Zusammensetzung

Wirkstoffe
Teduglutid*.
* Ein Analog des Glucagon-like Peptids-2 (GLP-2), hergestellt in Escherichia-coli-Zellen mittels rekombinanter DNA-Technologie.
Hilfsstoffe
L-Histidin, Mannitol, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Natriummonohydrogenphosphat-Heptahydrat, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur pH-Einstellung).
Lösungsmittel: Steriles Wasser für Injektionszwecke.
Jede Durchstechflasche enthält 0,70 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Revestive ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit Kurzdarmsyndrom ab dem Alter von 1 Jahr, die abhängig von parenteraler Ernährung sind. Nach einem chirurgischen Eingriff sollte zunächst eine Phase der intestinalen Adaption abgewartet werden, und die Patienten sollten sich in einer stabilen Phase befinden.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines Facharztes mit Erfahrung bei der Behandlung von Patienten mit Kurzdarmsyndrom (KDS) begonnen werden.
Die Wirkung der Behandlung sollte laufend beurteilt werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»). Die klinische Beurteilung durch den Arzt sollte individuelle Behandlungsziele und Präferenzen des Patienten berücksichtigen. Wenn nach 6 Monaten keine deutliche Reduzierung des wöchentlichen Infusionsvolumens erreicht wird, sollte die Notwendigkeit einer Behandlungsfortsetzung geprüft werden. Begrenzte Daten aus unkontrollierten klinischen Studien bei Erwachsenen haben gezeigt, dass manche Patienten möglicherweise langsamer auf die Behandlung ansprechen (d.h. Patienten mit noch vorhandener Kolon-kontinuität oder noch vorhandenem distalen/terminalen Ileum); wenn innerhalb von 12 Monaten insgesamt keine Besserung eintritt, ist zu prüfen, ob die Behandlung fortgesetzt werden sollte.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Falls eine Dosis ausgelassen wurde, sollte diese Dosis so bald wie möglich am selben Tag verabreicht werden. Nehmen Sie nicht zwei Dosen am selben Tag.
Dosierung
Erwachsene
Die empfohlene Dosis von Revestive beträgt 0,05 mg/kg Körpergewicht einmal täglich mittels subkutaner Verabreichung. Eine Tabelle mit den Injektionsvolumina pro Körpergewicht ist unten (Tabelle 1) dargestellt. Die Behandlungswirkung sollte nach 6 Monaten bewertet werden. Für Patienten, die nicht mehr parenteral ernährt werden, wird die Fortsetzung der Behandlung empfohlen.
Tabelle 1:

*Eine 1 ml oder kleinere Injektionsspritze für Erwachsene mit 0,02 ml oder kleineren Stufen soll angewandt werden.
Kinder und Jugendliche (≥1 Jahr)
Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Kurzdarmsyndrom (KDS) begonnen werden.
Die empfohlene Dosis Revestive bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 bis 17 Jahren) ist die gleiche wie für Erwachsene (0,05 mg/kg Körpergewicht subkutan einmal täglich). Das pro Körpergewicht zu injizierenden Volumen ist in Tabelle 2 unten angegeben.
Empfohlen wird ein Behandlungszeitraum von 6 Monaten, nach dem die Behandlungswirkung beurteilt werden sollte.
Tabelle 2

*Eine 0,5 ml oder kleinere Injektionsspritze für Kinder und Jugendliche mit 0,01 ml Stufen soll angewandt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Basierend auf einer klinischen Studie an Patienten im Child-Pugh-Stadium B ist eine Dosisanpassung bei leicht und mässig eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich. Klinische Studien zu Revestive an Patienten mit schwerwiegenden Leberfunktionsstörungen wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei erwachsenen Patienten sowie Kindern und Jugendlichen mit einer leicht ausgeprägten Nierenfunktionsstörung ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei erwachsenen Patienten sowie Kindern und Jugendlichen mit einer mässigen oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) und bei Patienten mit terminalen Nierenerkrankungen sollte die tägliche Dosis um 50% reduziert werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Falls Revestive unmittelbar vor einer Dialyse verabreicht wird, dann ist es möglich, dass Teduglutid durch die Dialyse entfernt wird, was zu einer Unterdosierung führen kann. Es ist zu berücksichtigen, dass Revestive an den Tagen, an denen die Patienten dialysiert werden, nach der Dialyse verabreicht werden soll.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahren ist nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Revestive bei Kleinkindern unter 1 Jahr ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Die rekonstituierte Lösung wird durch subkutane Injektion einmal täglich angewendet. Für die subkutane Injektion wird eine Abwechslung der Stellen empfohlen, geeignete Bereiche umfassen die Oberschenkel, die Oberarme und das Abdomen. Revestive darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.
Für Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Aktive gastrointestinale Malignität (Gastrointestinaltrakt, Leber und Galle, Pankreas).
Patienten mit einer Vorgeschichte maligner Erkrankung des Gastrointestinaltraktes, des hepatobiliären Systems oder des Pankreas in den vergangenen fünf Jahren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Dickdarmpolypen
Erwachsene
Es wurden kolorektale Polypen während den klinischen Studien festgestellt. Eine Koloskopie des gesamten Dickdarms mit Entfernung der Polypen sollte innerhalb von sechs Monaten vor Beginn der Behandlung mit Revestive erfolgen. Eine Nachfolgekoloskopie (oder alternative Bildgebung) wird zwischen ein und zwei Jahren nach der Einleitung von Revestive empfohlen. Nachfolgende Koloskopien sollten alle fünf Jahre durchgeführt werden, häufiger (bei Bedarf) für Hochrisikopatienten. Falls ein Darmpolyp entdeckt wird, wird die Befolgung der aktuellen Leitlinien zur Nachsorge bei Darmpolypen empfohlen. Bei der Diagnose eines kolorektalen Karzinoms ist die Revestive-Therapie abzusetzen (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Kinder und Jugendliche
Vor Beginn der Behandlung mit Revestive ist bei allen Kindern und Jugendlichen der Stuhl auf okkultes Blut zu untersuchen. Bei ungeklärten Blutbeimengungen im Stuhl ist eine Koloskopie/Sigmoidoskopie erforderlich. Anschliessend sind bei Kindern und Jugendlichen jährliche Kontrollen auf okkultes Blut im Stuhl durchzuführen, so lange die Behandlung mit Revestive durchgeführt wird.
Nach einjähriger Behandlung wird für alle Kinder und Jugendliche eine Koloskopie/Sigmoidoskopie empfohlen; bei fortgesetzter Behandlung mit Revestive empfiehlt sich alle 5 Jahre eine Kontrollkoloskopie/-sigmoidoskopie, die auch dann notwendig ist, wenn neue oder ungeklärte gastrointestinale Blutunten auftreten.
Neoplasien des gastrointestinalen und hepatobiliären Systems
Auf der Grundlage der pharmakologischen Aktivität und Befunden beim Tier hat Revestive das Potenzial, hyperplastische Veränderungen im Dünndarm und hepatobiliären Trakt zu verursachen, einschliesslich Neoplasie.
Die Patienten sollten klinisch auf Dünndarm- und hepatobiliäre Neoplasien überwacht werden. Wird ein gutartiger Tumor festgestellt, sollte dieser entfernt werden. Bei Patienten mit aktiver gastrointestinaler Malignität (Gastrointestinaltrakt, Leber und Galle, Pankreas), ist die Revestive-Therapie abzusetzen. Bei Patienten mit aktiver nicht-gastrointestinaler Malignität oder einem erhöhten Risiko für eine maligne Erkrankung, sollte die klinische Entscheidung zur Fortsetzung der Behandlung mit Revestive auf den Risiko-Nutzen-Überlegungen basieren (siehe Abschnitt «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).
Gallenblase und Gallenwege
Fälle von Gallenblasenentzündung (Cholezystitis), Gallengangentzündung (Cholangitis) und Gallensteinbildung (Cholelithiasis) sind in klinischen Studien berichtet worden. Zur Feststellung des Auftretens oder der Verschlechterung einer Gallenblasen-/Gallenerkrankung sollten sich die Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung mit Revestive einer Laboruntersuchung von Bilirubin und alkalischer Phosphatase unterziehen. Werden klinisch relevante Veränderungen festgestellt oder besteht verdächtige Symptomatik, wird eine weitere Beurteilung einschliesslich Bildgebung der Gallenblase und/oder Gallenwege empfohlen, auch sollte die Notwendigkeit der weiteren Behandlung mit Revestive neu bewertet werden.
Erkrankungen des Pankreas
Es sind Nebenwirkungen in klinischen Studien beobachtet worden, die die Bauchspeicheldrüse betreffen: chronische oder akute Pankreatitis, Stenosen des Pankreasgangs, Pankreasinfektionen oder erhöhte Amylase und Lipase im Blut. Zur Feststellung des Auftretens oder der Verschlechterung einer Pankreaserkrankung sollten sich die Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung mit Revestive einer Laboruntersuchung von Lipase und Amylase unterziehen. Werden klinisch relevante Veränderungen festgestellt oder besteht verdächtige Symptomatik, wird eine weitere Beurteilung wie eine Bildgebungsuntersuchung des Pankreas empfohlen, auch sollte die Notwendigkeit der weiteren Behandlung mit Revestive neu bewertet werden.
Darmverschluss
In klinischen Studien sind Fälle von Darmverschluss berichtet worden. Bei Patienten, die einen Darm- oder Stomaverschluss entwickeln, sollte Revestive vorübergehend abgesetzt werden, während der Patient klinisch behandelt wird. Falls klinisch indiziert, kann Revestive nach vollständigem Rückgang der Obstruktions-Symptomatik neu eingeleitet werden.
Hydratations- und Elektrolythaushalt
Um Hyperhydratation oder Dehydratation zu verhindern, ist eine sorgfältige Anpassung der parenteralen Ernährung bei Patienten, die mit Revestive behandelt werden, erforderlich. Elektrolythaushalt und Flüssigkeitsstatus sollten während der gesamten Behandlung sorgfältig überwacht werden, insbesondere während des anfänglichen therapeutischen Ansprechens und bei Absetzen der Teduglutid-Behandlung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Flüssigkeitsüberladung
In klinischen Studien wurde Flüssigkeitsüberladung beobachtet. Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Flüssigkeitsüberladung traten am häufigsten während der ersten vier Wochen der Therapie auf und nahmen im Laufe der Zeit ab.
Aufgrund der erhöhten Flüssigkeitsaufnahme sollten Patienten mit und ohne eine Vorgeschichte von kardiovaskulären Erkrankungen (wie Herzinsuffizienz und Bluthochdruck) im Hinblick auf Flüssigkeitsüberladung überwacht werden, dies insbesondere zu Beginn der Therapie. Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt aufzusuchen bei plötzlicher Gewichtszunahme, Gesichtsschwellungen, Schwellungen der Fussknöchel und/oder Dyspnoe. Generell kann eine Flüssigkeitsüberladung durch angemessene und rechtzeitige Bewertung bzw. Anpassung des Bedarfs an parenteraler Ernährung vermieden werden. Diese Beurteilung ist häufiger innerhalb der ersten Monate der Behandlung und mit einer engmaschigen Überwachung danach durchzuführen. Herzinsuffizienz ist in den klinischen Studien beobachtet worden. Im Fall einer signifikanten Verschlechterung der kardiovaskulären Erkrankung muss die Notwendigkeit der weiteren Therapie mit Revestive neu bewertet werden.
Flüssigkeitsmanagement unter der Behandlung mit Revestive
Bei Patienten, die Revestive erhalten, sollte die parenterale Ernährung vorsichtig reduziert und nicht abrupt beendet werden. Nach einer Reduktion der parenteralen Ernährung ist der Flüssigkeitsstatus des Patienten zu beurteilen und ggf. entsprechend anzupassen.
Dehydratation
Patienten mit KDS sind anfällig für Dehydrierung, was zu akutem Nierenversagen führen kann. Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts, die zur Dehydratation und akuter Nierenfunktionsstörung/-insuffizienz führten, wurden bei KDS-Patienten mit und ohne Teduglutid-Therapie gleichermassen beobachtet. Grundsätzlich kann einer Dehydratation vorgebeugt werden, indem der Patient adäquat und frühzeitig auf Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts überwacht wird und die parenterale Flüssigkeits- und Elektrolytgabe entsprechend angepasst wird. In den ersten Monaten nach Beginn des Ansprechens, bei Beendigung der Behandlung und in Phasen von Dehydratation und akutem metabolischem Stress z.B. wegen einer interkurrenten Infektion oder eines Darmverschlusses oder nach einer Operation sind diese Kontrollen mit erhöhter Häufigkeit durchzuführen.
Begleitmedikation
Basierend auf der pharmakodynamischen Wirkung von Revestive besteht die Möglichkeit einer erhöhten Absorption von oraler Begleitmedikation, die berücksichtigt werden sollte, wenn diese Arzneimittel eine Titration erfordern oder einen engen therapeutischen Bereich haben (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Pharmakodynamik»).
Die Patienten sollten aufgrund eventuell erhöhter Absorption sorgfältig überwacht werden, wenn sie eine orale Begleitmedikation mit Arzneimitteln erhalten, die eine Dosistitration erfordern oder einen engen therapeutischen Bereich haben; eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann während der Therapie mit Revestive erforderlich sein. Beispiele für solche Arzneimittel sind Benzodiazepine, Opiate, Digoxin, Antihypertonika (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Besondere Begleiterkrankungen
Sicherheitsdaten für Patienten mit geschwächtem Immunsystem sind begrenzt.
Revestive wurde an Patienten mit schwerwiegenden, klinisch instabilen Begleiterkrankungen (z.B. kardiovaskuläre, respiratorische, renale, infektiöse, endokrine, hepatische oder ZNS-Erkrankungen) und an Patienten mit einer Krebserkrankung in der Vorgeschichte der letzten 5 Jahre nicht untersucht (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Bei Verschreibung von Revestive ist daher bei diesen Patientengruppen besondere Vorsicht geboten.
Therapieabbruch
Das Absetzen der Behandlung mit Revestive kann Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen verursachen, die zu potenzieller Austrocknung führen können. Daher sollte der Flüssigkeits- und Elektrolytstatus der Patienten sorgfältig überwacht werden.
Natrium
Revestive enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Basierend auf der pharmakodynamischen Wirkung von Teduglutid besteht die Möglichkeit einer erhöhten Absorption von oraler Begleitmedikation mit Arzneimitteln, die berücksichtigt werden sollte, wenn diese Arzneimittel eine Titration erfordern oder einen engen therapeutischen Bereich haben (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»). Es wurden keine Studien bezüglich Wirkstoff-Transporter durchgeführt.
Es wurden keine klinischen Untersuchungen zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Basierend auf In-vitro-Studien wurde keine Inhibition oder Induktion des Cytochrom P450-Enzymsystems beobachtet, wobei die Relevanz der In-vitro-Studien für eine In-vivo-Situation unbekannt ist (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakodynamik»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen begrenzte Daten über die Anwendung von Revestive bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben in Bezug auf Reproduktionstoxizität nicht auf direkt oder indirekt schädliche Auswirkungen hingewiesen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Da Reproduktionsstudien an Tieren nicht immer aussagekräftig für das menschliche Ansprechen sind, sollte Revestive während der Schwangerschaft nur bei strenger Indikationsstellung angewendet werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Teduglutid in die Muttermilch ausgeschieden wird. Nach einmaliger subkutaner Injektion von 25 mg/kg lag bei Ratten die mittlere Teduglutid-Konzentration in der Milch bei 2,9% der mütterlichen Teduglutid-Plasmakonzentration. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
Aufgrund des Risikos schwerer unerwünschter Reaktionen von Säuglingen auf Revestive und des Potenzials für gastrointestinale und hepatobiliäre Neoplasien, das in 2-jährigen präklinischen Studien zur Karzinogenität festgestellt wurde (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»), sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung von Revestive für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Revestive einzustellen ist.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu Wirkungen von Revestive auf die menschliche Fertilität vor. Daten aus tierexperimentellen Studien weisen nicht auf eine Beeinträchtigung der Fertilität hin (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Revestive hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Allerdings sind Fälle von Synkopen in den klinischen Studien berichtet worden. Derartige Ereignisse könnten die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofil
Nebenwirkungen bei mit Revestive behandelten Patienten mit Kurzdarmsyndrom, die an zwei randomisierten, placebokontrollierten, 24-wöchigen, doppelblinden klinischen Studien (Studie CL0600-020 und Studie CL0600-004, zusammen 109 Patienten mit Revestive behandelt) teilnahmen, sind nachfolgend aufgeführt. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Bauchschmerzen (28%), aufgetriebenes Abdomen (17%), Infektionen der Atemwege (einschliesslich Nasopharyngitis, Grippe, Infektionen der oberen Atemwege und Infektion der unteren Atemwege) (28%), Übelkeit (27%), Reaktionen an der Injektionsstelle (26%), Kopfschmerzen (17%) und Erbrechen (14%)). Bei etwa 38% der behandelten Patienten mit Stoma gab es gastrointestinale Komplikationen des Stomas. Die Mehrheit dieser Reaktionen war leicht oder mässig ausgeprägt.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
«sehr häufig» (≥1/10)
«häufig» (≥1/100, <1/10),
«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100)
«selten» (≥1/10'000, <1/1'000)
«sehr selten» (<1/10'000)
«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)
Alle in der der Post-Marketing-Erfahrung identifizierten Nebenwirkungen sind in kursiver Schrift angegeben.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen der Atemwege (28%)*
Häufig: grippeähnliche Erkrankungen
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: verminderter Appetit, Flüssigkeitsüberladung
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Schlaflosigkeit, Angstzustände
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (17%)
Herzerkrankungen
Häufig: kongestive Herzinsuffizienz
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Häufig: Dyspnoe, Husten
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Abdominale Schmerzen (28%), aufgetriebenes Abdomen (17%), Übelkeit (26%), Erbrechen (14%)
Häufig: Kolonpolyp, Kolonstenose, Flatulenz, Pankreatitis**, Stenose des Ductus pancreaticus, Darmverschluss, Dünndarmstenose
Gelegentlich: Duodenalpolyp
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Cholezystitis, akute Cholezystitis
Nicht bekannt: Cholelithiasis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (26%)***
Häufig: Periphere Ödeme
Untersuchungen
Häufig: C-reaktives Protein erhöht****
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Sehr häufig: Komplikation eines gastrointestinalen Stomas (38%)*****
* Umfasst die Begriffe: Grippe, Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Infektionen der unteren Atemwege
** Umfasst die folgenden bevorzugten Begriffe: Pankreatitis, Pankreatitis akut und Pankreatitis chronisch.
*** Umfasst die folgenden bevorzugten Begriffe: Hämatom an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle und Blutung an der Injektionsstelle.
**** Ein moderater Anstieg des C-reaktiven Proteins von ungefähr 25 mg/l wurde innerhalb der ersten sieben Tage der Behandlung mit Revestive beobachtet. Dieser nahm während der weiteren Behandlung mit täglichen Injektionen kontinuierlich ab.
***** Prozentsatz basierend auf 67 Teilnehmern mit einem Stoma.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Immunogenität
In zwei Studien an Erwachsenen mit Kurzdarmsyndrom (einer sechsmonatigen, randomisierten, placebokontrollierten Studie, gefolgt von einer 24-monatigen offenen Studie), die einmal täglich eine subkutane Verabreichung von 0,05 mg/kg Revestive erhielten, entwickelten 3% (2/60) der Patienten bis Monat 3 anti-Teduglutide-Antikörper, 17% (13/77) bis Monat 6, 24% (16/67) bis Monat 12, 33% (11/33) bis Monat 24 und 48% (14/29) bis Monat 30.
Die Anti-Teduglutid-Antikörper waren kreuzreaktiv mit dem nativen Glucagon-ähnlichen Peptid (GLP-2) bei 5 der 6 Patienten (83%), die Anti-Teduglutid Antikörper aufwiesen. Anti-Teduglutid-Antikörper scheinen keinen Einfluss auf die kurzfristige Wirksamkeit und Sicherheit (bis über 2,5 Jahre) zu haben, wobei die langfristige Auswirkung nicht bekannt ist.
In denselben beiden Studien wurden insgesamt 36 Teilnehmer für neutralisierende Antikörper untersucht: Neun dieser Teilnehmer hatten keine neutralisierenden Antikörper; bei den restlichen 27 Teilnehmern konnten keine neutralisierenden Antikörper nachgewiesen werden, wobei die Anwesenheit von geringen Teduglutid-Mengen in diesen Studienproben allerdings zu falsch negativen Ergebnissen (keine neutralisierenden Antikörper festgestellt, obschon solche vorhanden) geführt haben könnte.
Reaktionen an der Injektionsstelle
In den Placebo-kontrollierten Studien CL0600-020 und CL0600-004 traten bei 26% der Teilnehmer in der Revestive-Gruppe Reaktionen an der Injektionsstelle auf, verglichen mit 5% der Patienten im Placebo-Arm. Der Grossteil dieser Reaktionen war von mittlerem Schweregrad, und keine der Reaktionen führte zur Absetzung des Arzneimittels.
Kinder und Jugendliche
In zwei abgeschlossenen kontrollierten klinischen Studien und den entsprechenden, noch laufenden unverblindeten Verlängerungsstudien wurden 89 pädiatrische Teilnehmer (im Alter von 1 bis 17 Jahren) prospektiv über eine Dauer von bis zu 69 Wochen mit Revestive behandelt. Das Sicherheitsprofil (einschliesslich Art und Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse und Immunogenität) von Revestive bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 bis 17 Jahren) war insgesamt ähnlich wie das von Erwachsenen.
Für Kinder unter 1 Jahr sind keine Daten verfügbar.
Immunogenität
Bei pädiatrischen Teilnehmern, welchen 24 Wochen lang einmal täglich 0,05 mg/kg Revestive subkutan verabreicht wurde, betrug die Rate der Anti-Teduglutid-Antikörperbildung im 6. Monat 19% (5/26) und dies entsprach den ähnlichen Antikörperbildungsraten von Erwachsenen (17%). Von den 5 pädiatrischen Teilnehmern, die im 6. Monat Antikörper gegen Teduglutid entwickelten, hatten 2 Patienten neutralisierende Antikörper.
Während der längeren Behandlungsdauer lag die Rate der Anti-Teduglutid-Bildung im 12. Monat bei pädiatrischen Patienten bei 54% (14/26) und lag höher als bei den Erwachsenen (24%). Von den 14 pädiatrischen Teilnehmern, die im 12. Monat Antikörper gegen Teduglutid entwickelten, hatte 1 Patient neutralisierende Antikörper.
Unter der geringen Anzahl pädiatrischen Teilnehmern, die Anti-Teduglutid-Antikörper entwickelten, stellte man keine klaren im Zusammenhang stehenden unerwünschten Wirkungen oder mangelnde Wirksamkeit fest.
Der Anteil der Teilnehmer, die Antikörper gegen Teduglutid bildeten, war in der 24-wöchigen pädiatrischen Studie vergleichbar wie bei Erwachsenen. Wenn Teilnehmer der pädiatrischen Studie Antikörper gegen Teduglutid entwickelten, war dies nicht mit unerwünschten Ereignissen im Sinne einer Überempfindlichkeit oder mangelnden Wirksamkeit assoziiert.
Reaktionen an der Injektionsstelle
In den pädiatrischen klinischen Studien TED-C14-006 und TED-C13-003 traten bei 20% (17/87) der mit Revestive behandelten pädiatrischen Teilnehmern Reaktionen an der Injektionsstelle auf. Alle diese Reaktionen waren von geringem Schweregrad; keine war ein schwerwiegendes Ereignis oder führte zur Absetzung des Arzneimittels.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die maximale Teduglutid-Dosis, die während der klinischen Entwicklung getestet wurde, betrug 80 mg/Tag über einen Zeitraum von 8 Tagen. Es wurden keine unerwarteten systemischen Nebenwirkungen beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient einer sorgfältigen Überwachung durch das medizinische Fachpersonal unterstellt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A16AX08
Wirkungsmechanismus
Teduglutid ist ein Analogon des natürlich vorkommenden menschlichen Glucagon-ähnlichen Peptid-2 (GLP-2), ein Peptid, das von L-Zellen des distalen Darmabschnitts sezerniert wird. Ähnlich dem GLP-2 ist Teduglutid ein Peptid mit einer Länge von 33 Aminosäuren, bei dem das Alanin an der 2. Position des N-Terminus durch ein Glycin ersetzt wurde. Im Vergleich zu dem in der Natur vorkommendem GLP-2 resultiert der Austausch dieser einzelnen Aminosäure in einer In-vivo-Resistenz gegen den Abbau durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase-IV (DPP-IV) und somit in einer verlängerten Halbwertszeit von Teduglutid. GLP-2 erhöht die Durchblutung von Darm und Pfortadersystem, verringert die intestinale Motilität und inhibiert die Sekretion von Magensäure. Teduglutid bindet an die Glucagon-ähnlichen Peptid-2-Rezeptoren, die sich in intestinalen Subpopulationen enteroendokriner Zellen, subepithelialer Myofibroblasten und enterischer Neuronen der Plexus submucosus und myentericus befinden. Die Aktivierung dieser Rezeptoren führt zu der lokalen Freisetzung mehrerer Mediatoren, einschliesslich Insulinähnlichem Wachstumsfaktor (IGF)-1, Stickstoffmonoxid und Keratinozyten-Wachstumsfaktor (KGF). Teduglutid hat gezeigt, dass es die Integrität der Schleimhaut bewahrt durch Förderung von Reparatur und normalen Wachstums des Darms, dem liegt eine Zunahme der Darmzottenhöhe und der Darmkryptentiefe zugrunde.
Pharmakodynamik
Basierend auf Befunden aus den präklinischen Studien sowie dem Wirkmechanismus von Teduglutid (insbesondere die trophischen Effekte auf die Darmschleimhaut) scheint es ein höheres Risiko für die Förderung von Neoplasien im Dünndarm und/oder Colon zu geben. Klinische Studien konnten ein solches, erhöhtes Risiko weder ausschliessen noch bestätigen.
Die Fähigkeit von Revestive, die intestinale Resorption von Flüssigkeit und Nährstoffen zu verbessern, wurde in einer 21-tägigen, offenen, multizentrischen Dosisfindungsstudie untersucht, bei 17 erwachsenen Patienten mit Kurzdarmsyndrom und mit täglichen Dosen von 0,03, 0,10 bzw. 0,15 mg/kg (n = 2-3 pro Dosisgruppe). Mit Ausnahme von 0,03 mg/kg einmal täglich verringerten alle untersuchten, subkutan (am Abdomen) verabreichten Dosierungen die stomale Ausscheidung oder die Ausscheidung von fäkaler Flüssigkeit und Makronährstoffen, sie bewirkten eine Verstärkung der gastrointestinalen Flüssigkeitsresorption (Nassgewicht) von etwa 750-1000 ml/Tag und führten zu einer Zunahme von Villushöhe und Kryptentiefe der Darmschleimhaut.
Bei einer vierfach höheren Dosis als die empfohlene Höchstdosis verlängerte Revestive das QTc-Intervall nicht in einem klinisch signifikanten Ausmass.
Klinische Wirksamkeit
Erwachsene
Die Sicherheits- und klinischen Wirksamkeitsnachweise zu Revestive bei erwachsenen Patienten mit Kurzdarmsyndrom wurden abgeleitet aus zwei randomisierten, internationalen, multizentrischen, placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen mit Kurzdarmsyndrom und abhängig von parenteraler Ernährung/intravenöser Unterstützung (pE i.v.), sowie aus den entsprechenden zwei offenen Erweiterungsstudien. Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Revestive wurden an Patienten untersucht, die mindestens 12 Monate von parenteraler/intravenöser Ernährung (pE i.v.) abhängig waren und eine pE mindestens dreimal pro Woche benötigten. In diesen Studien erhielten 173 Patienten Revestive in Dosierungen von 0,05 mg/kg (n=134) bzw. 0,10 mg/kg (n=39) als subkutane Injektion.
Patienten mit den folgenden Erkrankungen wurden von einer Studienteilnahme ausgeschlossen: andauernde Strahlenenteritis, Zöliakie, refraktäre oder tropische Sprue, Pseudoobstruktion, aktive und eine chronische Behandlung mit Immunosupressiva benötigende entzündliche Darmerkrankung, prämaligne oder maligne Änderung auf Basis einer Kolonbiopsie, chronische Pankreatitis, Cholezystitis und geschwächtes Immunsystem (z.B. AIDS, schwerer kombinierter Immundefekt).
Pivotale doppelblinde Studie CL0600-020: Revestive 0.05 mg/kg/Tag (n = 43) oder Placebo (n = 43) wurde während 24 Wochen einmal täglich subkutan verabreicht, nachdem das pE i.v.-Volumen aller Patienten optimiert und stabilisiert wurde. pE i.v.-Volumenanpassungen (bis zu 30% Verringerung) und klinische Bewertungen wurden nach 2, 4, 8, 12, 16, 20 und 24 Wochen vorgenommen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde auf einem klinischen Ansprechen mit der Definition basiert, dass ein Teilnehmer gegenüber seinem Ausgangswert (unmittelbar vor der Randomisierung) eine Reduktion des wöchentlichen pE i.v.-Volumens von mindestens 20% erreicht - dies bei Woche 20 wie auch bei Woche 24.
63% (27/43) der mit Revestive behandelten Patienten versus 30% (13/43) der mit Placebo behandelten Patienten waren Responder nach obiger Definition (p = 0,002).
In Woche 24 betrug die mittlere Reduktion des wöchentlichen pE i.v.-Volumens 4,4 Liter für die mit Revestive behandelten Patienten (mit einem Ausgangswert von 12,9 Liter vor der Behandlung) im Vergleich zu 2,3 Litern bei den mit Placebo behandelten Patienten (mit einem Ausgangswert von 13,2 Liter/Woche vor der Behandlung) (p <0,001).
Bezüglich der Anzahl Tage mit pE i.v.-Ernährung erreichten 21 Teilnehmer auf Revestive (49%) versus 9 auf Placebo (21%) eine Abnahme von mindestens 1 Tag.
Studie CL0600-021: CL0600-021 war eine zweijährige, offene Erweiterung von CL0600-020, in der alle 88 Patienten Revestive 0,05 mg/kg/Tag erhielten. 97 Prozent (76/78) der Patienten, die CL0600-020 abgeschlossen hatten (37 Teduglutid; 39 Placebo), nahmen an CL0600-021 teil, dazu weitere 12 Patienten, die optimiert und stabilisiert, jedoch nicht in CL0600-020 randomisiert worden waren.
65 Teilnehmer schlossen die Studie CL0600-021 ab, davon erhielten 30 eine Teduglutid-Behandlung während 30 Monaten (d.h. inklusive 6 Monate einer Teduglutide-Behandlung in Studie CL0600-020). Die durchschnittliche Reduktion der parenteralen Ernährung betrug für diese 30 Patienten 7,55 l/Woche. 28 dieser 30 Patienten erreichten eine Reduktion des wöchentlichen pE i.v.-Volumens von mindestens 20%. Diese 20%-Responder-Rate lag für die 24 Monate lang behandelten Patienten (während der pivotalen Studie unter Placebo oder nicht rekrutiert) zwischen 55% und 67%. Bezüglich der Anzahl Tage mit pE i.v. pro Woche, wurde am Ende der Studie eine Reduktion von mindestens 1, 2, bzw. 3 Tagen erreicht bei 21 (70%), 18 (60%) resp. 18 (60%) der 30 Patienten nach 30 Monaten Behandlung, und bei 17 (49%), 9 (26%), resp. 7 (20%) der Patienten nach 24 Monaten Behandlung. Nach 30 Monaten waren 10 Patienten vollständig von der pE i.v. entwöhnt und 3 zusätzliche erreichten eine vollständige Entwöhnung nach Behandlung währen 24 Monaten.
Doppelblinde Studie CL0600-004: Die Patienten wurden randomisiert, um über einen Zeitraum von 24 Wochen eines der folgenden Behandlungsschemata zu erhalten: Revestive 0,05 mg/kg/Tag (n = 35), Revestive 0,10 mg/kg/Tagesdosis (n = 33), oder Placebo (n = 16). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein abgestufter kategorischer Score, der keine statistische Signifikanz für die hohe Dosis erreichte. Die weitere Auswertung der pE/i.v.-Volumenreduktion mittels dem für das Ansprechen definierten sekundären Endpunkt (eine Reduktion der pE/i.v.-Flüssigkeit vom Ausgangswert um mindestens 20% bis Woche 20 und 24) zeigte, dass 46% der Patienten auf Revestive 0,05 mg/kg/Tag ansprach, gegenüber 6% der Patienten auf Placebo. Nach 24 Wochen erreichten die Patienten unter den beiden Revestive-Dosierungen eine Reduktion der parenteralen Ernährungsanforderungen von 2,5 l/Woche, gegenüber 0,9 l/Woche bei Placebo. Zwei Patienten in der Revestive-Dosisgruppe mit 0,05 mg/kg/Tag waren in Woche 24 von parenteraler Ernährung entwöhnt.
Studie CL0600-005: CL0600-005 war eine verblindete, nicht kontrollierte Erweiterung von CL0600-004, in der 65 Patienten aus CL0600-004 Revestive 0,05 mg/kg/Tag (N=31) oder 0,10 mg/kg/Tag (N=34) für bis zu 28 weiteren Behandlungswochen erhielten. Von Respondern in CL0600-004, wiesen in CL0600-005 nach einem Behandlungsjahr 75% ein nachhaltiges Ansprechen auf Revestive auf. In der Revestive-Dosisgruppe 0,05 mg/kg/Tag wurde eine Reduktion der parenteralen Ernährung von mindestens 20% bei 68% (17/25) der Patienten erzielt. Die mittlere Reduktion des wöchentlichen pE/i.v.-Volumens betrug 4,9 l/Woche (eine 52%-Senkung vom Ausgangswert) nach einer einjährigen kontinuierlichen Revestive-Behandlung. Die Patienten, die in CL0600-004 vollständig von der pE/i.v.-Ernährung entwöhnt wurden, benötigten während CL0600-005 weiterhin keine parenterale Ernährung. Während CL0600-005 wurde ein weiterer Patient von parenteraler Ernährung entwöhnt.
Pädiatrie
Die vorgelegten Daten zur Wirksamkeit stammen aus 2 bis zu 24 Wochen andauernden kontrollierten Studien an pädiatrischen Patienten. Diese Studien schlossen 101 Patienten der folgenden Altersgruppen mit ein: 5 Patienten mit 1 – 2 Jahren, 56 Patienten mit 2 – < 6 Jahren, 32 Patienten mit 6 – < 12 Jahren, 7 Patienten mit 12 – < 17 Jahren und 1 Patient mit 17 – < 18 Jahren. In diesen 2 kontrollierten Studien und den entsprechenden offenen Verlängerungsstudien wurden 89 Kinder und Jugendliche prospektiv für bis zu 69 Wochen mit Revestive behandelt.
Trotz der limitierten Patientenzahl, die keinen aussagekräftigen statistischen Vergleich zuließ, wurde über alle Altersgruppen hinweg eine klinisch aussagekräftige Reduktion des Bedarfs an parenteraler Unterstützung beobachtet.
Studie TED-C14-006
Eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie wurde an 59 pädiatrischen Probanden im Alter von 1 Jahr bis 17 Jahren durchgeführt, die auf parenterale Ernährung (pE) angewiesen waren. Die Probanden wurden von TED-C14-006 ausgeschlossen, wenn nicht erwartet wurde, dass sie zur oralen oder Sondenernährung übergehen.
Ziel war es, die Sicherheit/Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Revestive zu evaluieren. Zwei Dosen Teduglutid wurden untersucht: 0,025 mg/kg/Tag (n = 24) oder 0,05 mg/kg/Tag (n = 26), während 9 Probanden in den SOC-Arm aufgenommen wurden. Die Randomisierung auf die Revestive-Dosisgruppen wurde nach Alter stratifiziert. Die nachstehenden Ergebnisse entsprechen den Patiententagebuch-Daten des ITT-Kollektivs in der empfohlenen Dosis von 0,05 mg/kg s.c. einmal täglich.
Verringerung des parenteralen Ernährungsvolumens
Der primäre Endpunkt war eine Verringerung des pE-Volumens um mindestens 20% gegenüber dem Ausgangswert bei Behandlungsende. Basierend auf den Daten des Patiententagebuches erreichten 18 Teilnehmer (69,2%) in der mit 0,05 mg/kg/Tag behandelten Gruppe den primären Endpunkt. Im SOC-Arm erreichte 1 Teilnehmer (11,1%) diesen Endpunkt.
Die mittlere Veränderung des pE-Volumens gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 in der mit 0,05 mg/kg/Tag behandelten Dosisgruppe betrug -23,3 (±17,50) ml/kg/Tag (-41,6% [±28,90%]). Die entsprechende Veränderung im SOC-Arm betrug -6,0 (±4,5) ml/kg/Tag (-10,2% [±13,59%]).
Reduktion der Infusionsdauer
Basierend auf den Patiententagebuch-Daten betrug die mittlere Veränderung der Anzahl Tage mit pE-Infusion gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 in der mit 0,05 mg/kg behandelten Gruppe -1,3 (±2,24) Tage/Woche (-21,3% [±34,09%]). Im SOC-Arm veränderte sich die Anzahl der Tage mit pE-Infusion nicht.
Die mittlere Veränderung der pE-Infusions-Stunden/Tag gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 betrug in der mit 0,05 mg/kg behandelten Dosisgruppe -3,0 (±3,84) Stunden/Tag (-26,1% [±36,14%]). Die entsprechende Veränderung in der SOC-Kohorte betrug -0,2 (±0,69) Stunden/Tag (-1,8% [±5,89%]).
Enterale Autonomie
3 der Teilnehmer in der mit 0,05 mg/kg behandelten Gruppe erreichten bis Woche 24 enterale Autonomie.
Verlängerung der TED-C14-006 (Studie SHP633-304)
Die Studie SHP633-304 war eine prospektive, offene Verlängerungsstudie zur Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit mit Kindern und Jugendlichen, die die Studie TED-C14-006 abgeschlossen hatten.
Am Ende des Datenerhebungszeitraums erhielten 44 Teilnehmer der Verlängerungsstudie eine Behandlung mit Revestive.
29 Teilnehmer, die sowohl in der Haupt- als auch in der Verlängerungsstudie Revestive erhielten, schlossen in der Verlängerungsstudie mindestens einen Revestive-Behandlungszeitraum von 24 Wochen ab. Bei 12 dieser 29 Teilnehmer (41,4%) wurde vor Ende des ersten 4-wöchigen Nachbeobachtungszeitraums eine Wiederaufnahme der Revestive-Behandlung erforderlich, da sich ihr klinischer Zustand verschlechterte.
Verringerung des parenteralen Ernährungsvolumens
30 von 43 Teilnehmern (69,8%) erreichten eine Reduktion des wöchentlichen pE-Volumens um mindestens 20% vom Beginn der Hauptstudie bis zum Ende des ersten 24-wöchigen Behandlungszeitraums der Verlängerungsstudie. Die mittlere Veränderung des pE-Volumens betrug -23,3 (±18,55) ml/kg/Tag (-43,0% [±34,38%]).
Verringerung der Infusionszeit
Vom Beginn der Hauptstudie bis zum Ende des ersten 24-wöchigen Behandlungszeitraums betrug die mittlere Veränderung der Tage mit pE-Infusion -1,3 (±2,44) Tage/Woche (-22,0% [±40,27%]). Die mittlere Veränderung der pE-Infusions-Stunden/Tag betrug -3,7 (±3,91) Stunden/Tag (-33,4% [±36,26%]).
Enterale Autonomie
Insgesamt erreichten 7/43 Teilnehmern (16,3%) bis zum Ende der Datenerhebung enterale Autonomie (davon 5 bereits im Zeitraum der Hauptstudie). Alle 7 Teilnehmer waren zuvor mindestens 4 Jahre lang auf pE angewiesen.
Studie TED-C13-003
Teduglutid wurde in einer 12-wöchigen offenen klinischen Studie an 42 pädiatrischen Probanden mit KDS im Alter von 1 bis 14 Jahren untersucht, die von einer pE abhängig waren.
Drei Dosen Teduglutid, 0,0125 mg/kg/Tag (n=8), 0,025 mg/kg/Tag (n=14) und 0,05 mg/kg/Tag (n=15) wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen bewertet. Fünf Studienteilnehmer wurden in eine SOC-Kohorte aufgenommen.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigten die klinisch relevantesten Veränderungen in der Reduktion des pE-Volumens und der Kalorien, sowie der vollständigen Entwöhnung der parenteralen Ernährung in der mit 0,05 mg/kg/Tag behandelten Dosisgruppe im Vergleich zu den Dosisgruppen behandelt mit 0,0125 mg/kg/Tag, 0,025 mg/kg/Tag und zu der Gruppe behandelt mit Standardtherapie.
Die Wirksamkeitsergebnisse der mit 0,05 mg/kg/Tag behandelten Dosisgruppe dieser Studie waren konsistent mit denen der längeren pädiatrischen Studie TED-C14-006.
Verlängerung der TED-C13-003 (Studie SHP633-303)
Es war eine offene, retrospektive und prospektive Verlängerungsstudie zur Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Revestive der Studie TED-C13-003.
Im retrospektiven Teil waren 5 Teilnehmer für eine mittlere Dauer von 42,9 Wochen mit Revestive behandelt worden. Basierend auf den ärztlichen Verschreibungsdaten war die langfristige Anwendung von Revestive zeitlich assoziiert mit einer Reduktion des verschriebenen pE-Volumens und der Kalorien sowie der Tage/Woche und Stunden/Tag. Enterale Autonomie wurde von 2 (40%) der Teilnehmer erreicht. Minimale Veränderungen der Mittelwerte dieser Parameter wurden bei den 24 Teilnehmern beobachtet, die in der 2,4- bis 3,3-jährigen retrospektiven Nachbeobachtung nicht mit Revestive behandelt wurden.
Am Ende des Datenerhebungszeitraums hatten 16 Teilnehmer in der prospektiven Phase Revestive erhalten. Basierend auf den Patiententagebuch-Daten erreichten 10 (62,5%) dieser Teilnehmer eine Reduktion des pE-Volumens um mindestens 20% vom Beginn der Hauptstudie bis zum Ende des ersten 24-wöchigen Behandlungszeitraums der Verlängerungsstudie.
Bei 6 der 13 Teilnehmer (46,2%), die den ersten 24-wöchigen Behandlungszeitraum abschlossen, wurde vor Ende des 4-wöchigen Nachbeobachtungszeitraums eine Wiederaufnahme der Teduglutid-Behandlung erforderlich, da sich ihr Ernährungszustand verschlechterte.

Pharmakokinetik

Absorption
Teduglutid wurde nach subkutaner Verabreichung an drei verschiedenen Injektionsstellen (Abdomen, Oberschenkel und Oberarm) rasch absorbiert, mit maximalen Plasma-Konzentrationen etwa 3–5 Stunden nach der Injektion. Die Bioverfügbarkeit von Teduglutid nach subkutaner Verabreichung war ähnlich für alle 3 Injektionsstellen.
Distribution
In gesunden Probanden zeigt Teduglutid ein dem Blutvolumen ähnliches Verteilungsvolumen (103 ml/kg).
Metabolismus
Der Stoffwechselweg von Teduglutid wurde beim Menschen nicht untersucht. Allerdings wird Teduglutid voraussichtlich, über Abbauwege ähnlich dem Katabolismus bei anderen Peptiden, in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut.
Elimination
Bei gesunden Probanden betrug die Teduglutid-Plasma-Clearance etwa 123 ml/h/kg, was der GFR ähnlich ist und deshalb darauf hindeutet, dass Teduglutid hauptsächlich über die Niere ausgeschieden wird. Teduglutid hat eine mittlere terminale Halbwertszeit (t½) von etwa 2 Stunden bei gesunden Probanden und 1,3 Stunden bei Patienten mit Kurzdarmsyndrom.
Dosis-Linearität
Die Cmax und AUC von Teduglutid stiegen im Bereich von 0,05 bis 0,4 mg/kg Teduglutid proportional zur verabreichten Dosis an.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wiesen ein niedrigeres Teduglutid Cmax und AUC (10-15%) im Vergleich zu gesunden Probanden nach einer einzigen subkutanen Dosis von 20 mg Revestive. Die Teduglutid-Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Nach einer subkutanen Einzelverabreichung von 10 mg Teduglutid bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) stiegen die Teduglutid-Werte für Cmax und AUC0-inf mit dem Grad der Nierenfunktions-Beeinträchtigung. Die Teduglutid-Exposition war erhöht um den Faktor 2,1 (Cmax) bzw. 2,6 (AUC0-inf) bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz im Vergleich zu gesunden Probanden. Basierend auf den Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Auswertung lagen die AUC- und Cmax-Werte von Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung im Bereich derjenigen von Probanden ohne Nierenfunktionsstörung.
Ältere Patienten
Es wurden keine Unterschiede zwischen gesunden Patienten unter 65 Jahren und über 65 Jahren beobachtet. Die Erfahrungen mit Patienten im Alter von über 75 Jahren sind begrenzt.
Kinder und Jugendliche
Nach subkutaner Gabe wurde anhand eines populationspharmakokinetischen Modells eine vergleichbare Cmax für Teduglutid quer durch alle Altersgruppen nachgewiesen. Jedoch wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren, im Vergleich zu Erwachsenen, eine niedrigere Exposition (AUC) und eine kürzere Halbwertszeit beobachtet. Das anhand der Clearance und des Verteilungsvolumens bewertete pharmakokinetische Profil von Teduglutid unterschied sich bei Kindern und Jugendlichen dieser Altersgruppe (nach Korrektur um die Unterschiede im Körpergewicht) von dem Profil, das bei Erwachsenen beobachtet wurde. Insbesondere die Clearance nimmt im Zeitraum von 1 Jahr bis ins Erwachsenenalter mit zunehmendem Alter ab. Für Kinder und Jugendliche mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung und terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.
Geschlechtsspezifitäten
In den klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den Geschlechtern beobachtet.
Wechselwirkungsstudien
Es wurden keine klinischen Untersuchungen zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Basierend auf In-vitro-Studien wurde keine Inhibition oder Induktion des Cytochrom P450-Enzymsystems beobachtet, wobei die Relevanz der In-vitro-Studien für eine In-vivo-Situation unbekannt ist.

Präklinische Daten

Hyperplasien der Gallenblase, der hepatischen Gallengänge und des Pankreasgangs wurden in subchronischen und chronischen Toxikologie-Studien an adulten Tieren beobachtet. Diese Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen Wirkungen von Teduglutid überein, und waren innerhalb eines 8- bis 13-wöchigen Erholungszeitraums nach chronischer Gabe in unterschiedlichem Ausmass reversibel.
Daten zur Toxizität bei juvenilen Tieren
In einer Toxizitätsstudie bei juvenilen Tieren wurde Teduglutid in einer Dosierung von 1, 5 und 25 mg/kg/Tag subkutan zweimal täglich an juvenile Göttinger Minischweine verabreicht, vom Säugen bis zum Absetzen (postnataler Tag 7 für eine Dauer von 90 Tagen), gefolgt von einer 13-wöchigen Erholungsphase. Die Exposition (AUC) nach diesen Dosen betrug das 24-, 50- bzw. 340-Fache der pädiatrischen klinischen Exposition, die im Alter von 1 bis 11 Jahren mit 0,05 mg/kg erreicht wird, und das 20-, 42- bzw. 283-Fache der pädiatrischen klinischen Exposition, die im Alter von 12 bis 17 Jahren mit 0,05 mg/kg erreicht wird.
Bei den juvenilen Tieren hatte Teduglutid die gleichen pharmakologischen Auswirkungen und toxikologischen Zielorgan-Ergebnisse (intestinotrophe Effekte, Hyperplasie der Mucosa von Gallenblase und Gallengang, Reaktionen an der Injektionsstelle) wie bei normalen, gesunden adulten Tieren anderer Spezies; diese Effekte klangen über einen Erholungszeitraum von 13 Wochen teilweise wieder ab. Es traten keine neuen oder einzigartigen Toxizitäten auf, die auf spezifische Risiken in der pädiatrischen Population hinweisen.
Reaktionen an der Injektionsstelle
In präklinischen Studien aufgetretene Auswirkungen an der Injektionsstelle (Entzündung/Fibrose/Degeneration/schwere granulomatöse Cellulitis) waren teilweise reversibel und kamen speziesübergreifend vor, einschliesslich bei juvenilen Tieren.
Mutagenität/Karzinogenität
Teduglutid war negativ im Ames-Test, im Chromosomenaberrationstest bei Ovarialzellen des chinesischen Hamsters und bei einem In-vivo-Maus-Mikrokerntest.
Das kanzerogene Potenzial von Teduglutid wurde in zweijährigen subkutanen Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten untersucht.
In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie an Mäusen mit subkutanen Dosen von 1, 3, 5 oder 12,5 mg/kg/Tag (2,4, 45,1 bzw. 185,5-Fach der Exposition beim Menschen nach der empfohlenen Tagesdosis von 0.05 mg/kg) wurde eine erhöhte Inzidenz papillärer Adenome in der Gallenblase beobachtet. Die Inzidenz von Adenokarzinomen war erhöht im Jejunum bei männlichen Mäusen die 12,5 mg/kg/Tag Teduglutid erhielten.
In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten mit subkutanen Dosen von 3, 10 bzw. 35 mg/kg/Tag (9,8, 31,9 bzw. 155,3-Fach der Exposition beim Menschen nach der empfohlenen Tagesdosis von 0,05 mg/kg), wurde ein erhöhtes Auftreten von Adenomen im Gallengang und Jejunum von männlichen Ratten gezeigt.
Ein kanzerogenes Potential beim Menschen kann bei einer Langzeitbehandlung nicht ausgeschlossen werden.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Untersuchungen zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden an Ratten und Kaninchen mit subkutaner Injektion von 0, 2, 10 oder 50 mg/kg/Tag Teduglutid (entspricht dem 438- bzw. 420-Fachen, auf die AUC bezogen bei 50 mg/kg/Tag) durchgeführt. Teduglutid wurde nicht im Zusammenhang gebracht mit Auswirkungen auf Reproduktionsleistung, embryo-fetale Entwicklung und prä-/postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»). Pharmakokinetische Daten zeigen, dass die Teduglutid-Exposition bei fetalen Kaninchen und säugenden Rattenjungen sehr gering war.
Teduglutid in subkutanen Dosen bis zu 50 mg/kg/Tag (entspricht dem 160-Fachen der klinischen Dosis, auf die Körperoberfläche [KOF] bezogen) erwies sich als ohne negative Auswirkungen auf Fertilität und Reproduktionsfähigkeit von männlichen und weiblichen Ratten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach Rekonstitution
·Die gebrauchsfertige Injektionszubereitung enthält kein Konservierungsmittel.
·Nach Rekonstitution sollte die Lösung innerhalb von drei Stunden verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25°C lagern.
Nicht einfrieren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise/Haltbarkeit».
Hinweise für die Handhabung
Jede Durchstechflasche Revestive zum einmaligen Gebrauch enthält 5 mg Teduglutid als ein weisses lyophilisiertes Pulver zur Herstellung einer Lösung für die subkutane Injektion. Zum Zeitpunkt der Verabreichung wird das lyophilisierte Pulver rekonstituiert mit 0,5 ml Wasser für Injektionszwecke, das in einer Fertigspritze vorliegt. Nach Rekonstitution wird eine sterile Lösung von 10 mg/ml erhalten. Das zur Entnahme ungefähr verfügbare Volumen beträgt 0,38 ml (3,8 mg Teduglutid).
Tabellen mit den entsprechenden Injektionsvolumina (auf der Grundlage der empfohlenen Dosis pro Körpergewicht) sind für Erwachsene, Kinder und Jugendliche im Abschnitt «Dosierung/Anwendung» zu finden.
Den Inhalt jeder Flasche Revestive rekonstituieren durch langsames Einspritzen der 0,5 ml konservierungsmittelfreien Wassers für Injektionszwecke, das in der Fertigspritze vorliegt. Die Revestive enthaltende Durchstechflasche mit dem Wasser für etwa 30 Sekunden stehen lassen, die Durchstechflasche dann sanft für etwa 15 Sekunden zwischen den Handflächen rollen. Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden. Die Mischung für etwa 2 Minuten stehen lassen. Die Durchstechflasche auf nicht gelöstes Pulver prüfen.
Wird das Verbleiben von ungelöstem Pulver festgestellt, ist die Durchstechflasche erneut sanft zu rollen, bis das gesamte Pulver aufgelöst ist. Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden. Die Lösung sollte klar, farblos bis leicht strohfarben und frei von sichtbaren Partikeln sein. Nicht verwenden, wenn das Produkt ungelöst bleibt oder verfärbt ist.
Sobald sich eine klare, farblose Lösung in der Durchstechflasche gebildet hat, ist die Lösung in eine 1-ml-Injektionsspritze (bzw. in eine 0,5 ml oder kleinere Injektionsspritze für die pädiatrische Anwendung) mit einer Skalierung von 0,02 ml (oder kleiner) aufzuziehen.
Werden zwei Durchstechflaschen benötigt, ist der Vorgang für die zweite Durchstechflasche zu wiederholen und die zusätzliche Injektionslösung in dieselbe Injektionsspritze aufzuziehen, die bereits die gebrauchsfertige Lösung aus der ersten Durchstechflasche enthält. Das überschüssige Volumen, welches die in ml verschriebene Dosis übersteigt, ist aus der Spritze herauszudrücken und zu verwerfen.
Detaillierte Anwendungshinweise zur Herstellung und Injektion von Revestive finden sich in der Packungsbeilage.
Nur zur einmaligen Anwendung.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den diesbezüglichen Anforderungen zu beseitigen.
Alle Nadeln und Spritzen müssen in ein durchstichsicheres Behältnis entsorgt werden.

Zulassungsnummer

65739 (Swissmedic).

Packungen

Jede Packung enthält 28 Durchstechflaschen mit Pulver und 28 Fertigspritzen mit Lösungsmittel. [B]

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Stand der Information

November 2021.