Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A16AX08
Wirkungsmechanismus
Teduglutid ist ein Analogon des natürlich vorkommenden menschlichen Glucagon-ähnlichen Peptid-2 (GLP-2), ein Peptid, das von L-Zellen des distalen Darmabschnitts sezerniert wird. Ähnlich dem GLP-2 ist Teduglutid ein Peptid mit einer Länge von 33 Aminosäuren, bei dem das Alanin an der 2. Position des N-Terminus durch ein Glycin ersetzt wurde. Im Vergleich zu dem in der Natur vorkommendem GLP-2 resultiert der Austausch dieser einzelnen Aminosäure in einer In-vivo-Resistenz gegen den Abbau durch das Enzym Dipeptidyl-Peptidase-IV (DPP-IV) und somit in einer verlängerten Halbwertszeit von Teduglutid. GLP-2 erhöht die Durchblutung von Darm und Pfortadersystem, verringert die intestinale Motilität und inhibiert die Sekretion von Magensäure. Teduglutid bindet an die Glucagon-ähnlichen Peptid-2-Rezeptoren, die sich in intestinalen Subpopulationen enteroendokriner Zellen, subepithelialer Myofibroblasten und enterischer Neuronen der Plexus submucosus und myentericus befinden. Die Aktivierung dieser Rezeptoren führt zu der lokalen Freisetzung mehrerer Mediatoren, einschliesslich Insulinähnlichem Wachstumsfaktor (IGF)-1, Stickstoffmonoxid und Keratinozyten-Wachstumsfaktor (KGF). Teduglutid hat gezeigt, dass es die Integrität der Schleimhaut bewahrt durch Förderung von Reparatur und normalen Wachstums des Darms, dem liegt eine Zunahme der Darmzottenhöhe und der Darmkryptentiefe zugrunde.
Pharmakodynamik
Basierend auf Befunden aus den präklinischen Studien sowie dem Wirkmechanismus von Teduglutid (insbesondere die trophischen Effekte auf die Darmschleimhaut) scheint es ein höheres Risiko für die Förderung von Neoplasien im Dünndarm und/oder Colon zu geben. Klinische Studien konnten ein solches, erhöhtes Risiko weder ausschliessen noch bestätigen.
Die Fähigkeit von Revestive, die intestinale Resorption von Flüssigkeit und Nährstoffen zu verbessern, wurde in einer 21-tägigen, offenen, multizentrischen Dosisfindungsstudie untersucht, bei 17 erwachsenen Patienten mit Kurzdarmsyndrom und mit täglichen Dosen von 0,03, 0,10 bzw. 0,15 mg/kg (n = 2-3 pro Dosisgruppe). Mit Ausnahme von 0,03 mg/kg einmal täglich verringerten alle untersuchten, subkutan (am Abdomen) verabreichten Dosierungen die stomale Ausscheidung oder die Ausscheidung von fäkaler Flüssigkeit und Makronährstoffen, sie bewirkten eine Verstärkung der gastrointestinalen Flüssigkeitsresorption (Nassgewicht) von etwa 750-1000 ml/Tag und führten zu einer Zunahme von Villushöhe und Kryptentiefe der Darmschleimhaut.
Bei einer vierfach höheren Dosis als die empfohlene Höchstdosis verlängerte Revestive das QTc-Intervall nicht in einem klinisch signifikanten Ausmass.
Klinische Wirksamkeit
Erwachsene
Die Sicherheits- und klinischen Wirksamkeitsnachweise zu Revestive bei erwachsenen Patienten mit Kurzdarmsyndrom wurden abgeleitet aus zwei randomisierten, internationalen, multizentrischen, placebokontrollierten Studien bei Erwachsenen mit Kurzdarmsyndrom und abhängig von parenteraler Ernährung/intravenöser Unterstützung (pE i.v.), sowie aus den entsprechenden zwei offenen Erweiterungsstudien. Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Revestive wurden an Patienten untersucht, die mindestens 12 Monate von parenteraler/intravenöser Ernährung (pE i.v.) abhängig waren und eine pE mindestens dreimal pro Woche benötigten. In diesen Studien erhielten 173 Patienten Revestive in Dosierungen von 0,05 mg/kg (n=134) bzw. 0,10 mg/kg (n=39) als subkutane Injektion.
Patienten mit den folgenden Erkrankungen wurden von einer Studienteilnahme ausgeschlossen: andauernde Strahlenenteritis, Zöliakie, refraktäre oder tropische Sprue, Pseudoobstruktion, aktive und eine chronische Behandlung mit Immunosupressiva benötigende entzündliche Darmerkrankung, prämaligne oder maligne Änderung auf Basis einer Kolonbiopsie, chronische Pankreatitis, Cholezystitis und geschwächtes Immunsystem (z.B. AIDS, schwerer kombinierter Immundefekt).
Pivotale doppelblinde Studie CL0600-020: Revestive 0.05 mg/kg/Tag (n = 43) oder Placebo (n = 43) wurde während 24 Wochen einmal täglich subkutan verabreicht, nachdem das pE i.v.-Volumen aller Patienten optimiert und stabilisiert wurde. pE i.v.-Volumenanpassungen (bis zu 30% Verringerung) und klinische Bewertungen wurden nach 2, 4, 8, 12, 16, 20 und 24 Wochen vorgenommen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wurde auf einem klinischen Ansprechen mit der Definition basiert, dass ein Teilnehmer gegenüber seinem Ausgangswert (unmittelbar vor der Randomisierung) eine Reduktion des wöchentlichen pE i.v.-Volumens von mindestens 20% erreicht - dies bei Woche 20 wie auch bei Woche 24.
63% (27/43) der mit Revestive behandelten Patienten versus 30% (13/43) der mit Placebo behandelten Patienten waren Responder nach obiger Definition (p = 0,002).
In Woche 24 betrug die mittlere Reduktion des wöchentlichen pE i.v.-Volumens 4,4 Liter für die mit Revestive behandelten Patienten (mit einem Ausgangswert von 12,9 Liter vor der Behandlung) im Vergleich zu 2,3 Litern bei den mit Placebo behandelten Patienten (mit einem Ausgangswert von 13,2 Liter/Woche vor der Behandlung) (p <0,001).
Bezüglich der Anzahl Tage mit pE i.v.-Ernährung erreichten 21 Teilnehmer auf Revestive (49%) versus 9 auf Placebo (21%) eine Abnahme von mindestens 1 Tag.
Studie CL0600-021: CL0600-021 war eine zweijährige, offene Erweiterung von CL0600-020, in der alle 88 Patienten Revestive 0,05 mg/kg/Tag erhielten. 97 Prozent (76/78) der Patienten, die CL0600-020 abgeschlossen hatten (37 Teduglutid; 39 Placebo), nahmen an CL0600-021 teil, dazu weitere 12 Patienten, die optimiert und stabilisiert, jedoch nicht in CL0600-020 randomisiert worden waren.
65 Teilnehmer schlossen die Studie CL0600-021 ab, davon erhielten 30 eine Teduglutid-Behandlung während 30 Monaten (d.h. inklusive 6 Monate einer Teduglutide-Behandlung in Studie CL0600-020). Die durchschnittliche Reduktion der parenteralen Ernährung betrug für diese 30 Patienten 7,55 l/Woche. 28 dieser 30 Patienten erreichten eine Reduktion des wöchentlichen pE i.v.-Volumens von mindestens 20%. Diese 20%-Responder-Rate lag für die 24 Monate lang behandelten Patienten (während der pivotalen Studie unter Placebo oder nicht rekrutiert) zwischen 55% und 67%. Bezüglich der Anzahl Tage mit pE i.v. pro Woche, wurde am Ende der Studie eine Reduktion von mindestens 1, 2, bzw. 3 Tagen erreicht bei 21 (70%), 18 (60%) resp. 18 (60%) der 30 Patienten nach 30 Monaten Behandlung, und bei 17 (49%), 9 (26%), resp. 7 (20%) der Patienten nach 24 Monaten Behandlung. Nach 30 Monaten waren 10 Patienten vollständig von der pE i.v. entwöhnt und 3 zusätzliche erreichten eine vollständige Entwöhnung nach Behandlung währen 24 Monaten.
Doppelblinde Studie CL0600-004: Die Patienten wurden randomisiert, um über einen Zeitraum von 24 Wochen eines der folgenden Behandlungsschemata zu erhalten: Revestive 0,05 mg/kg/Tag (n = 35), Revestive 0,10 mg/kg/Tagesdosis (n = 33), oder Placebo (n = 16). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein abgestufter kategorischer Score, der keine statistische Signifikanz für die hohe Dosis erreichte. Die weitere Auswertung der pE/i.v.-Volumenreduktion mittels dem für das Ansprechen definierten sekundären Endpunkt (eine Reduktion der pE/i.v.-Flüssigkeit vom Ausgangswert um mindestens 20% bis Woche 20 und 24) zeigte, dass 46% der Patienten auf Revestive 0,05 mg/kg/Tag ansprach, gegenüber 6% der Patienten auf Placebo. Nach 24 Wochen erreichten die Patienten unter den beiden Revestive-Dosierungen eine Reduktion der parenteralen Ernährungsanforderungen von 2,5 l/Woche, gegenüber 0,9 l/Woche bei Placebo. Zwei Patienten in der Revestive-Dosisgruppe mit 0,05 mg/kg/Tag waren in Woche 24 von parenteraler Ernährung entwöhnt.
Studie CL0600-005: CL0600-005 war eine verblindete, nicht kontrollierte Erweiterung von CL0600-004, in der 65 Patienten aus CL0600-004 Revestive 0,05 mg/kg/Tag (N=31) oder 0,10 mg/kg/Tag (N=34) für bis zu 28 weiteren Behandlungswochen erhielten. Von Respondern in CL0600-004, wiesen in CL0600-005 nach einem Behandlungsjahr 75% ein nachhaltiges Ansprechen auf Revestive auf. In der Revestive-Dosisgruppe 0,05 mg/kg/Tag wurde eine Reduktion der parenteralen Ernährung von mindestens 20% bei 68% (17/25) der Patienten erzielt. Die mittlere Reduktion des wöchentlichen pE/i.v.-Volumens betrug 4,9 l/Woche (eine 52%-Senkung vom Ausgangswert) nach einer einjährigen kontinuierlichen Revestive-Behandlung. Die Patienten, die in CL0600-004 vollständig von der pE/i.v.-Ernährung entwöhnt wurden, benötigten während CL0600-005 weiterhin keine parenterale Ernährung. Während CL0600-005 wurde ein weiterer Patient von parenteraler Ernährung entwöhnt.
Pädiatrie
Die vorgelegten Daten zur Wirksamkeit stammen aus 2 bis zu 24 Wochen andauernden kontrollierten Studien an pädiatrischen Patienten. Diese Studien schlossen 101 Patienten der folgenden Altersgruppen mit ein: 5 Patienten mit 1 – 2 Jahren, 56 Patienten mit 2 – < 6 Jahren, 32 Patienten mit 6 – < 12 Jahren, 7 Patienten mit 12 – < 17 Jahren und 1 Patient mit 17 – < 18 Jahren. In diesen 2 kontrollierten Studien und den entsprechenden offenen Verlängerungsstudien wurden 89 Kinder und Jugendliche prospektiv für bis zu 69 Wochen mit Revestive behandelt.
Trotz der limitierten Patientenzahl, die keinen aussagekräftigen statistischen Vergleich zuließ, wurde über alle Altersgruppen hinweg eine klinisch aussagekräftige Reduktion des Bedarfs an parenteraler Unterstützung beobachtet.
Studie TED-C14-006
Eine 24-wöchige, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie wurde an 59 pädiatrischen Probanden im Alter von 1 Jahr bis 17 Jahren durchgeführt, die auf parenterale Ernährung (pE) angewiesen waren. Die Probanden wurden von TED-C14-006 ausgeschlossen, wenn nicht erwartet wurde, dass sie zur oralen oder Sondenernährung übergehen.
Ziel war es, die Sicherheit/Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Revestive zu evaluieren. Zwei Dosen Teduglutid wurden untersucht: 0,025 mg/kg/Tag (n = 24) oder 0,05 mg/kg/Tag (n = 26), während 9 Probanden in den SOC-Arm aufgenommen wurden. Die Randomisierung auf die Revestive-Dosisgruppen wurde nach Alter stratifiziert. Die nachstehenden Ergebnisse entsprechen den Patiententagebuch-Daten des ITT-Kollektivs in der empfohlenen Dosis von 0,05 mg/kg s.c. einmal täglich.
Verringerung des parenteralen Ernährungsvolumens
Der primäre Endpunkt war eine Verringerung des pE-Volumens um mindestens 20% gegenüber dem Ausgangswert bei Behandlungsende. Basierend auf den Daten des Patiententagebuches erreichten 18 Teilnehmer (69,2%) in der mit 0,05 mg/kg/Tag behandelten Gruppe den primären Endpunkt. Im SOC-Arm erreichte 1 Teilnehmer (11,1%) diesen Endpunkt.
Die mittlere Veränderung des pE-Volumens gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 in der mit 0,05 mg/kg/Tag behandelten Dosisgruppe betrug -23,3 (±17,50) ml/kg/Tag (-41,6% [±28,90%]). Die entsprechende Veränderung im SOC-Arm betrug -6,0 (±4,5) ml/kg/Tag (-10,2% [±13,59%]).
Reduktion der Infusionsdauer
Basierend auf den Patiententagebuch-Daten betrug die mittlere Veränderung der Anzahl Tage mit pE-Infusion gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 in der mit 0,05 mg/kg behandelten Gruppe -1,3 (±2,24) Tage/Woche (-21,3% [±34,09%]). Im SOC-Arm veränderte sich die Anzahl der Tage mit pE-Infusion nicht.
Die mittlere Veränderung der pE-Infusions-Stunden/Tag gegenüber dem Ausgangswert in Woche 24 betrug in der mit 0,05 mg/kg behandelten Dosisgruppe -3,0 (±3,84) Stunden/Tag (-26,1% [±36,14%]). Die entsprechende Veränderung in der SOC-Kohorte betrug -0,2 (±0,69) Stunden/Tag (-1,8% [±5,89%]).
Enterale Autonomie
3 der Teilnehmer in der mit 0,05 mg/kg behandelten Gruppe erreichten bis Woche 24 enterale Autonomie.
Verlängerung der TED-C14-006 (Studie SHP633-304)
Die Studie SHP633-304 war eine prospektive, offene Verlängerungsstudie zur Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit mit Kindern und Jugendlichen, die die Studie TED-C14-006 abgeschlossen hatten.
Am Ende des Datenerhebungszeitraums erhielten 44 Teilnehmer der Verlängerungsstudie eine Behandlung mit Revestive.
29 Teilnehmer, die sowohl in der Haupt- als auch in der Verlängerungsstudie Revestive erhielten, schlossen in der Verlängerungsstudie mindestens einen Revestive-Behandlungszeitraum von 24 Wochen ab. Bei 12 dieser 29 Teilnehmer (41,4%) wurde vor Ende des ersten 4-wöchigen Nachbeobachtungszeitraums eine Wiederaufnahme der Revestive-Behandlung erforderlich, da sich ihr klinischer Zustand verschlechterte.
Verringerung des parenteralen Ernährungsvolumens
30 von 43 Teilnehmern (69,8%) erreichten eine Reduktion des wöchentlichen pE-Volumens um mindestens 20% vom Beginn der Hauptstudie bis zum Ende des ersten 24-wöchigen Behandlungszeitraums der Verlängerungsstudie. Die mittlere Veränderung des pE-Volumens betrug -23,3 (±18,55) ml/kg/Tag (-43,0% [±34,38%]).
Verringerung der Infusionszeit
Vom Beginn der Hauptstudie bis zum Ende des ersten 24-wöchigen Behandlungszeitraums betrug die mittlere Veränderung der Tage mit pE-Infusion -1,3 (±2,44) Tage/Woche (-22,0% [±40,27%]). Die mittlere Veränderung der pE-Infusions-Stunden/Tag betrug -3,7 (±3,91) Stunden/Tag (-33,4% [±36,26%]).
Enterale Autonomie
Insgesamt erreichten 7/43 Teilnehmern (16,3%) bis zum Ende der Datenerhebung enterale Autonomie (davon 5 bereits im Zeitraum der Hauptstudie). Alle 7 Teilnehmer waren zuvor mindestens 4 Jahre lang auf pE angewiesen.
Studie TED-C13-003
Teduglutid wurde in einer 12-wöchigen offenen klinischen Studie an 42 pädiatrischen Probanden mit KDS im Alter von 1 bis 14 Jahren untersucht, die von einer pE abhängig waren.
Drei Dosen Teduglutid, 0,0125 mg/kg/Tag (n=8), 0,025 mg/kg/Tag (n=14) und 0,05 mg/kg/Tag (n=15) wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen bewertet. Fünf Studienteilnehmer wurden in eine SOC-Kohorte aufgenommen.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigten die klinisch relevantesten Veränderungen in der Reduktion des pE-Volumens und der Kalorien, sowie der vollständigen Entwöhnung der parenteralen Ernährung in der mit 0,05 mg/kg/Tag behandelten Dosisgruppe im Vergleich zu den Dosisgruppen behandelt mit 0,0125 mg/kg/Tag, 0,025 mg/kg/Tag und zu der Gruppe behandelt mit Standardtherapie.
Die Wirksamkeitsergebnisse der mit 0,05 mg/kg/Tag behandelten Dosisgruppe dieser Studie waren konsistent mit denen der längeren pädiatrischen Studie TED-C14-006.
Verlängerung der TED-C13-003 (Studie SHP633-303)
Es war eine offene, retrospektive und prospektive Verlängerungsstudie zur Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Revestive der Studie TED-C13-003.
Im retrospektiven Teil waren 5 Teilnehmer für eine mittlere Dauer von 42,9 Wochen mit Revestive behandelt worden. Basierend auf den ärztlichen Verschreibungsdaten war die langfristige Anwendung von Revestive zeitlich assoziiert mit einer Reduktion des verschriebenen pE-Volumens und der Kalorien sowie der Tage/Woche und Stunden/Tag. Enterale Autonomie wurde von 2 (40%) der Teilnehmer erreicht. Minimale Veränderungen der Mittelwerte dieser Parameter wurden bei den 24 Teilnehmern beobachtet, die in der 2,4- bis 3,3-jährigen retrospektiven Nachbeobachtung nicht mit Revestive behandelt wurden.
Am Ende des Datenerhebungszeitraums hatten 16 Teilnehmer in der prospektiven Phase Revestive erhalten. Basierend auf den Patiententagebuch-Daten erreichten 10 (62,5%) dieser Teilnehmer eine Reduktion des pE-Volumens um mindestens 20% vom Beginn der Hauptstudie bis zum Ende des ersten 24-wöchigen Behandlungszeitraums der Verlängerungsstudie.
Bei 6 der 13 Teilnehmer (46,2%), die den ersten 24-wöchigen Behandlungszeitraum abschlossen, wurde vor Ende des 4-wöchigen Nachbeobachtungszeitraums eine Wiederaufnahme der Teduglutid-Behandlung erforderlich, da sich ihr Ernährungszustand verschlechterte.