Präklinische Daten

Hyperplasien der Gallenblase, der hepatischen Gallengänge und des Pankreasgangs wurden in subchronischen und chronischen Toxikologie-Studien an adulten Tieren beobachtet. Diese Ergebnisse stimmen mit der pharmakologischen Wirkungen von Teduglutid überein, und waren innerhalb eines 8- bis 13-wöchigen Erholungszeitraums nach chronischer Gabe in unterschiedlichem Ausmass reversibel.
Daten zur Toxizität bei juvenilen Tieren
In einer Toxizitätsstudie bei juvenilen Tieren wurde Teduglutid in einer Dosierung von 1, 5 und 25 mg/kg/Tag subkutan zweimal täglich an juvenile Göttinger Minischweine verabreicht, vom Säugen bis zum Absetzen (postnataler Tag 7 für eine Dauer von 90 Tagen), gefolgt von einer 13-wöchigen Erholungsphase. Die Exposition (AUC) nach diesen Dosen betrug das 24-, 50- bzw. 340-Fache der pädiatrischen klinischen Exposition, die im Alter von 1 bis 11 Jahren mit 0,05 mg/kg erreicht wird, und das 20-, 42- bzw. 283-Fache der pädiatrischen klinischen Exposition, die im Alter von 12 bis 17 Jahren mit 0,05 mg/kg erreicht wird.
Bei den juvenilen Tieren hatte Teduglutid die gleichen pharmakologischen Auswirkungen und toxikologischen Zielorgan-Ergebnisse (intestinotrophe Effekte, Hyperplasie der Mucosa von Gallenblase und Gallengang, Reaktionen an der Injektionsstelle) wie bei normalen, gesunden adulten Tieren anderer Spezies; diese Effekte klangen über einen Erholungszeitraum von 13 Wochen teilweise wieder ab. Es traten keine neuen oder einzigartigen Toxizitäten auf, die auf spezifische Risiken in der pädiatrischen Population hinweisen.
Reaktionen an der Injektionsstelle
In präklinischen Studien aufgetretene Auswirkungen an der Injektionsstelle (Entzündung/Fibrose/Degeneration/schwere granulomatöse Cellulitis) waren teilweise reversibel und kamen speziesübergreifend vor, einschliesslich bei juvenilen Tieren.
Mutagenität/Karzinogenität
Teduglutid war negativ im Ames-Test, im Chromosomenaberrationstest bei Ovarialzellen des chinesischen Hamsters und bei einem In-vivo-Maus-Mikrokerntest.
Das kanzerogene Potenzial von Teduglutid wurde in zweijährigen subkutanen Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten untersucht.
In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie an Mäusen mit subkutanen Dosen von 1, 3, 5 oder 12,5 mg/kg/Tag (2,4, 45,1 bzw. 185,5-Fach der Exposition beim Menschen nach der empfohlenen Tagesdosis von 0.05 mg/kg) wurde eine erhöhte Inzidenz papillärer Adenome in der Gallenblase beobachtet. Die Inzidenz von Adenokarzinomen war erhöht im Jejunum bei männlichen Mäusen die 12,5 mg/kg/Tag Teduglutid erhielten.
In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten mit subkutanen Dosen von 3, 10 bzw. 35 mg/kg/Tag (9,8, 31,9 bzw. 155,3-Fach der Exposition beim Menschen nach der empfohlenen Tagesdosis von 0,05 mg/kg), wurde ein erhöhtes Auftreten von Adenomen im Gallengang und Jejunum von männlichen Ratten gezeigt.
Ein kanzerogenes Potential beim Menschen kann bei einer Langzeitbehandlung nicht ausgeschlossen werden.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Untersuchungen zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden an Ratten und Kaninchen mit subkutaner Injektion von 0, 2, 10 oder 50 mg/kg/Tag Teduglutid (entspricht dem 438- bzw. 420-Fachen, auf die AUC bezogen bei 50 mg/kg/Tag) durchgeführt. Teduglutid wurde nicht im Zusammenhang gebracht mit Auswirkungen auf Reproduktionsleistung, embryo-fetale Entwicklung und prä-/postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»). Pharmakokinetische Daten zeigen, dass die Teduglutid-Exposition bei fetalen Kaninchen und säugenden Rattenjungen sehr gering war.
Teduglutid in subkutanen Dosen bis zu 50 mg/kg/Tag (entspricht dem 160-Fachen der klinischen Dosis, auf die Körperoberfläche [KOF] bezogen) erwies sich als ohne negative Auswirkungen auf Fertilität und Reproduktionsfähigkeit von männlichen und weiblichen Ratten.