Präklinische Daten

Talimogen laherparepvec wurde in Dosen von bis zu 4 × 108 PFU/kg oder 107 PFU/Dosis (60fach über der höchsten empfohlenen klinischen Dosis) bei einmaliger oder wiederholter Verabreichung als subkutane, intravenöse oder intratumorale Injektion von immunkompetenten Mäusen, Ratten und Hunden gut vertragen. Die Wirkungen, die nach der wiederholten Injektion von Talimogen laherparepvec bei Mäusen beobachtet wurden, waren im Allgemeinen mild, auf lokale Gewebereaktionen an der Injektionsstelle beschränkt und entsprachen den bei viralen Infektionen erwarteten Entzündungsreaktionen (z.B. vorübergehende Veränderungen der Leukozytenpopulationen, lymphoide Hyperplasie in der Milz und erhöhte Hämatopoese). Sie besserten sich bei fortgesetzter Dosierung oder nach Ende der Behandlung. Es wurden keine Neuropathologie oder neurologische Nebenwirkungen beobachtet. In einer in vivo-Studie mit intrazerebraler Injektion war Talimogen laherparepvec im Vergleich zu einer Wildtyp HSV-1-Dosis, die bei Mäusen in 50% der Fälle zum Tod führte, 10'000fach weniger neurovirulent.
Talimogen Laherparepvec wurde bei immundefizienten Mäusen (Nacktmäuse und SCID) in Dosen von bis zu 2 × 108 PFU/kg (30fach über der höchsten empfohlenen klinischen Dosis) in verschiedene Xenograft-Tumoren injiziert. Bei bis zu 20% der Nacktmäuse (hauptsächlich ungenügende Funktion der T-Lymphozyten) und bei 100% der SCID-Mäuse (ohne T- und B-Lymphozyten) wurde eine letale systemische Virusinfektion beobachtet. In allen Studien wurde bei 14% der Nacktmäuse nach der Behandlung mit Talimogen laherparepvec-Dosen, die 10- bis 100fach höher waren, als diejenigen, die mit Wildtyp HSV-1 zu einer 100%igen Letalität führen, eine fatale disseminierte Virusinfektion beobachtet.
Mutagenität
Das genotoxische Potenzial von Talimogen laherparepvec wurde nicht in Langzeitstudien am Tier oder Menschen untersucht. Da sich Wildtyp HSV-1 nicht ins Wirtsgenom integriert, ist das Risiko einer Insertionsmutagenese mit Talimogen laherparepvec vernachlässigbar.
Karzinogenität
Das karzinogene Potenzial von Talimogen laherparepvec wurde nicht in Langzeitstudien am Tier oder am Menschen untersucht. Verfügbare Daten zu Talimogen laherparepvec und Wildtyp HSV-1 weisen auf kein karzinogenes Risiko beim Menschen hin.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Es gab keine Auswirkungen auf männliches oder weibliches Reproduktionsgewebe nach einer Behandlung ausgewachsener Mäuse mit Dosen von bis zu 4 × 108 PFU/kg (basierend auf PFU/kg, 60fach höher im Vergleich zur maximalen klinischen Dosis). Bei trächtigen Mäusen, denen während der Organogenese Talimogen laherparepvec-Dosen von bis zu 4 × 108 (400 Millionen) PFU/kg (60fach höher als die maximale klinische Dosis, auf PFU/kg-Basis) verabreicht wurden, wurden keine Auswirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung beobachtet. Im fetalen Blut wurden vernachlässigbare Mengen an Talimogen laherparepvec-DNA (< 0,001% der mütterlichen Blutspiegel) gefunden.
Bioverteilung/Ausscheidung
Bei Mäusen wurde nach der intraläsionalen Verabreichung in etwa 40% der Tumorproben und in ≤20% der Blut- und Organgewebeproben (z.B. Milz, Lymphknoten, Leber, Herz und Nieren) Talimogen laherparepvec-DNA nachgewiesen. In ≤2% der Gehirn-, Ovarial- und Speicheldrüsenproben wurde Talimogen laherparepvec-DNA nachgewiesen. Im Knochenmark, in den Augen, in Sekret absondernden Geweben (Tränendrüsen, Nasenschleimhaut) oder im Kot war sie nicht nachweisbar. Die höchste Konzentration von Talimogen laherparepvec-DNA wurde in den Läsionen festgestellt. Alle anderen Gewebe wiesen eine deutlich geringere Talimogen laherparepvec-DNA-Konzentration auf (< 0,5% der höchsten in Tumoren nachgewiesenen Konzentration). In behandelten Tumoren konnte bis 84 Tage nach der letzten Dosis Talimogen laherparepvec-DNA nachgewiesen werden. In den meisten Blutproben (94%) war sie jedoch innerhalb von sieben Tagen nach der letzten Dosis abgebaut.
Bei Mäusen wurde nach der intravenösen Verabreichung in etwa 8% der Proben von peripheren Nerven Talimogen laherparepvec-DNA nachgewiesen.