Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FA01
Wirkungsmechanismus
Rituximab ist ein monoklonaler chimärer Antikörper (Maus/Mensch), der spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20 bindet. Dieses ist auf prä-B- und auf reifen B-Lymphozyten lokalisiert, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderem normalem Gewebe. Das Antigen wird auf >95% aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) des B-Zell-Typs exprimiert. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers. In den bisherigen Studien ist kein Zusammenhang zwischen der Intensität der CD20 Expression auf den malignen Zellen und dem Therapieansprechen gefunden worden.
Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und bewirkt eine B-Zell-Lyse. Mögliche Mechanismen der Zell-Lyse sind eine komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) sowie eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und Induktion von Apoptose. Schliesslich haben in-vitro-Studien gezeigt, dass Rituximab arzneimittelresistente humane B-Zell-Lymphomlinien für die zytotoxische Wirkung einiger Chemotherapeutika sensibilisiert.
Pharmakodynamik
Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach der ersten Dosis von MabThera unter den Normalwert. Bei Patienten, die aufgrund hämatologischer Malignome behandelt wurden, begannen sich die B-Zellen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie zu regenerieren, wobei innerhalb von 12 Monaten nach Behandlungsende in der Regel wieder Normalwerte gemessen wurden, obwohl dieses bei manchen Patienten länger dauern könnte. Humane anti-Maus Antikörper (HAMA) wurden bei keinem der 67 untersuchten Patienten nachgewiesen. Humane anti-chimäre Antikörper (HACA) wurden bei 4 von 356 untersuchten Patienten (1,1%) mit Non-Hodgkin-Lymphom nachgewiesen.
Klinische Wirksamkeit
Subkutane Verabreichungsform BO22334 (SABRINA)
Zuvor unbehandeltes Follikuläres Non-Hodgkin Lymphom
Eine zweistufige internationale, multizentrische, randomisierte, kontrollierte, offene Phase 3 - Studie wurde an Patienten mit zuvor unbehandeltem follikulärem Lymphom durchgeführt, um die Nicht-Inferiorität des pharmakokinetischen Profils sowie die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera subkutan in Kombination mit CHOP oder CVP versus MabThera i.v. in Kombination with CHOP oder CVP gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit MabThera zu untersuchen.
Das Ziel der ersten Stufe war die Festlegung der subkutanen Dosis von MabThera subkutan, die im Vergleich zu MabThera i.v. zu vergleichbaren Talspiegeln (Ctrough) im Serum von Rituximab führt, bei dreiwöchentlicher Gabe im Laufe von acht Zyklen als Teil der Induktionsbehandlung. In Stufe 1 wurden zuvor unbehandelte Patienten (n=127) mit CD20-positivem, follikulärem Lymphom (FL) Grade 1, 2 oder 3a eingeschlossen. Die Patienten, bei denen bis zum Ende der Induktionstherapie ein Ansprechen beobachtet wurde, erhielten alle acht Wochen im Laufe von 24 Monaten eine Erhaltungstherapie mit jener Darreichungsform (intravenös oder subkutan), die bei der Induktionstherapie verwendet wurde.
Das Ziel von Stufe 2 war die Generierung zusätzlicher Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit für MabThera subkutan im Vergleich zu MabThera i.v unter Anwendung der in Stufe 1 festgelegten subkutanen Dosis von 1400 mg. In Stufe 2 wurden zuvor unbehandelte Patienten (n=283) mit CD20-positivem, follikulärem Lymphom (FL) Grade 1, 2 oder 3a eingeschlossen.
Das allgemeine Studiendesign war in den Stufen 1 und 2 identisch und Patienten wurden in eine der beiden folgenden Behandlungsgruppen randomisiert:
·MabThera subkutan behandelte Gruppe (n=205): erster Zyklus MabThera i.v. plus 7 Zyklen MabThera subkutan in Kombination mit bis zu 8 Zyklen CHOP oder CVP Chemotherapie alle 3 Wochen. MabThera i.v. wurde in der Standarddosis von 375 mg/m2 angewendet. MabThera subkutan kam in einer Fixdosis von 1400 mg zur Anwendung. Patienten, die bis zum Ende der Induktionstherapie zumindest ein teilweises Ansprechen (PR) erreichten, wurde anschliessend im Sinne einer Erhaltungstherapie MabThera subkutan einmal alle 8 Wochen über insgesamt 24 Monate verabreicht.
·MabThera i.v. behandelte Gruppe(n=205): 8 Zyklen MabThera i.v. in Kombination mit bis zu 8 Zyklen CHOP oder CVP Chemotherapie alle 3 Wochen. i.v. MabThera wurde in der Standarddosis von 375 mg/m2 angewendet. Patienten, die bis zum Ende der Induktionstherapie zumindest ein PR erreichten, wurde anschliessend im Sinne einer Erhaltungstherapie MabThera i.v. einmal alle 8 Wochen über insgesamt 24 Monate verabreicht.
Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für die gepoolte Analyse von 410 Patienten in den Stufen 1 und 2 der Studie SABRINA sind in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse von SABRINA (BO22334) (Intent-to-Treat-Population)

ORR: Gesamtansprechrate
CRR: komplette Ansprechrate
PFS: progressionsfreies Überleben (Anteil mit Ereignis, Krankheitsprogression/Rezidiv oder Tod jedweder Ursache)
a – zum Zeitpunkt der finalen Analyse (mediane Nachbeobachtung von 58 Monaten)
Exploratorische Analysen zeigten Ansprechraten in den Untergruppen bezüglich KOF, Chemotherapie und Geschlecht, die sich nicht merklich von der ITT-Population unterschieden.
Chronische lymphatische Leukämie (CLL) – BO25341 (SAWYER)
Eine zweiteilige, multizentrische, randomisierte, offene Parallelgruppenstudie der Phase Ib wurde bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL durchgeführt, um die Nichtunterlegenheit des pharmakokinetischen Profils sowie der Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera subkutan in Kombination mit einer Chemotherapie zu untersuchen.
Ziel von Teil 1 war es, eine Dosis der subkutanen Darreichungsform von MabThera zu wählen, die im Vergleich zur intravenösen Darreichungsform von MabThera zu ähnlichen Rituximab-Serumtalspiegeln (Ctrough) führt. Zuvor unbehandelte CLL-Patienten (n = 64) wurden zu einem beliebigen Zeitpunkt (vor Zyklus 5) ihrer Behandlung mit MabThera i.v. in Kombination mit Chemotherapie in die Studie aufgenommen. Für Teil 2 der Studie wurde die Fixdosis von 1600 mg von MabThera subkutan gewählt.
Ziel von Teil 2 war es, die Nichtunterlegenheit der gewählten Dosierung von 1600 mg MabThera subkutan hinsichtlich der beobachteten Rituximab-Talspiegel im Vergleich zu der als Referenz dienenden intravenösen Dosierung von MabThera nachzuweisen.
Zuvor unbehandelte CLL-Patienten (n=176) wurden randomisiert den folgenden zwei Behandlungsgruppen zugewiesen:
·Mit MabThera subkutan behandelte Gruppe (n = 88): erster Zyklus mit MabThera i.v. 375 mg/m2 in Kombination mit einer Chemotherapie plus nachfolgende Zyklen (Zyklus 2 bis 6) mit MabThera subkutan 1600 mg in Kombination mit einer Chemotherapie.
·Mit MabThera i.v. behandelte Gruppe (n = 88): erster Zyklus mit MabThera i.v. 375 mg/m2 in Kombination mit einer Chemotherapie, gefolgt von bis zu fünf Zyklen MabThera i.v. 500 mg/m2 in Kombination mit einer Chemotherapie.
Bei der Randomisierung wurden keine Patienten mit del(17)p dem s.c.-Arm der SAWYER-Studie zugeteilt.
Die Ansprechraten der Analyse von 176 Patienten in der Studie SAYWER Teil 2 sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse von SAWYER (BO25341) (Intent-to-Treat-Population)

ORR – Gesamtansprechrate
CRR – komplette Ansprechrate
PFS – progressionsfreies Überleben (Anteil mit Ereignis, Krankheitsprogression/Rezidiv oder Tod jedweder Ursache)
a – bei Nachbeobachtungsvisite in Monat 3 (Teil 2)
b – zum Zeitpunkt der finalen Analyse (mediane Nachbeobachtung 53 Monate)
Insgesamt bestätigen die Ergebnisse, dass die subkutane Darreichungsform von MabThera 1600 mg ein vergleichbares Nutzen-/Risiko-Verhältnis wie die intravenöse Darreichungsform von MabThera 500 mg/m2 aufweist.
Immunogenität
Daten aus dem subkutanen Entwicklungsprogramm der subkutanen Darreichungsform deuten darauf hin, dass die Bildung von anti-Rituximab Antikörpern (HACAs) nach s.c. Verabreichung derjenigen vergleichbar ist, die nach intravenöser Applikation zu beobachten ist. In der SABRINA-Studie (BO22334) war die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten oder verstärkten anti-Rituximab-Antikörpern in der s.c.-Gruppe niedrig und derjenigen in der i.v.-Gruppe ähnlich (1,9% i.v. vs 2% s.c.). Die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten oder verstärkten anti- rHuPH20 -Antikörpern war in der i.v.-Gruppe 8% verglichen mit 15% in der s.c.-Gruppe, und keiner der Patienten mit positivem Nachweis von anti-rHuPH20 Antikörpern hatte neutralisierende Antikörper. Der Gesamtanteil von Patienten mit Nachweis von anti-rHuPH20 Antikörpern blieb über die gesamte Nachbeobachtungszeit in beiden Kohorten konstant.
In der SAWYER-Studie (BO25341) war die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten/verstärkten Anti-Rituximab-Antikörpern in den zwei Behandlungsarmen ähnlich; 15% i.v. vs. 12% subkutan. Die Inzidenz von durch die Behandlung induzierter/verstärkter Anti-rHuPH20-Antikörper, nur gemessen im subkutan-Arm, betrug 12%. Keiner der Patienten, die positiv auf Anti-rHuPH20-Antikörper getestet wurden, wurde positiv auf neutralisierende Antikörper getestet.
Die klinische Relevanz der Ausbildung von anti-Rituximab oder anti-rHuPH20 Antikörpern im Anschluss an eine Behandlung mit MabThera subkutan ist nicht bekannt. Das Vorhandensein von Antikörpern gegen Rituximab oder rHuPH20 hatte in beiden Studien keine Auswirkungen auf Wirksamkeit oder Sicherheit.