Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N03AX23
Wirkungsmechanismus
Brivaracetam zeigt eine hohe und selektive Affinität zum synaptischen Vesikelprotein 2A (SV2A), ein Transmembranglykoprotein, welches präsynaptisch in Neuronen und in Endokrinzellen gefunden wird. Die Bindung an SV2A wird als der Hauptmechanismus für die antikonvulsive Aktivität von Brivaracetam angesehen.
Pharmakodynamik
Auswirkung auf das QT-Intervall
Es gab keine Hinweise in gesunden Probanden, dass Brivaracetam in den Dosen 150 mg/Tag und 800 mg/Tag (4-fache der empfohlenen täglichen Maximaldosis) das QTc-Intervall verlängert.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Brivaracetam in der Zusatztherapie fokal beginnender Anfälle wurde in 3 randomisierten, placebokontrollierten multizentrischen klinischen Doppelblindstudien (N01252, N01253 und N01358) mit fester Dosierung untersucht. Die tägliche Brivaracetam-Dosis lag bei diesen Studien zwischen 5 und 200 mg/Tag. Alle Studien hatten einen 8-wöchigen Baseline-Zeitraum, gefolgt von einer 12-wöchigen Behandlungsperiode ohne Hochtitrierung. Von den 1558 an der Studie teilnehmenden Patienten erhielten 1099 Brivaracetam. Die Teilnahmekriterien an der Studie erforderten, dass die Patienten trotz Behandlung mit 1 oder 2 begleitenden Antiepileptika an unkontrollierbaren fokal beginnenden Anfällen litten. Die Patienten mussten wenigstens 8 fokal beginnende Anfälle während des Baseline-Zeitraums haben.
Die am häufigsten genommenen Antiepileptika zum Studienbeginn waren Carbamazepin (40.6%), Lamotrigin (25.2%), Valproat (20.5%), Oxcarbazepin (16.0%), Topiramat (13.5%), Phenytoin (10.2%) und Levetiracetam (9.8%) [siehe «Klinische Wirksamkeit/Behandlung mit Levetiracetam»]. Die mediane Anfallsfrequenz im Baseline-Zeitraum über die drei Studien hinweg betrug 9 Anfälle in 28 Tagen. Die Patienten hatten eine mittlere Epilepsiedauer von ca. 23 Jahren.
Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Die Ergebnisse der prozentualen Reduzierung gegenüber dem Placebo in N01252 und N01253 basieren auf der Häufigkeit fokal beginnender Anfälle innerhalb von 28 Tagen, um einen Vergleich mit den Ergebnissen für N01358 zu ermöglichen, wenngleich die primäre Wirksamkeitsanalyse für N01252 und N01253 auf der Häufigkeit fokal beginnender Anfälle innerhalb von 7 Tagen beruhte. Die Ergebnisse bezüglich statistischer Signifikanzen wurden durch die Änderung der Dauer, auf die die Häufigkeit fokal beginnender Anfälle für N01252 und N01253 standardisiert wurde, nicht beeinflusst.
Tabelle 2: Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für die Häufigkeit fokal beginnender Anfälle innerhalb von 28 Tagen

n = randomisierte Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben
~ Dosis nicht getestet
* Statistisch signifikant
** 50% Ansprechrate: der prozentuale Anteil der Patienten, bei denen eine Reduktion der Häufigkeit fokal beginnender Anfälle von mindestens 50% innerhalb von 28 Tagen ab Baseline zur Behandlungsperiode stattgefunden hat
(1) etwa 20% der Patienten nahmen gleichzeitig Levetiracetam
(2) Das Primärergebnis von N01252 erreichte keine statistische Signifikanz auf Basis des sequenziellen Testverfahrens, das für 50 mg/Tag Brivaracetam eine statistische Signifikanz bei 0.050 gegenüber Placebo vor Tests mit 100 mg/Tag Brivaracetam erforderte. Die Dosis von 100 mg/Tag war nominell signifikant.
Abbildung 1 zeigt den prozentualen Anteil der Patienten (mit Ausnahme der Patienten mit zusätzlicher Levetiracetam-Behandlung) nach Kategorie der Reduktion der Häufigkeit fokal beginnender Anfälle innerhalb von 28 Tagen ab Baseline für alle drei Studien. Patienten mit einem Anstieg fokal beginnender Anfälle von mehr als 25% sind links mit «schlechte» (worse) ausgewiesen. Patienten mit einer prozentualen Verbesserung bei der Senkung der Häufigkeit fokal beginnender Anfälle ab Baseline sind in den vier rechten Kategorien dargestellt. Die prozentualen Anteile von Patienten mit einer Reduktion der Anfallshäufigkeit von mindestens 50% lagen bei 20.3%, 34.2%, 39.5% bzw. 37.8% bei Placebo, 50 mg/Tag, 100 mg/Tag bzw. 200 mg/Tag.
Abbildung 1: Prozentualer Anteil der Patienten nach Kategorie der Reduktion der Anfallshäufigkeit ab Baseline für Brivaracetam und Placebo über 12 Wochen in den drei doppelblinden pivotalen klinischen Studien

Die gepoolte Analyse der drei pivotalen Studien zeigt keine Unterschiede in der Wirksamkeit (gemessen an der 50% Ansprechrate), wenn Brivaracetam mit induzierenden oder nicht-induzierenden Antiepileptika kombiniert wurde.
In den klinischen Studien waren 2.5% (4/161), 5.1% (17/332) bzw. 4.0% (10/249) der Patienten, die 50 mg/Tag, 100 mg/Tag bzw. 200 mg/Tag Brivaracetam erhielten, während der 12-wöchigen Behandlungsperiode anfallsfrei im Vergleich zu 0.5% (2/418) beim Placebo.
Die Wirksamkeit von Brivaracetam als Monotherapie wurde nicht untersucht. Brivaracetam darf nicht in Monotherapie verabreicht werden.
Behandlung mit Levetiracetam
In den klinischen Studien N01252 und N01253 wurde bei ca. 20% der Patienten als begleitendes Antiepileptikum Levetiracetam verabreicht. Bei Patienten, die begleitend Levetiracetam erhielten, konnte kein signifikanter Nutzen von Brivaracetam gegenüber dem Placebo beobachtet werden. Keine zusätzlichen Bedenken bezüglich Sicherheit und Verträglichkeit wurden beobachtet.
In der dritten Studie (N01358) durfte Levetiracetam nicht als begleitendes Antiepileptikum gegeben werden. Eine zuvor festgelegte Analyse zeigte eine klinisch relevante Wirksamkeit von Brivaracetam gegenüber Placebo. Bei Patienten, die zuvor Levetiracetam erhalten hatten, war diese jedoch geringer als bei Patienten ohne vorangegangene Levetiracetam-Behandlung. Die an diesen Patienten beobachtete geringere Wirksamkeit im Vergleich zu Patienten, die Levetiracetam-naiv waren, ist wahrscheinlich auf die grössere Zahl vorheriger eingesetzter Antiepileptika und die höhere Anfallsfrequenz bei Baseline zurückzuführen.
In den gepoolten Daten zur Wirksamkeit wurden Patienten mit begleitender Levetiracetam-Einnahme ausgeschlossen.
Open-Label-Extension-Studien
Über alle Studien nahmen 81.7% der Patienten, die die randomisierten Studien abgeschlossen hatten, an den offenen Langzeit-Verlängerungsstudien teil. Ab Einschluss in die randomisierten Studien waren 5.3% der Probanden, die über einen Zeitraum von 6 Monaten Brivaracetam erhielten (n=1500), anfallsfrei im Vergleich zu 4.6% bzw. 3.7% der Probanden in einem Zeitraum von 12 (n=1188) bzw. 24 Monaten (n=847).
Missbrauchspotential
Zwar zeigte eine mit Brivaracetam durchgeführte Studie kein Missbrauchspotential, es kann jedoch noch nicht vollständig ausgeschlossen werden.
Abhängigkeit
In einer gepoolten Bewertung placebokontrollierter Zusatztherapiestudien gab es keine Hinweise auf körperliches Abhängigkeitspotential bzw. Entzugserscheinungen durch Brivaracetam.
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
Ältere Menschen
An den drei placebokontrollierten klinischen Doppelblindstudien nahmen 38 (2.4%) ältere Menschen ≥65 Jahre teil. Davon wurden 30 Patienten ≥65 Jahre mit Brivaracetam behandelt. Insgesamt wurden 2 Patienten ≥75 Jahre mit Brivaracetam behandelt [siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen/Ältere Patienten»].
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern ab 2 Jahren zeigen fokale Anfälle eine ähnliche Pathophysiologie wie bei Jugendlichen und Erwachsenen. Die Erfahrungen mit Antiepileptika legen nahe, dass die Ergebnisse von Wirksamkeitsstudien bei Erwachsenen auf Kinder ab einem Alter von 2 Jahren extrapoliert werden können, sofern die pädiatrischen Dosisanpassungen bestätigt wurden und die Sicherheit nachgewiesen wurde (siehe Abschnitte «Pharmakokinetik» und «Unerwünschte Wirkungen»). Die Dosierungen bei Patienten ab 2 Jahren wurden durch gewichtsbezogene Dosisanpassungen definiert, um ähnliche Plasmakonzentrationen zu erreichen, wie sie bei Erwachsenen unter wirksamen Dosen beobachtet wurden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Eine unkontrollierte, offene Langzeit-Sicherheitsstudie schloss Kinder (von 1 Monat bis unter 16 Jahren) ein, die nach Abschluss der PK-Studie (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik») die Behandlung fortsetzten, Kinder, die nach Abschluss der IV-Sicherheitsstudie die Behandlung fortsetzten, sowie Kinder, die direkt in die Sicherheitsstudie aufgenommen wurden. Kinder, die direkt aufgenommen wurden, erhielten eine Anfangsdosis Brivaracetam von 1 mg/kg/Tag. Je nach Ansprechen und Verträglichkeit wurde die Dosis auf bis zu 5 mg/kg/Tag erhöht, indem sie in wöchentlichen Abständen verdoppelt wurde. Kein Kind erhielt eine Dosis von mehr als 200 mg/Tag. Bei Kindern mit einem Körpergewicht ab 50 kg betrug die Anfangsdosis Brivaracetam 50 mg/Tag. Je nach Ansprechen und Verträglichkeit wurde die Dosis in wöchentlichen Schritten von 50 mg/Tag bis auf maximal 200 mg/Tag erhöht.
Aus den gepoolten offenen Sicherheits- und PK-Studien zur Zusatztherapie erhielten 186 Kinder mit fokalen Anfällen im Alter von 1 Monat bis unter 16 Jahren Brivaracetam. Von diesen wurden 149 über einen Zeitraum von ≥3 Monaten, 138 über einen Zeitraum von ≥6 Monaten, 123 über einen Zeitraum von ≥12 Monaten, 107 über einen Zeitraum von ≥24 Monaten und 90 über einen Zeitraum von ≥36 Monaten behandelt.