Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen bei Erwachsenen
Abatacept wurde in placebo-kontrollierten klinischen Studien an Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht (1955 Patienten mit Abatacept, 989 mit Placebo). Die Studien erstreckten sich über eine doppelblinde, placebo-kontrollierte Periode von entweder 6 Monaten (258 Patienten mit Abatacept, 133 mit Placebo) oder 1 Jahr (1697 Patienten mit Abatacept, 856 mit Placebo). Die meisten Patienten in diesen Studien nahmen Methotrexat (81,9% mit Abatacept, 83,3% mit Placebo). Andere Begleitmedikationen waren: NSARs (83,9% mit Abatacept, 85,1% mit Placebo); systemische Kortikosteroide (74,7% mit Abatacept, 75,8% mit Placebo); nicht-biologische DMARD-Therapie, am häufigsten Chloroquin/Hydroxychloroquin, Leflunomid und/oder Sulfasalazin (26,9% mit Abatacept, 32,1% mit Placebo); TNF-Hemmer, hauptsächlich Etanercept (9,4% mit Abatacept, 12,3% mit Placebo) und Anakinra (1,1% mit Abatacept, 1,6% mit Placebo).
In placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Abatacept wurden unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) bei 52,2% der mit Abatacept behandelten Patienten und 46,1% der mit Placebo behandelten Patienten angegeben. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥5%) bei den mit Abatacept behandelten Patienten waren Kopfschmerzen und Nausea. Der Anteil der Patienten, welche die Therapie wegen UAW abbrachen, betrug 3,4% bei den mit Abatacept behandelten Patienten und 2,2% in der Kontrollgruppe.
Die Liste ist nach Systemorganklassen sowie nach der Häufigkeit geordnet. Es werden folgende Kategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000).
Infektionen und Infestationen
Häufig: Infektionen des unteren Respirationstrakts (einschliesslich Bronchitis), Infektionen des Harntrakts, Herpes-Infektionen (inkl. Herpes simplex, oralem Herpes und Herpes zoster), Infektionen des oberen Respirationstrakts (einschliesslich Tracheitis, Nasopharyngitis), Rhinitis.
Gelegentlich: Zahninfektionen, infizierte Hautgeschwüre, Onychomycosis, Pneumonie, Pyelonephritis, Cystitis.
Selten: Sepsis, Bakteriämie.
Benigne, maligne und unspezifische Neoplasmen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Basalzellkarzinom.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie.
Störungen des Immunsystems
Gelegentlich: Hypersensitivität.
Psychiatrische Störungen
Gelegentlich: Depression, Angst, Schlafstörungen (inkl. Schlaflosigkeit).
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (10%).
Häufig: Benommenheit.
Gelegentlich: Parästhesien, Migräne.
Augenleiden
Gelegentlich: Konjunktivitis, Verminderung der Sehschärfe, trockene Augen.
Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
Gelegentlich: Vertigo.
Funktionsstörungen des Herzens
Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie, Palpitationen.
Funktionsstörungen der Gefässe
Häufig: Hypertonie, Flush.
Gelegentlich: Hypotonie, Hitzewallung.
Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
Häufig: Husten.
Gelegentlich: Engegefühl im Hals, Bronchospasmen.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Bauchschmerzen, Diarrhoe, Nausea, Dyspepsie.
Gelegentlich: Gastritis, Mundulcera, aphthöse Stomatitis.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Rash (einschliesslich Dermatitis).
Gelegentlich: Erhöhte Neigung zur Hämatombildung, Alopezie, trockene Haut, Urticaria, Psoriasis, Hyperhidrose, Erythem.
Funktionsstörung des Muskelskelettsystems und Bindegewebes
Gelegentlich: Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten.
Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
Gelegentlich: Amenorrhoe, Menorrhagie.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Müdigkeit, Asthenie.
Gelegentlich: Influenzaartige Erkrankungen.
Infusions- und injektionsbedingte Reaktionen: siehe «Zusätzliche Informationen» weiter unten.
Untersuchungen
Häufig: Erhöhter Blutdruck, abnormer Leberfunktionstest (einschliesslich erhöhter Transaminasen).
Gelegentlich: Blutdruckabfall, Gewichtszunahme.
Zusätzliche Informationen
Infektionen:
In den placebo-kontrollierten klinischen Studien wurde bei 23,2% der mit Abatacept behandelten Patienten und 19,5% der mit Placebo behandelten Patienten über zumindest möglicherweise therapiebezogene Infektionen berichtet.
Schwere Infektionen in zumindest möglichem Zusammenhang mit der Behandlung wurden bei 1,8% der mit Abatacept behandelten Patienten und 1,0% der mit Placebo behandelten Patienten angegeben. Zu den schweren Infektionen, die zumindest bei einem der mit Abatacept behandelten Patienten (0,05% der Patienten) angegeben wurde, zählten: Pneumonie, Bronchitis, Cellulitis, akute Pyelonephritis, Harntraktinfektionen, Divertikulitis, Darmabszess, lokale Infektionen, Hautabszesse, muskuloskeletale Infektionen, Sepsis, Empyem, Hepatitis E und Tuberkulose (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Malignome:
In placebo-kontrollierten klinischen Studien wurden Malignome bei 27 von 1955 mit Abatacept behandelten Patienten in einem Beobachtungszeitraum von 1687 Patientenjahren angegeben, in der Placebo-Gruppe bei 11 von 989 Patienten über einen Beobachtungszeitraum von 794 Patientenjahren.
In doppelblinden und offenen klinischen Studien mit 4149 Patienten, welche mit Abatacept über 10365 Patientenjahre behandelt wurden, lag die Inzidenzrate von Malignomen bei 1,41 pro 100 Patientenjahre. Die Inzidenzrate pro 100 Patientenjahre war 0,74 für Nichtmelanom-Hautkrebsarten, 0,59 für solide Malignome und 0,12 für hämatologische Malignome. Das am häufigsten berichtete solide Organkarzinom war das Lungenkarzinom (0,16 pro 100 Patientenjahre) und das am häufigsten berichtete hämatologische Malignom war das Lymphom (0,07 pro 100 Patientenjahre). Art und Muster der in den offenen Studienperioden erhobenen Malignomerkrankungen waren jenen der Doppelblindperioden ähnlich.
Die Inzidenzrate der beobachteten Malignome entsprach jener, die in einer alters- und geschlechts-angepassten Population mit rheumatoider Arthritis zu erwarten wäre (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Infusionsbedingte Reaktionen:
Akute infusionsbedingte Ereignisse (unerwünschte Reaktionen, die innerhalb einer Stunde nach Infusionsbeginn auftraten) in den Studien II, III, und IV (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») waren bei den mit Abatacept behandelten Patienten häufiger als in der Placebo-Gruppe (9,8% für Abatacept, 6,7% für Placebo). Die am häufigsten mit Abatacept berichteten Ereignisse (1-2%) waren Benommenheit, Kopfschmerzen und Hypertonie.
Zu den akuten infusionsbedingten Ereignissen, über die bei >0,1% und ≤1% der mit Abatacept behandelten Patienten berichtet wurde, zählten kardiopulmonäre Symptome, wie Hypotonie, erhöhter Blutdruck, erniedrigter Blutdruck und Dyspnoe; andere Symptome waren Nausea, Flush, Urtikaria, Husten, Überempfindlichkeit, Pruritus, Rash und Stridor. Die meisten dieser Reaktionen waren leicht bis mässig.
Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Injektionsbedingte Reaktionen:
Die Häufigkeit von Reaktionen an der Einstichstelle lag bei der Gruppe mit subkutaner Verabreichung bei insgesamt 2,6% (19/736) und bei der Gruppe mit intravenöser Verabreichung bei insgesamt 2,5% (18/721). Alle Reaktionen an der Einstichstelle wurden als mild bis mässig (Hämatom, Pruritus, Erythem) beschrieben und erforderten im Allgemeinen keinen Abbruch der Therapie. Postmarketing-Berichte von systemischen Injektions-Reaktionen (z.B. Pruritus, Engegefühl im Hals und Dyspnoe) wurden nach der subkutanen Anwendung von ORENCIA erhalten.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD):
Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Autoantikörper:
Die Behandlung mit Abatacept führte im Vergleich zu Placebo zu keiner erhöhten Bildung von Autoantikörpern.
Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA):
ORENCIA wurde bei 190 pädiatrischen Patienten mit polyartikulärer JIA im Alter von 6 bis 17 Jahren untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Nebenwirkungen (Ereignisse mit einer Häufigkeit von mindestens 5% in der 4-monatigen offenen Einführungsphase der Studie) waren in der Art ähnlich denjenigen, welche bei Erwachsenen beobachtet wurden, mit Ausnahme der bei pädiatrischen Patienten beobachteten Pyrexie.
Immunogenität:
Erwachsene Patienten:
Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und einer Behandlung mit Abatacept über bis zu 8,7 Jahre wurden mittels Isotyp-unspezifischem ELISA eine Immunogenitätsanalyse durchgeführt.
Von den 3985 eingeschlossenen Probanden wurden während der Studie (inklusive 85 Tage Follow-up nach Behandlung) bei 251 Probanden (6,3%) anti-Abatacept- oder anti-CTLA4-Antikörper vom IgG-, IgA- oder IgM-Isotyp nachgewiesen, jedoch keine vom IgE-Isotyp. Antikörper wurden sowohl während als auch nach der Therapie induziert (bis 70 Tage nach letzter Abatacept-Dosis). In jeweils etwa der Hälfte der Fälle traten Antikörper passager auf oder aber persistierten über mehrere konsekutive Behandlungssitzungen. 178 von 3868 (4,6%) Probanden hatten eine positive Antikörper-Antwort auf Abatacept und 81 von 3985 (2,0%) Probanden waren positiv hinsichtlich anti-CTLA4-Antikörper.
26/55 (47%) Probanden mit anti-CTLA4-Antikörpern, die ausgewertet wurden, zeigten eine signifikante neutralisierende Aktivität.
Der Einfluss von neutralisierenden Antikörpern auf eine Neutralisierung der Abatacept-Wirkung und der Einfluss von Antikörpern auf eine Entwicklung von neuen Autoimmunerkrankungen kann nicht ausgeschlossen werden.
Insgesamt zeigte sich keine erkennbare Korrelation zwischen Antikörperbildung und klinischer Response oder unerwünschten Ereignissen. Allerdings war die Zahl der Patienten, die Antikörper bildeten, für eine definitive Beurteilung zu klein. Die potenzielle klinische Relevanz der Bildung neutralisierender Antikörper ist unbekannt.
Pädiatrische Patienten:
Von den pädiatrischen Patienten, welche nach Behandlung mit Abatacept auf Placebo randomisiert wurden und somit bis zu 6 Monate ohne Abatacept-Behandlung waren, wurden 40,7% (22/54) seropositiv. Diese Anti-Abatacept Antikörper hatten niedrige Titer. Die Anwesenheit von Antikörpern war nicht mit Nebenwirkungen, infusionsbedingten Reaktionen oder mit einer veränderten Wirksamkeit oder Abatacept Serum-Konzentration assoziiert. Keiner der 54 Patienten, welche während der doppelblinden Phase bis zu 6 Monate ohne ORENCIA Behandlung waren, zeigte eine infusionsbedingte Reaktion nach Wiederbeginn der ORENCIA Therapie.
Klinische Erfahrung bei Methotrexat (MTX)-naiven Patienten:
Studie VI war eine aktiv-kontrollierte klinische Studie bei MTX-naiven Patienten (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit»). Die Daten von Studie VI wurden nicht in die weiter oben in diesem Abschnitt beschriebenen Daten zur Sicherheit integriert. Die Erfahrung zur Sicherheit bei MTX-naiven Patienten ist jedoch konsistent mit derjenigen Erfahrung, welche oben beschrieben ist (betreffend Patienten, die nicht ausreichend auf DMARDs wie z.B. MTX oder TNF-Blocker ansprachen). In Studie VI war das Nebenwirkungsprofil, welches bei Patienten unter MTX alleine beobachtet wurde, wie erwartet. Das Nebenwirkungsprofil, welches bei Patienten unter Abatacept plus MTX beobachtet wurde, war ähnlich zu dem bei Patienten unter MTX alleine.