Zusammensetzung

Wirkstoffe
Alirocumab*.
Hilfsstoffe
Histidinum, Histidinum hydrochloridum monohydricum, Saccharum, Polysorbatum 20, Aqua ad iniectabilia.
* Alirocumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper (Isotyp IgG1), der an Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) bindet. Alirocumab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus einer Suspensionskultur von Ovarialzellen des chinesischen Hamsters gewonnen.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Praluent ist indiziert begleitend zu einer Diät und zusätzlich zu einer maximal tolerierten Statin-Dosis, mit oder ohne weitere lipidsenkende Therapien, bei Erwachsenen mit Hypercholesterinämie (einschliesslich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie) und bei Kindern ab 8 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH), welche eine zusätzliche low-density lipoprotein Cholesterin (LDL-C)-Senkung benötigen.
Praluent ist zur Verminderung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse (Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, instabile Angina pectoris mit erforderlicher Hospitalisierung) bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko indiziert.
Zur Wirkung von Praluent auf die kardiovaskuläre Mortalität, siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen».

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Erwachsene:
Die empfohlene Anfangsdosis für Praluent beträgt 75 mg alle 2 Wochen. Der LDL-C-Spiegel sollte 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung untersucht werden.
Die Dosis kann auf 150 mg einmal alle 2 Wochen oder 300 mg einmal alle 4 Wochen erhöht werden.
Wenn die LDL-C-Senkung unter 300 mg alle 4 Wochen nicht ausreichend ist, kann die Dosis bis auf die Maximaldosis von 150 mg einmal alle 2 Wochen erhöht werden.
Praluent wird subkutan injiziert.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie (HeFH) bei pädiatrischen Patienten ab 8 Jahren:

* Die Lipidspiegel können 8 Wochen nach Beginn der Behandlung oder der Titration und anschliessender Anpassung der Dosis untersucht werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Es ist keine Dosisanpassung an das Körpergewicht des Patienten erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer leicht oder mässig eingeschränkten Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion vor (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer leicht oder mässig eingeschränkten Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion vor (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Pädiatrische Population
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Praluent bei Kindern im Alter von unter 8 Jahren ist nicht erwiesen.
Verspätete Dosisgabe
Wenn eine Dosis vergessen wurde, ist die Dosis so bald wie möglich zu verabreichen und danach die Behandlung mit der vorgesehenen Dosierung gemäss dem ursprünglichen Zeitplan fortzusetzen.
Art der Anwendung
Praluent wird subkutan in Oberschenkel, Bauch oder Oberarm injiziert.
Für eine Dosis von 300 mg werden nacheinander zwei Injektionen zu je 150 mg an zwei unterschiedlichen Injektionsstellen verabreicht.
Es wird empfohlen, die Einstichstelle bei jeder Injektion zu wechseln.
Praluent sollte nicht in Bereiche mit einer aktiven Hauterkrankung oder Verletzung, wie zum Beispiel Sonnenbrand, Hautausschlägen, Entzündungen oder Hautinfektionen, injiziert werden.
Praluent darf nicht zusammen mit anderen injizierbaren Arzneimitteln an derselben Injektionsstelle verabreicht werden.
Vorsichtsmassnahmen vor der Anwendung des Arzneimittels
Die Lösung sollte klar, farblos bis blassgelb sein. Wenn die Lösung verfärbt ist oder sichtbare Partikel enthält, sollte die Lösung nicht verwendet werden.
Lassen Sie Praluent vor jeder Anwendung Raumtemperatur annehmen. Nach Erreichen der Raumtemperatur soll Praluent so bald wie möglich angewendet werden.
Erwachsene
Nach entsprechender Instruktion in die richtige subkutane Injektionstechnik durch medizinisches Fachpersonal kann Praluent vom erwachsenen Patienten selbst oder von einer Pflege- oder Betreuungsperson injiziert werden.
Pädiatrische Population ab 8 Jahren
Die geeignete Darreichungsform für pädiatrische Patienten ab 8 Jahren ist der Fertigpen Praluent 75 mg oder 150 mg.
Bei Jugendlichen ab 12 Jahren wird empfohlen, dass Praluent von einem bzw. unter Aufsicht eines Erwachsenen injiziert wird.
Bei Kindern unter 12 Jahren muss Praluent von einer Pflegeperson injiziert werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
Für die Kontraindikationen der gleichzeitig verabreichten Statine oder anderer lipidsenkender Therapien sollte die Fachinformation des entsprechenden Produkts berücksichtigt werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

In klinischen Studien wurden allgemeine allergische Reaktionen, einschliesslich Pruritus, sowie seltene und manchmal schwerwiegende allergische Reaktionen, wie Überempfindlichkeit, nummuläres Ekzem, Urtikaria und Hypersensitivitätsvaskulitis, berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung wurde das Auftreten von Angioödemen gemeldet. Wenn klinische Zeichen oder Symptome schwerwiegender allergischer Reaktionen auftreten, muss die Behandlung mit Praluent abgesetzt und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Interaktionen

Wirkung von Alirocumab auf andere Arzneimittel
Da es sich bei Alirocumab um ein biologisches Arzneimittel handelt, werden keine pharmakokinetischen Effekte auf andere Arzneimittel erwartet. In klinischen Studien, in denen Alirocumab zusammen mit Atorvastatin oder Rosuvastatin verabreicht wurde, wurden bei wiederholter Anwendung von Alirocumab keine wesentlichen Veränderungen der Statinkonzentrationen beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass die Cytochrom-P450-Enzyme (hauptsächlich CYP3A4 und CYP2C9) und die Transportproteine wie P-gp und OATP von Alirocumab nicht beeinflusst wurden.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Alirocumab
Von Statinen und anderen lipidmodifizierenden Therapien ist bekannt, dass sie die Expression von PCSK9, dem Zielprotein von Alirocumab, erhöhen. Da eine Komponente der Clearance von Alirocumab zielvermittelt ist, könnte eine Erhöhung von PCSK9 zu einer verringerten Exposition gegenüber Alirocumab führen. Dieser Effekt hat jedoch keinen Einfluss auf die Dauer der Wirksamkeit, wenn Alirocumab alle zwei Wochen verabreicht wird.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Praluent bei Schwangeren vor. Es wird davon ausgegangen, dass Alirocumab wie die anderen IgG-Antikörper die Plazentaschranke (siehe Rubrik «Präklinische Daten») überwindet. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkungen auf Schwangerschaft, Embryonal- und Fötalentwicklung und/oder die post-natale Entwicklung.
Praluent sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordert eine Behandlung mit Praluent.
Wird Praluent Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter gleichzeitig mit einem Statin oder einem anderen lipidsenkenden Arzneimittel (z.B. Ezetimib) verabreicht, sollte der Rubrik «Schwangerschaft» in der Fachinformation der anderen Arzneimittel berücksichtigt werden.
Anwendung im Rahmen einer gleichzeitigen Therapie mit einem Statin
Statine sollten bei Schwangeren nicht angewendet werden. Siehe geltende Zusammenfassung der Merkmale des jeweiligen Arzneimittels.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Alirocumab in die Muttermilch übergeht. Da zahlreiche Arzneimittel und Immunglobuline in die Muttermilch übergehen, kann bei Neugeborenen und gestillten Säuglingen ein Risiko nicht ausgeschlossen werden.
Es muss entschieden werden, ob entweder das Stillen oder die Behandlung mit Praluent zu unterbrechen ist, resp. keine Behandlung mit Praluent einzuleiten ist. Dabei sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Mutter abzuwägen.
Anwendung im Rahmen einer gleichzeitigen Therapie mit einem Statin
Statine sollten bei stillenden Frauen nicht angewendet werden. Siehe die Fachinformation des jeweiligen Arzneimittels.
Fertilität
Tierexperimentelle Studien ergaben keine negativen Auswirkungen auf Surrogatmarker der Fertilität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Es liegen keine Daten zu einer schädlichen Wirkung auf die Fertilität beim Menschen vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Das Reaktionsvermögen sowie die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen und Werkzeugen können aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen beeinträchtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil erwies sich bei Patienten mit schwerer heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder klinisch manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung und bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und einer gemischten Dyslipidämie als vergleichbar.
Zwischen den beiden im Phase-III-Programm verwendeten Dosierungen (75 mg alle zwei Wochen und 150 mg alle zwei Wochen) wurde kein Unterschied hinsichtlich des Sicherheitsprofils beobachtet.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in gepoolten kontrollierten Studien bei mit Alirocumab behandelten Patienten berichtet:
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «Häufigkeit nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Tabelle 1 – Unerwünschte Wirkungen bei mit Alirocumab in gepoolten kontrollierten Phase-III-Studien behandelten Patienten

a Einschliesslich Schmerzen im Oropharynx, Rhinorrhoe, Niesen.
b Einschliesslich Erythem/Rötung, Juckreiz, Schwellung, Schmerzen/Empfindlichkeit.
Die Häufigkeitsangaben zu unerwünschten Wirkungen in Tabelle 1 entsprechen den Daten der gepoolten kontrollierten klinischen Phase-III-Studien sowie der Studie ODYSSEY OUTCOMES.
Unerwünschte Wirkungen aus der Post-Marketing-Phase
Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die bei der Anwendung nach der Markteinführung beobachtet wurden, kann nicht bestimmt werden, da es sich um Spontanmeldungen handelte. Daher wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als Häufigkeit nicht bekannt bezeichnet.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Selten: grippeähnliche Beschwerden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle
Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle einschliesslich Erythem/Rötung, Schwellung, Schmerzen und Hämatome wurden bei 6,1% der mit Alirocumab behandelten Patienten gegenüber 4,1% in der Kontrollgruppe berichtet. Die Abbruchrate aufgrund von lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle war bei beiden Gruppen vergleichbar (0,2% in der Alirocumab-Gruppe versus 0,4% in der Kontrollgruppe). In der kardiovaskulären Endpunktstudie (ODYSSEY OUTCOMES) traten Reaktionen an der Injektionsstelle bei den mit Alirocumab behandelten Patienten ebenfalls häufiger auf als bei den Patienten, die Placebo erhielten (3,8% unter Alirocumab versus 2,1% unter Placebo).
Allgemeine allergische Reaktionen
Allgemeine allergische Reaktionen wurden häufiger in der Alirocumab-Gruppe als in der Kontrollgruppe berichtet. Der Prozentsatz der Patienten, die die Behandlung mit Praluent aufgrund allergischer Reaktionen abbrachen, war in der Praluent-Gruppe höher (0,6% gegenüber 0,2%). Darüber hinaus wurden in kontrollierten klinischen Studien seltene und manchmal schwerwiegende allergische Reaktionen wie Überempfindlichkeit, nummuläres Ekzem, Urtikaria und Hypersensitivitätsvaskulitis berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In der kardiovaskulären Endpunktstudie (ODYSSEY OUTCOMES) traten allgemeine allergische Reaktionen bei den mit Alirocumab behandelten Patienten vergleichbar häufig auf wie bei den Patienten, die Placebo erhielten (7,9% unter Alirocumab versus 7,8% unter Placebo). Bei der Auftretenshäufigkeit von Pruritus war kein Unterschied festzustellen.
Studie zur Verabreichung alle 4 Wochen
Das Sicherheitsprofil bei den Patienten, die mit der Dosierung von 300 mg alle 4 Wochen (einmal monatlich) behandelt wurden, war vergleichbar wie im klinischen Studienprogramm für die Dosierung von 150 mg alle 2 Wochen beschrieben. Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle wurden mit einer Häufigkeit von 16,6% in der Gruppe der mit 300 mg alle 4 Wochen behandelten Patienten und 7,9% in der Placebogruppe beobachtet. Die mit 300 mg alle 4 Wochen behandelten Patienten erhielten im Wechsel mit den Alirocumab-Spritzen jeweils eine Placebo-Injektion, um die Verblindung bezüglich der Injektionshäufigkeit aufrechtzuerhalten. Wenn man diejenigen Reaktionen an der Injektionsstelle ausklammert, die nach den Placeboinjektionen auftraten, beträgt die Häufigkeit solcher Reaktionen in der Behandlungsgruppe 11,8%. Die Rate vorzeitiger Therapieabbrüche aufgrund von lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle betrug 0,7% in der Gruppe der mit 300 mg alle 4 Wochen behandelten Patienten und 0% in der Placebogruppe.
Niedrige LDL-C-Werte <0,65 mmol/l
Obwohl im Rahmen der Studien mit Alirocumab keine negativen Auswirkungen von sehr niedrigen LDL-C-Werten identifiziert wurden, ist die Langzeitwirkung von anhaltend sehr niedrigen LDL-C-Werten nicht bekannt.
In gepoolten kontrollierten Studien zur Verabreichung alle 2 Wochen hatten 796 von 3340 (23,8%) mit Praluent behandelte Patienten zwei aufeinanderfolgende LDL-C-Werte <0,65 mmol/l, darunter 288 von 3340 (8,6%) mit Praluent behandelte Patienten mit zwei aufeinanderfolgenden Werten <0,39 mmol/l. Dies kam hauptsächlich vor, wenn Patienten, unabhängig vom LDL-C-Ausgangswert oder dem Ansprechen auf die Behandlung, 150 mg Praluent alle zwei Wochen als Anfangs- und Erhaltungsdosis erhielten.
In der Studie zur Beurteilung der 4-wöchentlichen Anwendung hatten 113 (24,7%) der 458 Patienten, die mit 300 mg alle 4 Wochen / 150 mg alle 2 Wochen behandelt wurden, zweimal nacheinander berechnete LDL-C-Werte von <0,65 mmol/l, und 45 (9,8%) der 458 Patienten hatten zwei aufeinanderfolgende berechnete LDL-C-Werte von <0,39 mmol/l.
Es wurden keine speziellen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen LDL-C-Werten festgestellt.
Immunogenität/Anti-Drug-Antikörper (ADA)
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Immunogenitätsrisiko. In der Studie ODYSSEY OUTCOMES traten bei 5,5% der mit Alirocumab in einer Dosierung von 75 mg und/oder 150 mg alle 2 Wochen behandelten Patienten nach Behandlungsbeginn Antikörper gegen den Wirkstoff (ADA; Anti-Drug-Antibodies) auf, im Vergleich zu 1,6% der Patienten, die Placebo erhielten; der Grossteil dieser Immunreaktionen war vorübergehender Natur.
Persistierende ADA traten bei 0,7% der Patienten unter Alirocumab und 0,4% der Patienten unter Placebo auf. Neutralisierende Antikörper (NAb) traten bei 0,5% der Patienten unter Alirocumab und <0,1% der Patienten unter Placebo auf.
Die Antikörper gegen den Wirkstoff (einschliesslich NAb) lagen in geringen Titern vor und schienen keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Wirksamkeit oder Sicherheit von Alirocumab zu haben, abgesehen von einer erhöhten Rate von Reaktionen an der Injektionsstelle bei den Patienten mit unter der Therapie aufgetretenen ADA im Vergleich zu den Patienten ohne ADA (7,5% versus 3,6%). Die langfristigen Folgen einer Fortführung der Behandlung mit Alirocumab bei Vorliegen von ADA sind nicht bekannt.
In einem Pool von zehn placebo- oder aktiv kontrollierten Studien zu Alirocumab 75 mg und/oder 150 mg alle zwei Wochen sowie einer separaten klinischen Studie zu Alirocumab 75 mg alle zwei Wochen oder 300 mg alle vier Wochen (mit einer Dosisanpassung auf 150 mg alle zwei Wochen bei bestimmten Patienten) war die Nachweishäufigkeit von ADA und NAb vergleichbar mit den weiter oben wiedergegebenen Werten in der Studie ODYSSEY OUTCOMES.
Daten zur Immunogenität sind weitgehend abhängig von der Sensitivität und Spezifität des Tests sowie anderen Faktoren. Darüber hinaus kann das in einem Test beobachtete Auftreten positiver Antikörper von mehreren Faktoren beeinflusst werden. Dazu zählen insbesondere die Handhabung der Probe, der Zeitpunkt der Probenentnahme, die Begleitmedikation und die zugrundeliegende Erkrankung. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Alirocumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
Neurokognitive Ereignisse
Gelegentlich kam es zum Auftreten von neurokognitiven Ereignissen. In initialen kontrollierten klinischen Studien wurden neurokognitive Ereignisse bei 0,9% der mit Alirocumab behandelten Patienten und 0,7% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Verwirrung oder Gedächtnisstörungen wurden häufiger in der Alirocumab-Gruppe (0,2%) als in der Placebo-Gruppe (<0,1%) beobachtet.
Veränderung der Leberenzymwerte
Leberfunktionsstörungen (hauptsächlich in Zusammenhang mit den Leberenzymen) wurden bei 2,5% der mit Praluent behandelten Patienten und 1,8% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Aufgrund dieser Leberfunktionsstörungen brachen 0,4% der mit Praluent behandelten Patienten im Vergleich zu 0,2% der Patienten unter Placebo die Behandlung ab. Eine Erhöhung der Serumtransaminasen auf mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalwertes wurde bei 1,7% der Patienten unter Praluent und bei 1,4% der Patienten unter Placebo beobachtet.
Pädiatrische Population
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Praluent bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) wurden nachgewiesen. Eine klinische Studie zur Untersuchung der Wirkung von Praluent wurde mit 153 Patienten im Alter von 8 bis 17 Jahren mit HeFH durchgeführt. Es wurden keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit gewonnen, und die Daten zur Sicherheit in dieser Population stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil des Produkts bei Erwachsenen mit HeFH überein.
Die Erfahrung mit Alirocumab bei pädiatrischen Patienten ist auf 18 Patienten im Alter von 8 bis 17 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) beschränkt. Im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil bei Erwachsenen wurden keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit gewonnen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle einer Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C10AX14
Wirkungsmechanismus
Alirocumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität und Spezifität an Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin Typ 9 (PCSK9) bindet. PCSK9 bindet an die Low-Density-Lipoprotein-Rezeptoren (LDLR) auf der Oberfläche von Hepatozyten, um den LDLR-Abbau in der Leber zu fördern. LDLR ist der primäre Rezeptor, der zirkulierendes LDL beseitigt. Dadurch führt die Senkung der Anzahl von LDLR durch PCSK9 zu höheren LDL-C-Spiegeln im Blut. Indem es die Bindung von PCSK9 an LDLR hemmt, erhöht Alirocumab die Anzahl der zur Beseitigung von LDL verfügbaren LDLR und führt dadurch zu einer Senkung der LDL-C-Spiegel.
Pharmakodynamik
Alirocumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der in in-vitro-Versuchen wie auch in in-vivo-Modellsystemen die Aktivität von PCSK9 hemmt. In zahlreichen Studien am Tier und am Menschen wurde die zentrale Rolle belegt, die hohe LDL-C-Werte bei der Entstehung und beim Fortschreiten von Atherosklerose spielen.
Klinische Wirksamkeit
Die Mehrzahl der Patienten in dem Phase-III-Programm nahm eine lipidmodifizierende Basistherapie ein, die aus einer maximal verträglichen Dosis von Statinen mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien bestand, und wies ein hohes bzw. sehr hohes kardiovaskuläres Risiko (KV-Risiko) auf.
Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD)
Zusammenfassung der Phase-III-Studien zur Anwendung von 75 mg und/oder 150 mg alle 2 Wochen
Die Wirksamkeit von Praluent wurde in fünf placebokontrollierten Doppelblindstudien bei 3499 Patienten untersucht; 54% wiesen keine familiäre Hypercholesterinämie auf, litten aber unter einer diagnostizierten atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung. Alle Patienten erhielten ein Statin in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien. Die Dauer der Studien betrug mindestens 52 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere prozentuale LDL-C-Senkung gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen.
Drei Studien wurden mit einer Anfangsdosis von 75 mg alle 2 Wochen und einer Auftitration in Woche 12 auf 150 mg alle 2 Wochen bei Patienten, die ihre vordefinierten LDL-C-Zielwerte in Woche 8 nicht erreichten, durchgeführt. Die meisten Patienten (57% bis 83%) benötigten nach 12 Wochen Behandlung keine Auftitration. Zwei Studien wurden ausschliesslich mit einer Dosis von 150 mg alle 2 Wochen durchgeführt.
Studie 1 war eine multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der die Patienten randomisiert entweder 150 mg Praluent alle 2 Wochen (1553 Patienten) oder Placebo (788 Patienten) erhielten. Alle Patienten nahmen Statine in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien ein und es war bei ihnen eine stärkere Senkung der LDL-C-Werte erforderlich. Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (Spanne: 18–89 Jahre), 38% waren Frauen, 93% kaukasischer Herkunft, 3% afrikanischer Herkunft und 5% hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Insgesamt wiesen 69% der Patienten keine familiäre Hypercholesterinämie auf, litten aber unter einer nachgewiesenen kardiovaskulären Erkrankung, 18% hatten eine HeFH. Der durchschnittliche LDL-C-Ausgangswert lag bei 3,16 mmol/l.
Der Prozentsatz der Patienten, die die Studienmedikation vor Woche 24 (Beurteilung des Wirksamkeitsendpunktes) vorzeitig beendeten, betrug 8% bei den Praluent- und 8% bei den Placebo-Patienten.
In Woche 24 betrug die therapeutische Differenz zwischen der Praluent-Gruppe und der Placebo-Gruppe hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL-C-Werts -58% (0,95%-KI: -61%, -56%; p-Wert: <0,0001).
Detaillierte Ergebnisse siehe Tabelle 2.
Tabelle 2 - Mittlere prozentuale Veränderung der Lipidparameter gegenüber den Ausgangswerten und Unterschieda gegenüber Placebo in Woche 24 der Studie 1b (ITT-Population)

Studie 2 war eine multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der die Patienten randomisiert entweder Praluent (209 Patienten) oder Placebo (107 Patienten) erhielten. Die Patienten nahmen Statine in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien ein und es war bei ihnen eine stärkere Senkung der LDL-C-Werte erforderlich.
Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (Spanne: 39–87 Jahre), 34% waren Frauen, 82% kaukasischer Herkunft, 16% afrikanischer Herkunft und 11% hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Insgesamt litten 84% unter einer nachgewiesenen kardiovaskulären Erkrankung. Der durchschnittliche LDL-C-Ausgangswert lag bei 2,64 mmol/l.
Der Prozentsatz der Patienten, die die Studienmedikation vor Woche 24 (Beurteilung des Wirksamkeitsendpunktes) vorzeitig beendeten, betrug 11% bei den Praluent- und 12% bei den Placebo-Patienten.
In Woche 12 betrug die durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert -45% unter Praluent gegenüber 1% unter Placebo. Die therapeutische Differenz zwischen Praluent 75 mg alle 2 Wochen und Placebo hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL-C-Werts lag bei -46% (95%-KI: -53%, -39%).
In Woche 12 wurde die Praluent-Dosis, wenn mit Bezug auf die vorab festgelegten Kriterien eine zusätzliche LDL-C-Senkung erforderlich war, für den restlichen Studienzeitraum auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert. In Woche 24 betrug die durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert -44% unter Praluent gegenüber -2% unter Placebo. Die therapeutische Differenz zwischen Praluent 75 mg alle 2 Wochen und Placebo hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL-C-Werts lag bei -43% (95%-KI: -50%, -35%; p-Wert: <0,0001). Bei 32 der 191 Patienten (17%), die mindestens über 12 Wochen mit Praluent behandelt worden waren, wurde die Dosis auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert.
Klinische Wirksamkeit bei schwerer heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie
Die Studien 3 und 4 waren multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudien, in denen alle Patienten randomisiert Praluent (490 Patienten) oder Placebo (245 Patienten) erhielten. Die Studien waren hinsichtlich des Versuchsprotokolls und der Auswahlkriterien vergleichbar. Alle Patienten litten unter HeFH, nahmen Statine in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien ein und bei allen Patienten war eine stärkere Senkung der LDL-C-Werte erforderlich. Das Durchschnittsalter betrug 52 Jahre (Spanne: 20–87 Jahre), 45% waren Frauen, 94% kaukasischer Herkunft, 1% afrikanischer Herkunft und 3% hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Insgesamt wiesen 45% der HeFH-Patienten auch eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung auf. Der durchschnittliche LDL-C-Ausgangswert lag bei 3,65 mmol/l.
In beiden Studien zusammen betrug der Prozentsatz der Patienten, die die Studienmedikation vor Woche 24 (Beurteilung des Wirksamkeitsendpunktes) vorzeitig beendeten, 6% bei den Praluent- und 4% bei den Placebo-Patienten.
In Woche 12 betrug die therapeutische Differenz zwischen der Gruppe, die Praluent 75 mg alle 2 Wochen erhielt, und der Placebo-Gruppe hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL-C-Werts -48% (0,95%-KI: -52%, -44%).
In Woche 12 wurde die Praluent-Dosis, wenn mit Bezug auf die vorab festgelegten Kriterien eine weitere LDL-C-Senkung erforderlich war, für den restlichen Studienzeitraum auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert. In Woche 24 betrug die mittlere therapeutische Differenz zwischen der Praluent-Gruppe und der Placebo-Gruppe hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Änderung des LDL-C-Werts -54% (0,95%-KI: -59%, -50%; p-Wert: <0,0001). Bei 196 der 469 Patienten (42%), die über mindestens 12 Wochen mit Praluent behandelt wurden, wurde die Dosis auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert. Die LDL-C-senkende Wirkung wurde bis Woche 52 aufrechterhalten.
Detaillierte Ergebnisse siehe Tabelle 3.
Tabelle 3 - Mittlere prozentuale Veränderung der Lipidparameter gegenüber den Ausgangswerten und Unterschieda gegenüber Placebo in den Wochen 12 und 24 bei Patienten mit HeFH (Studien 3 und 4 gruppiert)b (ITT-Population)

Studie 5 war eine multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der die Patienten randomisiert entweder 150 mg Praluent alle 2 Wochen (72 Patienten) oder Placebo (35 Patienten) erhielten. Die Patienten litten unter HeFH und ihr LDL-C-Ausgangswert lag trotz der Einnahme eines Statins in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien über 4,14 mmol/l. Das Durchschnittsalter betrug 51 Jahre (Spanne: 18–80 Jahre), 47% waren Frauen, 88% kaukasischer Herkunft, 2% afrikanischer Herkunft und 6% hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Insgesamt litten 50% unter einer manifesten kardiovaskulären Erkrankung. Der durchschnittliche LDL-C-Ausgangswert lag bei 5,13 mmol/l.
Der Prozentsatz der Patienten, die die Studienmedikation vor Woche 24 (Beurteilung des Wirksamkeitsendpunktes) vorzeitig beendeten, betrug 10% bei den Praluent- und 0% bei den Placebo-Patienten.
In Woche 24 betrug die durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert -43% unter Praluent gegenüber -7% unter Placebo. Die therapeutische Differenz zwischen Praluent und Placebo hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL--C-Werts lag bei -36% (95%-KI: -49%, -24%; p-Wert: <0,0001).
Zusammenfassung der Phase-III-Studien zur Anwendung alle 4 Wochen
Studie CHOICE I
Multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudie über einen Zeitraum von 48 Wochen bei 540 Patienten, die ein Statin in der höchsten verträglichen Dosis und begleitend dazu zum Teil einen weiteren Lipidsenker erhielten (308 Teilnehmer in der mit 300 mg Alirocumab alle 4 Wochen und 76 in der mit 75 mg alle 2 Wochen behandelten Gruppe sowie 156 in der Placebogruppe), sowie 252 Patienten, die kein Statin erhielten (davon 144 in der mit 300 mg Alirocumab einmal alle 4 Wochen und 37 in der mit 75 mg einmal alle 2 Wochen behandelten Gruppe sowie 71 in der Placebogruppe). Die Patienten erhielten entweder Alirocumab in einer Dosierung von 300 mg einmal alle 4 Wochen oder 75 mg einmal alle 2 Wochen oder Placebo, jeweils zusätzlich zu ihrer bestehenden lipidsenkenden Therapie (Statin, sonstiger Lipidsenker oder nur Diät). Der Anteil der Patienten, deren kardiovaskuläres Risiko als hoch oder sehr hoch eingestuft wurde und die ihr LDL-C-Ziel nicht erreichten, betrug insgesamt 71,6%. In den Alirocumab-Behandlungsgruppen wurde in Woche 12 die Dosis auf 150 mg alle 2 Wochen angepasst, wenn der LDL-C-Spiegel ≥1,81 mmol/l bzw. ≥2,59 mmol/l betrug (je nach kardiovaskulärer Risikokategorie) oder wenn der LDL-C-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert um weniger als 30% zurückgegangen war.
In der Kohorte der Patienten unter Statin-Basistherapie betrug der mittlere LDL-C-Wert zu Studienbeginn 2,91 mmol/l. In Woche 12 belief sich die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts (ITT-Analyse) gegenüber Studienbeginn auf -55,3% unter Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen, verglichen mit +1,1% unter Placebo. In Woche 12 (vor der Dosisanpassung) hatten 77,3% der Patienten, die mit 300 mg Alirocumab alle 4 Wochen behandelt wurden, einen LDL-C-Wert <1,81 mmol/l erreicht, verglichen mit 9,3% der Patienten aus der Placebogruppe. In Woche 24 belief sich die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts (ITT-Analyse) gegenüber Studienbeginn auf -58,8% unter Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen/150 mg alle 2 Wochen, verglichen mit -0,1% unter Placebo. Die mittlere therapeutische Differenz zwischen den Behandlungsgruppen im Hinblick auf die Veränderung des LDL-C-Werts von Studienbeginn bis Woche 24 betrug -58,7% für Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen/150 mg alle 2 Wochen (97,5%-KI: -65,0%, -52,4%; p <0,0001). Von den Patienten, die länger als 12 Wochen behandelt werden, wurde die Dosis bei 56 (19,3%) der 290 mit 300 mg einmal alle 4 Wochen behandelten Patienten auf 150 mg einmal alle 2 Wochen geändert. In der Untergruppe der Patienten, deren Dosis in Woche 12 auf 150 mg einmal alle 2 Wochen geändert wurde, war in Woche 24 eine weitere LDL-C-Senkung um 25,4% zu verzeichnen.
In der Kohorte der Patienten, die nicht begleitend Statine einnahmen, betrug der mittlere LDL-C-Wert zu Studienbeginn 3,67 mmol/l. In Woche 12 belief sich die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts (ITT-Analyse) gegenüber Studienbeginn auf -58,4% unter Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen, verglichen mit +0,3% unter Placebo. In Woche 12 (vor der Dosisanpassung) hatten 65,2% der Patienten, die mit 300 mg Alirocumab alle 4 Wochen behandelt wurden, einen LDL-C-Wert <1,81 mmol/l erreicht, verglichen mit 2,8% der Patienten aus der Placebogruppe. In Woche 24 belief sich die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts (ITT-Analyse) gegenüber Studienbeginn auf -52,7% unter Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen/150 mg alle 2 Wochen, verglichen mit -0,3% unter Placebo. Die mittlere therapeutische Differenz zwischen den Behandlungsgruppen (Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen/150 mg alle 2 Wochen versus Placebo) im Hinblick auf die Veränderung des LDL-C-Werts von Studienbeginn bis Woche 24 betrug -52,4% (97,5%-KI: -59,8%, -45,0%; p <0,0001). Von den Patienten, die länger als 12 Wochen behandelt wurden, wurde die Dosis bei 19 (14,7%) der 129 mit 300 mg einmal alle 4 Wochen behandelten Patienten auf 150 mg einmal alle 2 Wochen geändert. In der Untergruppe der Patienten, deren Dosis in Woche 12 auf 150 mg einmal alle 2 Wochen geändert wurde, war in Woche 24 eine weitere mittlere LDL-C-Senkung um 7,3% zu verzeichnen.
Studie ODYSSEY OUTCOMES
Multizentrische placebokontrollierte doppelblinde Studie bei 18'924 Erwachsenen mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko (9462 erhielten Alirocumab und 9462 Placebo). Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 33 Monate (2,8 Jahre). Alle Patienten erhielten nach Randomisierung im Verhältnis 1:1 entweder Alirocumab 75 mg oder Placebo alle zwei Wochen. Im zweiten Monat wurde bei denjenigen Patienten, deren Dosis auf 150 mg alle zwei Wochen angepasst worden war und die bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen einen LDL-C-Wert unter 0,65 mmol/l hatten, die Dosis von 150 mg alle zwei Wochen auf 75 mg alle zwei Wochen gesenkt. Diejenigen Patienten, die 75 mg alle zwei Wochen erhielten und die bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen einen LDL-C-Wert unter 0,39 mmol/l hatten, wurden verblindet auf Placebo umgestellt und weiterhin in der Alirocumab-Gruppe untersucht. Von 9451 Patienten unter Alirocumab wurde bei etwa 2615 (27,7%) die Dosis auf 150 mg alle zwei Wochen angepasst. Von diesen 2615 Patienten wurden nachfolgend 805 (30,8%) auf eine Dosis von 75 mg alle zwei Wochen umgestellt. Insgesamt 730 von 9451 Patienten (7,7%) wurden verblindet auf Placebo umgestellt und weiterhin in der Alirocumab-Gruppe untersucht. Eine Unterbrechung der Behandlung erfolgte bei 14,2% der Patienten in der Alirocumab-Gruppe und 15,8% in der Placebogruppe. Insgesamt wurden 99,5% aller Patienten bezüglich des Überlebens bis zum Ende der Studie nachbeobachtet.
Das erste ACS-Ereignis war bei 83,2% der Patienten ein Myokardinfarkt (34,6% STEMI, 48,6% NSTEMI) und bei 16,8% der Patienten eine instabile Angina pectoris.
Alirocumab bewirkte eine signifikante Verminderung des Risikos für den primären kombinierten Endpunkt (bestehend aus Tod durch koronare Herzkrankheit, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, tödlichem oder nicht-tödlichem ischämischem Schlaganfall oder instabiler Angina pectoris mit erforderlicher Hospitalisierung). Signifikante Senkungen waren bei individuellen Komponenten des primären Endpunkts (nicht-tödlicher Myokardinfarkt, tödlicher oder nicht-tödlicher ischämischer Schlaganfall sowie instabile Angina pectoris mit erforderlicher Hospitalisierung) ausser bei dem durch koronare Herzkrankheit bedingten Tod zu verzeichnen (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4 – Wirksamkeit von Alirocumab in der Studie ODYSSEY OUTCOMES (Gesamtpopulation)

a Auf der Grundlage eines Cox-Modells
b Zweiseitiger Log-Rank-Test
c Nominale Signifikanz
Neurokognitive Funktion
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurde die Wirkung von Alirocumab auf die neurokognitive Funktion nach 96 Wochen Behandlung (~2 Jahre) bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) oder nichtfamiliärer Hypercholesterinämie mit hohem oder sehr hohem kardiovaskulärem Risiko untersucht.
Die neurokognitive Funktion wurde mittels Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) evaluiert. Insgesamt wurden 2171 Patienten randomisiert; 1087 Patienten wurden mit Alirocumab 75 mg und/oder 150 mg alle zwei Wochen und 1084 Patienten mit Placebo behandelt. Die Mehrheit (>80%) der Patienten in jeder Gruppe beendete die 96-wöchige, doppelblinde Behandlungsphase.
Während der 96-wöchigen Behandlung zeigte Alirocumab keine Auswirkungen auf die neurokognitive Funktion. Der Anteil der Patienten mit neurokognitiven Störungen war in den Alirocumab-Behandlungsgruppen gering (1,3%) und vergleichbar mit Placebo (1,7%). Bei den mit Alirocumab behandelten Patienten, die während des Behandlungszeitraums entweder zwei aufeinanderfolgende LDL-C-Werte von <0,65 mmol/l oder zwei aufeinanderfolgende LDL-C-Werte von <0,39 mmol/l aufwiesen, wurden keine Sicherheitsbedenken in Bezug auf die neurokognitive Funktion beobachtet.
Pädiatrische Population
Behandlung der homozygoten familiären Hypercholesterinämie (HoFH) bei pädiatrischen Patienten
In einer 48-wöchigen Open-Label-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Alirocumab 75 mg einmal alle zwei Wochen (Q2W) (bei einem Körpergewicht (KG) von <50 kg) oder 150 mg Q2W (bei einem KG von ≥50 kg) bei 18 pädiatrischen Patienten (8 bis 17 Jahre) mit HoFH als Ergänzung zur Basistherapie untersucht. Die Patienten erhielten bis Woche 12 Alirocumab 75 oder 150 mg Q2W ohne Dosisanpassung.
Der mittlere LDL-C-Wert bei Aufnahme in die Studie lag bei 9,6 mmol/l. Die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts zwischen dem Ausgangswert und Woche 12 lag in der ITT-Population (N = 18) bei -4,1% (95%-KI: -23,1 bis 14,9%) und war mit einer hohen Variabilität des Ansprechens in Bezug auf den Rückgang des LDL-C-Werts assoziiert. Der Anteil der Responder, die in den Wochen 12, 24 und 48 einen Rückgang von ≥15% gegenüber dem Ausgangswert erreichten, lag bei 50%, 50% bzw. 39% (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Behandlung der heterozygoten familiären Hypercholesterinämie (HeFH) bei pädiatrischen Patienten
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Praluent wurden in einer multizentrischen Phase-III-Studie mit 153 Patienten im Alter von 8 bis 17 Jahren mit HeFH untersucht. Diese Studie bestand in einer randomisierten, doppelblinden 24-wöchigen Behandlung, in deren Verlauf die Patienten ein Placebo oder Alirocumab erhielten. Darauf folgte eine Behandlung im Rahmen einer 80-wöchigen offenen Studie mit Alirocumab. Die Patienten mussten eine fettarme Diät einhalten und erhielten eine lipidmodifizierende Basistherapie. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 das Dosisschema mit Alirocumab Q2W oder Q4W und ein Placebo. Im Dosisschema Q4W erhielten 79 Patienten eine Dosis von 150 mg bei einem Körpergewicht (KG) <50 kg oder von 300 mg bei einem KG ≥50 kg. Die Dosiserhöhung von Alirocumab auf 75 mg Q2W bei einem Körpergewicht <50 kg oder 150 mg Q2W bei einem Körpergewicht ≥50 kg erfolgte in Woche 12 bei Patienten mit LDL-C ≥2,84 mmol/l.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war in dieser Studie die prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts von der Baseline bis Woche 24. Die Daten sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die absoluten mittleren LDL-C-Werte in Woche 24 lagen in der Praluent-Gruppe bei 2,847 (0,200) mmol/l und in der Placebo-Gruppe der Q4W-Kohorte bei 4,177 (0,180) mmol/l. Eine LDL-C-Senkung wurde bei der ersten Post-Baseline-Untersuchung in Woche 8 beobachtet und über die gesamten 24 Wochen der doppelblinden Behandlungsphase hinweg aufrechterhalten.
Tabelle 5: Wirkung der Behandlung mit Praluent im Vergleich zu Placebo bei pädiatrischen Populationen mit HeFH – mittlere Veränderung in Prozent von der Baseline bis Woche 24 (%, 95%-KI)

LDL-C = Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin; HDL-C = High-Density-Lipoprotein-Cholesterin; Apo B = Apolipoprotein B; GC = Gesamtcholesterin. Alle p-Werte sind angepasst <0,0001.
Insgesamt 74 Patienten der Q4W-Kohorte nahmen an einer offenen, einarmigen, 80-wöchigen Studie teil. Die Anfangsdosis entsprach der Praluent-Dosis, die in Abhängigkeit vom Körpergewicht und vom Dosisschema für den Doppelblind-Zeitraum ausgewählt wurde. Die Dosis konnte von den Prüfärzten je nach ihrer medizinischen Beurteilung erhöht oder verringert werden. Die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C im Verhältnis zum Baseline-Wert (zum Zeitpunkt der Randomisierung während des Doppelblind-Zeitraums) lag in Woche 104 bei bei -23,4% (4,7). Die mittlere prozentuale Veränderung von den Baseline-Werten bis Woche 104 lag für die anderen Lipid-Endpunkte bei -21,5% (26,2) (Non-HDL-C), -17,8% (21,7) (Apo B) und -17,4% (19,9) (GC).

Pharmakokinetik

Absorption
Nach subkutaner Applikation von 50 mg bis 300 mg Alirocumab betrugen die medianen Zeiten bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) 3 bis 7 Tage. Die Pharmakokinetik von Alirocumab nach einmaliger subkutaner Applikation von 75 mg in Bauch, Oberarm oder Oberschenkel war vergleichbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Alirocumab nach subkutaner Applikation betrug etwa 85%, ermittelt durch eine populationspharmakokinetische Analyse.
Nach der Applikation von 75 mg und 150 mg wurde der Steady State nach 2 bis 3 Dosen mit einem Akkumulationsverhältnis von etwa dem Zweifachen erreicht.
Die monatliche Gesamtexposition unter der Behandlung mit 300 mg alle 4 Wochen war vergleichbar mit der unter 150 mg alle 2 Wochen. Die Schwankungen bei der Cmax und der Restkonzentration waren beim vierwöchentlichen Dosisschema grösser. Der Gleichgewichtszustand wurde nach 2 bis 3 Dosen erreicht, mit einem Akkumulationsverhältnis von maximal dem Zweifachen.
Distribution
Nach intravenöser Applikation betrug das Verteilungsvolumen etwa 0,04 bis 0,05 l/kg, was darauf hinweist, dass Alirocumab hauptsächlich im Blutkreislauf verteilt wird.
Metabolismus
Spezifische Stoffwechselstudien wurden nicht durchgeführt, da Alirocumab ein Protein ist. Erwartungsgemäss wird Alirocumab in kleine Peptide und einzelne Aminosäuren abgebaut.
Elimination
Es wurden zwei Eliminationsphasen für Alirocumab beobachtet. Bei niedrigen Konzentrationen erfolgt die Elimination überwiegend durch sättigbare Bindung an das Zielmolekül (PCSK9), während bei höheren Konzentrationen die Elimination von Alirocumab weitgehend über einen nicht sättigbaren proteolytischen Abbau erfolgt.
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die mittlere scheinbare Halbwertszeit von Alirocumab im Steady State bei Patienten, die Alirocumab als Monotherapie in subkutanen Dosen von 75 mg alle 2 Wochen oder 150 mg alle 2 Wochen erhielten, 17 bis 20 Tage. Bei Gabe in Kombination mit einem Statin betrug die mittlere scheinbare Halbwertszeit von Alirocumab 12 Tage.
Linearität/Nicht Linearität
Bei einer Verdoppelung der Dosis von 75 mg auf 150 mg alle 2 Wochen wurde mit einem 2,1- bis 2,7-fachen Anstieg der Gesamtkonzentrationen von Alirocumab ein etwas mehr als dosisproportionaler Anstieg beobachtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Körpergewicht
Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Körpergewicht einen leichten Einfluss auf die Alirocumab-Exposition hat, wahrscheinlich ohne Auswirkungen auf Wirksamkeit und Sicherheit. Die Alirocumab-Exposition (AUC0-14T) im Steady State war bei Patienten, die über 100 kg wogen, verglichen mit Patienten, die zwischen 50 kg und 100 kg wogen, bei Dosierungen von 75 mg und 150 mg alle zwei Wochen um 29% bzw. 36% verringert.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Die pharmakodynamische Wirkung von Alirocumab, nämlich die Senkung von LDL-C, ist indirekt und wird durch die Bindung an PCSK9 vermittelt. Eine konzentrationsabhängige Reduktion von freiem PCSK9 und LDL-C wird beobachtet, bis eine Zielsättigung erreicht ist. Nach Sättigung der PCSK9-Bindung führt eine weitere Erhöhung der Alirocumab-Konzentrationen zu keiner weiteren LDL-C-Reduktion. Es wird jedoch eine verlängerte Dauer der LDL-C-senkenden Wirkung beobachtet.
Leberfunktionsstörungen
In einer Phase-I-Studie war die Alirocumab-Exposition bei Probanden mit leichter oder mässiger Einschränkung der Leberfunktion nach subkutaner Injektion einer Einzeldosis von 75 mg gegenüber Probanden mit normaler Leberfunktion etwas geringer. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz vor.
Nierenfunktionsstörungen
Da monoklonale Antikörper bekanntermassen nicht über die Nieren ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten, dass die Nierenfunktion die Pharmakokinetik von Alirocumab beeinflusst. Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass eine leichte oder mässige Einschränkung der Nierenfunktion wahrscheinlich keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocumab hat. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz vor.
Ältere Patienten
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse ging das Alter mit einem kleinen Unterschied bei der Alirocumab-Exposition im Steady State einher, wahrscheinlich ohne Einfluss auf die Wirksamkeit oder Sicherheit. Die Alirocumab-Exposition im Steady State (AUC0-14T) bei Dosierungen von 75 mg und 150 mg alle 2 Wochen war bei Patienten über 75 Jahren im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren um 10% bis 36% erhöht.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Praluent wurde bei 140 pädiatrischen Patienten im Alter von 8 bis 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) untersucht. Die mittlere Cmin im Steady State wurde mit dem empfohlenen Dosisschema spätestens in Woche 8 (erste pharmakokinetische Probe bei wiederholter Verabreichung) erreicht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Es sind begrenzte pharmakokinetische Daten für 18 pädiatrische Patienten (8 bis 17 Jahre) mit HoFH verfügbar. Die mittleren Cmin-Konzentrationen von Alirocumab im Steady State wurden in beiden Alirocumab-Gruppen – 75 mg Q2W und 150 mg Q2W – in oder vor Woche 12 erreicht. Es wurden keine Studien mit Alirocumab bei pädiatrischen Patienten unter 8 Jahren durchgeführt (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Genetische Polymorphismen
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte die ethnische Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocumab. Nach subkutaner Applikation einer Einzeldosis von 100 mg bis 300 mg Alirocumab gab es keinen relevanten Unterschied hinsichtlich der Exposition zwischen japanischen und weissen Probanden.
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Geschlecht keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocumab.

Präklinische Daten

Basierend auf den Beurteilungen zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität nach wiederholter Gabe und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Mutagenität/Genotoxizität
Es wurden keine Studien hinsichtlich Genotoxizität und Mutagenität durchgeführt.
Kanzerogenität
Es wurden keine Studien hinsichtlich Kanzerogenität durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Affen deuteten darauf hin, dass Alirocumab, wie andere IgG-Antikörper, die Plazentaschranke passiert.
Bei Affen gab es keine schädlichen Auswirkungen auf Surrogatmarker der Fertilität (zum Beispiel Östrus-Zyklizität, Hodenvolumen, Ejakulatvolumen, Spermienbeweglichkeit oder Gesamtspermienzahl pro Ejakulat) und in allen bei Ratten oder Affen durchgeführten Toxizitätsstudien keinerlei Alirocumab-bedingten abnormalen anatomischen, pathologischen oder histopathologischen Befunde in reproduktiven Geweben.
Die Nachkommen der Affen, die während der gesamten Trächtigkeit einmal wöchentlich hohe Dosen von Alirocumab erhielten, zeigten eine schwächere sekundäre Immunantwort nach Antigenprovokation als die Nachkommen der Kontrolltiere. Bei den Nachkommen gab es keine anderen Hinweise auf eine Störung des Immunsystems.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
Praluent kann lichtgeschützt bis maximal 30 Tage ausserhalb des Kühlschranks bei Temperaturen von höchstens + 25 °C aufbewahrt werden. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank ist das Medikament innerhalb von 30 Tagen zu verwenden oder zu entsorgen.
Den Pen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht extremer Hitze aussetzen.

Zulassungsnummer

65882 (Swissmedic)

Packungen

Praluent
75 mg Injektionslösung im Fertigpen: Packungen mit 1, 2 oder 6* Pens (B)
150 mg Injektionslösung im Fertigpen: Packungen mit 2 oder 6* Pens (B)
Es werden nicht alle Packungsgrössen in Verkehr gebracht.
* Zurzeit nicht im Handel

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) sa, 1214 Vernier/GE

Stand der Information

Februar 2024.