Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil erwies sich bei Patienten mit schwerer heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder klinisch manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung und bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und einer gemischten Dyslipidämie als vergleichbar.
Zwischen den beiden im Phase-III-Programm verwendeten Dosierungen (75 mg alle zwei Wochen und 150 mg alle zwei Wochen) wurde kein Unterschied hinsichtlich des Sicherheitsprofils beobachtet.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in gepoolten kontrollierten Studien bei mit Alirocumab behandelten Patienten berichtet:
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «Häufigkeit nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Tabelle 1 – Unerwünschte Wirkungen bei mit Alirocumab in gepoolten kontrollierten Phase-III-Studien behandelten Patienten

a Einschliesslich Schmerzen im Oropharynx, Rhinorrhoe, Niesen.
b Einschliesslich Erythem/Rötung, Juckreiz, Schwellung, Schmerzen/Empfindlichkeit.
Die Häufigkeitsangaben zu unerwünschten Wirkungen in Tabelle 1 entsprechen den Daten der gepoolten kontrollierten klinischen Phase-III-Studien sowie der Studie ODYSSEY OUTCOMES.
Unerwünschte Wirkungen aus der Post-Marketing-Phase
Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die bei der Anwendung nach der Markteinführung beobachtet wurden, kann nicht bestimmt werden, da es sich um Spontanmeldungen handelte. Daher wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als Häufigkeit nicht bekannt bezeichnet.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Selten: grippeähnliche Beschwerden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle
Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle einschliesslich Erythem/Rötung, Schwellung, Schmerzen und Hämatome wurden bei 6,1% der mit Alirocumab behandelten Patienten gegenüber 4,1% in der Kontrollgruppe berichtet. Die Abbruchrate aufgrund von lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle war bei beiden Gruppen vergleichbar (0,2% in der Alirocumab-Gruppe versus 0,4% in der Kontrollgruppe). In der kardiovaskulären Endpunktstudie (ODYSSEY OUTCOMES) traten Reaktionen an der Injektionsstelle bei den mit Alirocumab behandelten Patienten ebenfalls häufiger auf als bei den Patienten, die Placebo erhielten (3,8% unter Alirocumab versus 2,1% unter Placebo).
Allgemeine allergische Reaktionen
Allgemeine allergische Reaktionen wurden häufiger in der Alirocumab-Gruppe als in der Kontrollgruppe berichtet. Der Prozentsatz der Patienten, die die Behandlung mit Praluent aufgrund allergischer Reaktionen abbrachen, war in der Praluent-Gruppe höher (0,6% gegenüber 0,2%). Darüber hinaus wurden in kontrollierten klinischen Studien seltene und manchmal schwerwiegende allergische Reaktionen wie Überempfindlichkeit, nummuläres Ekzem, Urtikaria und Hypersensitivitätsvaskulitis berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In der kardiovaskulären Endpunktstudie (ODYSSEY OUTCOMES) traten allgemeine allergische Reaktionen bei den mit Alirocumab behandelten Patienten vergleichbar häufig auf wie bei den Patienten, die Placebo erhielten (7,9% unter Alirocumab versus 7,8% unter Placebo). Bei der Auftretenshäufigkeit von Pruritus war kein Unterschied festzustellen.
Studie zur Verabreichung alle 4 Wochen
Das Sicherheitsprofil bei den Patienten, die mit der Dosierung von 300 mg alle 4 Wochen (einmal monatlich) behandelt wurden, war vergleichbar wie im klinischen Studienprogramm für die Dosierung von 150 mg alle 2 Wochen beschrieben. Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle wurden mit einer Häufigkeit von 16,6% in der Gruppe der mit 300 mg alle 4 Wochen behandelten Patienten und 7,9% in der Placebogruppe beobachtet. Die mit 300 mg alle 4 Wochen behandelten Patienten erhielten im Wechsel mit den Alirocumab-Spritzen jeweils eine Placebo-Injektion, um die Verblindung bezüglich der Injektionshäufigkeit aufrechtzuerhalten. Wenn man diejenigen Reaktionen an der Injektionsstelle ausklammert, die nach den Placeboinjektionen auftraten, beträgt die Häufigkeit solcher Reaktionen in der Behandlungsgruppe 11,8%. Die Rate vorzeitiger Therapieabbrüche aufgrund von lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle betrug 0,7% in der Gruppe der mit 300 mg alle 4 Wochen behandelten Patienten und 0% in der Placebogruppe.
Niedrige LDL-C-Werte <0,65 mmol/l
Obwohl im Rahmen der Studien mit Alirocumab keine negativen Auswirkungen von sehr niedrigen LDL-C-Werten identifiziert wurden, ist die Langzeitwirkung von anhaltend sehr niedrigen LDL-C-Werten nicht bekannt.
In gepoolten kontrollierten Studien zur Verabreichung alle 2 Wochen hatten 796 von 3340 (23,8%) mit Praluent behandelte Patienten zwei aufeinanderfolgende LDL-C-Werte <0,65 mmol/l, darunter 288 von 3340 (8,6%) mit Praluent behandelte Patienten mit zwei aufeinanderfolgenden Werten <0,39 mmol/l. Dies kam hauptsächlich vor, wenn Patienten, unabhängig vom LDL-C-Ausgangswert oder dem Ansprechen auf die Behandlung, 150 mg Praluent alle zwei Wochen als Anfangs- und Erhaltungsdosis erhielten.
In der Studie zur Beurteilung der 4-wöchentlichen Anwendung hatten 113 (24,7%) der 458 Patienten, die mit 300 mg alle 4 Wochen / 150 mg alle 2 Wochen behandelt wurden, zweimal nacheinander berechnete LDL-C-Werte von <0,65 mmol/l, und 45 (9,8%) der 458 Patienten hatten zwei aufeinanderfolgende berechnete LDL-C-Werte von <0,39 mmol/l.
Es wurden keine speziellen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen LDL-C-Werten festgestellt.
Immunogenität/Anti-Drug-Antikörper (ADA)
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Immunogenitätsrisiko. In der Studie ODYSSEY OUTCOMES traten bei 5,5% der mit Alirocumab in einer Dosierung von 75 mg und/oder 150 mg alle 2 Wochen behandelten Patienten nach Behandlungsbeginn Antikörper gegen den Wirkstoff (ADA; Anti-Drug-Antibodies) auf, im Vergleich zu 1,6% der Patienten, die Placebo erhielten; der Grossteil dieser Immunreaktionen war vorübergehender Natur.
Persistierende ADA traten bei 0,7% der Patienten unter Alirocumab und 0,4% der Patienten unter Placebo auf. Neutralisierende Antikörper (NAb) traten bei 0,5% der Patienten unter Alirocumab und <0,1% der Patienten unter Placebo auf.
Die Antikörper gegen den Wirkstoff (einschliesslich NAb) lagen in geringen Titern vor und schienen keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Wirksamkeit oder Sicherheit von Alirocumab zu haben, abgesehen von einer erhöhten Rate von Reaktionen an der Injektionsstelle bei den Patienten mit unter der Therapie aufgetretenen ADA im Vergleich zu den Patienten ohne ADA (7,5% versus 3,6%). Die langfristigen Folgen einer Fortführung der Behandlung mit Alirocumab bei Vorliegen von ADA sind nicht bekannt.
In einem Pool von zehn placebo- oder aktiv kontrollierten Studien zu Alirocumab 75 mg und/oder 150 mg alle zwei Wochen sowie einer separaten klinischen Studie zu Alirocumab 75 mg alle zwei Wochen oder 300 mg alle vier Wochen (mit einer Dosisanpassung auf 150 mg alle zwei Wochen bei bestimmten Patienten) war die Nachweishäufigkeit von ADA und NAb vergleichbar mit den weiter oben wiedergegebenen Werten in der Studie ODYSSEY OUTCOMES.
Daten zur Immunogenität sind weitgehend abhängig von der Sensitivität und Spezifität des Tests sowie anderen Faktoren. Darüber hinaus kann das in einem Test beobachtete Auftreten positiver Antikörper von mehreren Faktoren beeinflusst werden. Dazu zählen insbesondere die Handhabung der Probe, der Zeitpunkt der Probenentnahme, die Begleitmedikation und die zugrundeliegende Erkrankung. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Alirocumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
Neurokognitive Ereignisse
Gelegentlich kam es zum Auftreten von neurokognitiven Ereignissen. In initialen kontrollierten klinischen Studien wurden neurokognitive Ereignisse bei 0,9% der mit Alirocumab behandelten Patienten und 0,7% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Verwirrung oder Gedächtnisstörungen wurden häufiger in der Alirocumab-Gruppe (0,2%) als in der Placebo-Gruppe (<0,1%) beobachtet.
Veränderung der Leberenzymwerte
Leberfunktionsstörungen (hauptsächlich in Zusammenhang mit den Leberenzymen) wurden bei 2,5% der mit Praluent behandelten Patienten und 1,8% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Aufgrund dieser Leberfunktionsstörungen brachen 0,4% der mit Praluent behandelten Patienten im Vergleich zu 0,2% der Patienten unter Placebo die Behandlung ab. Eine Erhöhung der Serumtransaminasen auf mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalwertes wurde bei 1,7% der Patienten unter Praluent und bei 1,4% der Patienten unter Placebo beobachtet.
Pädiatrische Population
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Praluent bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) wurden nachgewiesen. Eine klinische Studie zur Untersuchung der Wirkung von Praluent wurde mit 153 Patienten im Alter von 8 bis 17 Jahren mit HeFH durchgeführt. Es wurden keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit gewonnen, und die Daten zur Sicherheit in dieser Population stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil des Produkts bei Erwachsenen mit HeFH überein.
Die Erfahrung mit Alirocumab bei pädiatrischen Patienten ist auf 18 Patienten im Alter von 8 bis 17 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) beschränkt. Im Vergleich zum bekannten Sicherheitsprofil bei Erwachsenen wurden keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit gewonnen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.