Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C09DX01
Wirkungsmechanismus
Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha kombiniert drei antihypertensive Wirkstoffe mit komplementärem Wirkmechanismus, um den Blutdruck bei Patienten mit Hypertonie zu kontrollieren: den Kalzium-Antagonisten Amlodipin, den Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Valsartan und das Thiazid-Diuretikum Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser Wirkstoffe besitzt einen additiven antihypertensiven Effekt.
Amlodipin
Amlodipin inhibiert den transmembranösen Einstrom von Kalziumionen in Herzmuskelzellen und glatte Gefässmuskelzellen. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Amlodipin beruht auf einem direkten relaxierenden Effekt an den glatten Gefässmuskelzellen, was zu einer Verminderung des peripheren Gefässwiderstandes und einer Erniedrigung des Blutdruckes führt. Experimentelle Daten lassen vermuten, dass Amlodipin sowohl an Dihydropyridin- als auch an nicht-Dihydropyridin-Bindungsstellen bindet. Die kontraktilen Vorgänge der Herzmuskeln und der glatten Gefässmuskulatur sind abhängig vom Strom extrazellulärer Kalziumionen in diese Zellen durch spezifische Ionenkanäle.
Nach Anwendung von therapeutischen Dosen bei hypertensiven Patienten ruft Amlodipin eine Vasodilatation hervor, welche im Liegen und Stehen eine Senkung des Blutdrucks bewirkt. Diese Abnahme des Blutdruckes ist nicht von einer signifikanten Veränderung der Herzfrequenz oder des Plasma-Katecholaminspiegels bei Langzeitanwendung begleitet.
Die Plasmakonzentrationen korrelieren mit der Wirkung sowohl bei jungen als auch bei älteren Patienten.
Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion resultierten therapeutische Dosen von Amlodipin in einer Abnahme des Nierengefässwiderstandes und einem Anstieg der glomerulären Filtrationsrate und des effektiven renalen Plasmaflusses ohne Änderung der Filtrationsfraktion oder Proteinurie.
Wie bei anderen Kalzium-Antagonisten haben hämodynamische Messungen der Herzfunktion in Ruhe und bei Bewegung (oder bei Stimulation) bei Patienten mit normaler Ventrikelfunktion, die mit Amlodipin behandelt wurden, im Allgemeinen einen leichten Anstieg des kardialen Index gezeigt, ohne signifikanten Einfluss auf dP/dt oder auf den linksventrikulären enddiastolischen Druck oder das Volumen. In hämodynamischen Studien war Amlodipin nicht assoziiert mit einem negativ inotropen Effekt, wenn es in therapeutischer Dosis bei gesunden Tieren und Menschen angewendet wurde, auch nicht bei Verabreichung in Kombination mit Beta-Blockern bei Menschen.
Amlodipin ändert die sinoatriale Knotenfunktion und die atrioventrikuläre Überleitung bei gesunden Tieren und Menschen nicht. In klinischen Studien, in welchen Amlodipin in Kombination mit Beta-Blockern bei Patienten mit Hypertonie oder Angina pectoris angewendet wurde, zeigten sich keine unerwünschten Wirkungen auf diese elektrokardiographischen Parameter.
Valsartan
Valsartan ist ein oral aktiver, potenter und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Es wirkt selektiv am AT1-Rezeptorsubtyp, welcher für die bekannten Mechanismen von Angiotensin-II verantwortlich ist. Der erhöhte Plasmaspiegel von Angiotensin-II, der auf die AT1-Rezeptorblockade mit Valsartan folgt, kann den noch unblockierten AT2-Rezeptor stimulieren, was die Wirkung des AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan zeigt keine partielle agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor und hat eine viel grössere Affinität (ungefähr 20'000-fach) für den AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor.
Valsartan hemmt ACE, auch bekannt als Kininase II, nicht, welches Angiotensin-I in Angiotensin-II umwandelt und Bradykinin abbaut. Da keine Wirkung auf ACE und keine Verstärkung von Bradykinin oder Substanz P erfolgt, sind Angiotensin-II-Antagonisten wahrscheinlich nicht mit Husten assoziiert. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Inzidenz von trockenem Husten bei Patienten, welche mit Valsartan behandelt wurden, signifikant niedriger (p <0.05) als bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2.6% versus 7.9%). In einer klinischen Studie mit Patienten, bei denen trockener Husten aufgrund einer Therapie mit ACE-Hemmern anamnestisch bekannt war, entwickelte sich bei 19.5% der Studienpatienten, welche Valsartan erhielten, und 19.0% derer, die ein Thiaziddiurektium erhielten, Husten, verglichen mit 68.5% derer, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (p <0.05). Valsartan bindet oder blockiert keine anderen Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, welche bei der kardiovaskulären Regulierung eine Rolle spielen.
Die Anwendung von Valsartan bei Patienten mit Hypertonie resultiert in einer Senkung des Blutdrucks ohne die Herzfrequenz zu beeinflussen.
Bei den meisten Patienten tritt nach Anwendung einer einzelnen oralen Dosis der antihypertensive Effekt innerhalb von 2 Stunden ein, und die maximale Senkung des Blutdruckes wird innerhalb von 4-6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält 24 Stunden nach Verabreichung an. Bei wiederholter Gabe wird die maximale Senkung des Blutdruckes bei allen Dosierungen im Allgemeinen nach 2-4 Wochen erreicht und bei Langzeitanwendung aufrechterhalten. Abruptes Absetzen von Valsartan war nicht mit einer Rebound-Hypertonie oder anderen unerwünschten klinischen Wirkungen assoziiert.
Hydrochlorothiazid (HCT)
Wirkort der Thiazid-Diuretika ist vorwiegend der distale Tubulus contortus in der Nierenrinde. Es wurde dort ein Rezeptor hoher Affinität als primäre Bindungsstelle der Thiazide nachgewiesen. Die Wirkungsweise der Thiazide beruht auf der Hemmung des Symporters für Na+ und Cl-, möglicherweise durch Kompetition um die Bindungsstelle für Cl-, was zur Inhibition der Rückresorption von Na+ und Cl- und verstärkter Ausscheidung dieser Elektrolyte führt. Indirekt wird das Plasmavolumen vermindert, mit daraus sich ergebender Zunahme der Plasmarenin-Aktivität, der Aldosteron-Sekretion und des Kaliumverlusts im Urin sowie Abnahme des Serum-Kaliums.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid
Die Kombinationstherapie Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie bei hypertonen Patienten untersucht. Insgesamt 2'271 Patienten mit mässiger bis schwerer Hypertonie (mittlerer systolischer/diastolischer Blutdruck 170/107 mmHg) erhielten eine Behandlung mit Amlodipin/Valsartan/HCT 10/320/25 mg, Valsartan/HCT 320/25 mg, Amlodipin/Valsartan 10/320 mg oder HCT/Amlodipin 25/10 mg. Zu Beginn der Studie war die Wirkstoffkombination niedriger dosiert, in der zweiten Woche wurden die Patienten auf die volle Dosis eingestellt. Insgesamt 55% der Patienten waren männlich, 14% waren 65 Jahre alt oder älter, 72% kaukasisch und 17% schwarzer Hautfarbe.
In der Studienwoche 8 betrug die durchschnittliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks 39.7/24.7 mmHg mit der Kombinationstherapie Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid (n = 571), 32.0/19.7 mmHg mit Valsartan/HCT (n = 553), 33.5/21.5 mmHg mit Amlodipin/Valsartan (n = 558) und 31.5/19.5 mmHg mit HCT/Amlodipin (n = 554). Die Therapie mittels Dreifachkombination war jeder der drei Zweifachkombinationen bei der Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks statistisch überlegen. Die volle blutdrucksenkende Wirkung stellte sich nach 2 Wochen unter der Höchstdosis von der Kombinationstherapie Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid ein. Ein signifikant höherer Anteil Patienten (71%) brachte den Blutdruck mit der Kombinationstherapie Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid unter Kontrolle (<140/90 mmHg) als mit jeder der drei Zweifachkombinationen (45-54%).
Ambulante Blutdruckmessungen bei 283 Patienten zeigten eine klinisch und statistisch überlegene Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks über 24 Stunden mit der Kombinationstherapie Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid im Vergleich zu Valsartan/HCT, Valsartan/Amlodipin und HCT/Amlodipin.
Alter, Geschlecht und Rasse hatten keinen signifikanten Einfluss auf das Ansprechen auf die Kombinationstherapie Amlodipin, Valsartan und Hydrochlorothiazid.
Langzeitdaten
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
Vorliegende Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf einen von der kumulativen Dosis abhängigen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid- Exposition und NMSC-Entwicklung hin. Eine Studie umfasste eine Population mit 71'533 Fällen von Basalzellkarzinom und 8'629 Fällen von Plattenepithelkarzinom sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechende Populationskontrollen. Eine starke Exposition von Hydrochlorothiazid (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer adjustierten OR von 1.29 (95% KI: 1.23-1.35) für ein Basalzellkarzinom und 3.98 (95% KI: 3.68-4.31) für ein Plattenepithelkarzinom assoziiert. Sowohl beim Basalzellkarzinom als auch beim Plattenepithelkarzinom wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt. In einer weiteren Studie wurde ein potenzieller Zusammenhang zwischen Lippenkarzinom (Plattenepithelkarzinom) und der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid aufgezeigt: 633 Fälle von Lippenkarzinom und 63'067 gemachte Populationskontrollen wurden unter Verwendung einer «Risk-Set-Sampling»-Strategie miteinander verglichen. Es konnte eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einer Zunahme der adjustierten OR von 2.1 (95% KI: 1.7-2.6) auf 3.9 (3.0-4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) bzw. auf eine OR von 7.7 (5.7-10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis (≥100'000 mg) nachgewiesen werden. Beispiel: Eine kumulative Dosis von 100'000 mg entspricht der täglichen Anwendung einer definierten Tagesdosis von 25 mg über einen Zeitraum von >10 Jahren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).