Pharmakokinetik

Absorption
Amlodipin
Nach oraler Verabreichung von therapeutischen Dosen von Amlodipin alleine werden maximale Plasmakonzentrationen von Amlodipin nach 6-12 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt zwischen 64% und 80%. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Valsartan
Nach oraler Einnahme wird Valsartan schnell resorbiert (tmax = 3 h), wobei die resorbierte Menge stark variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23% (Streubereich 23% ± 7%). Bei einmal täglicher Einnahme akkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzentrationen waren bei Männern und Frauen ähnlich.
Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Valsartan um 48% und Cmax um 59% verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab 8 h nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC und von Cmax bewirkt keine klinisch signifikante Verminderung der therapeutischen Wirkung, sodass die Einnahme von Valsartan unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen kann.
Hydrochlorothiazid
Die Absorption von Hydrochlorothiazid nach oraler Gabe erfolgt rasch (Tmax ungefähr 2 h). Die Einnahme zusammen mit Essen kann im Vergleich zum nüchternen Zustand sowohl eine Zunahme als auch eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid bewirken. Der Einfluss der Nahrungsaufnahme ist aber gering und klinisch kaum bedeutsam. Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Gabe 70%.
Distribution
Amlodipin
Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 21 l/kg. In-vitro Studien mit Amlodipin haben gezeigt, dass ungefähr 97.5% der zirkulierenden Dosis bei Hypertonie-Patienten an Plasmaproteine gebunden ist.
Valsartan
Valsartan wird stark (zu 94-97%) an Serumproteine, vor allem an Albumin, gebunden. Der Steady-State wird innerhalb einer Woche erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-State ist ungefähr 17 l.
Hydrochlorothiazid
Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4-8 l/kg. Hydrochlorothiazid ist zu 40-70% an Serumeiweiss gebunden, hauptsächlich Serumalbumin. Hydrochlorothiazid kumuliert in den Erythrozyten mit ungefähr der 3-fachen Konzentration wie im Plasma.
Metabolismus
Amlodipin
Amlodipin wird sehr stark (zu ca. 90%) in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert. Am Metabolismus ist CYP3A4 beteiligt.
Valsartan
Valsartan wird nur in sehr geringem Ausmass metabolisiert.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert.
Elimination
Amlodipin
Die Ausscheidung von Amlodipin aus dem Plasma ist biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 30 bis 50 Stunden. Steady-state-Plasmaspiegel werden nach einer kontinuierlichen Verabreichung nach etwa 7–8 Tagen erreicht. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich renal, im Urin finden sich 10% der Dosis als unverändertes Amlodipin und 60% in Form von Amlodipin-Metaboliten.
Valsartan
Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit Alpha <1 Stunde und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 h). Die Plasmaclearance beträgt ungefähr 2 l/h. Etwa 70% des resorbierten Valsartans werden mit den Fäzes und 30% mit dem Harn ausgeschieden, hauptsächlich in unveränderter Form.
Hydrochlorothiazid
Die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid bleibt bei wiederholter Gabe unverändert und bei Dosierung einmal täglich kumuliert es minimal. Mehr als 95% der resorbierten Dosis werden als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Die Elimination erfolgt biphasisch mit einer terminalen Halbwertszeit 6-15 Stunden. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus.
Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid
Die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption von Amlodipin, Valsartan und HCTZ aus Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha sind gleich wie nach Verabreichung der Einzelsubstanzen.
Linearität/Nicht Linearität
Valsartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid zeigen eine lineare Pharmakokinetik.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Patienten mit Leberinsuffizienz haben eine verminderte Clearance von Amlodipin mit einem Anstieg der AUC von ungefähr 40-60%. Im Durchschnitt ist bei Patienten mit leichter bis mässiger chronischer Leberinsuffizienz die Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) zweimal so gross wie bei gesunden Probanden (bei Gleichverteilung von Alter, Geschlecht und Gewicht).
Lebererkrankungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht merklich und machen gewöhnlich keine Dosisreduktion erforderlich. Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha sollte jedoch bei Patienten mit obstruktiven Gallenerkrankungen und schwerer Leberinsuffizienz mit spezieller Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Amlodipin wird bei einer Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst. Es gibt keine offensichtliche Korrelation zwischen der Nierenfunktion (gemessen als GFR) und der Exposition mit Valsartan (gemessen als AUC) bei Patienten mit unterschiedlichem Schweregrad der Niereninsuffizienz.
Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Infolge der deutlich verringerten renalen Clearance ist bei Patienten mit leichter bis mässig starker Niereninsuffizienz die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt.
Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid ist auch beträchtlich vermindert im Vergleich mit derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (renale Clearance von ungefähr 300 ml/min). Deshalb sollte Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min) mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Hydrochlorothiazid kann durch Dialyse eliminiert werden.
Ältere Patienten
Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration von Amlodipin ist bei jungen und älteren Patienten ähnlich. Bei älteren Patienten nimmt die Amlodipin-Clearance eher ab, was zu einem Anstieg der AUC und Eliminationshalbwertszeit führt.
Die systemische Exposition von Valsartan ist bei älteren Menschen verglichen mit jüngeren leicht erhöht, aber es konnte nicht gezeigt werden, dass dies irgendeine klinische Relevanz hat.
Im Vergleich zu jungen ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systemische Clearance beträchtlich langsamer.
Kinder und Jugendliche
Es existieren keine pharmakokinetische Daten für Kinder für Amlodipin-Valsartan-HCT-Mepha.