Zusammensetzung

Wirkstoffe
Calcipotriol als Calcipotriol-Monohydrat und Betamethason als Betamethasondiproprionat.
Hilfsstoffe
Weisses Vaselin, Polyoxypropylen-11-stearyl-ether, dickflüssiges Paraffin, Alpha-Tocopherol, Butylhydroxytoluol (E 321, 0,05 mg/g), Treibmittel: Butan, Dimethylether.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Psoriasis vulgaris bei Erwachsenen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Enstilar Schaum sollte 1x täglich auf die betroffenen Hautstellen aufgetragen werden.
Die empfohlene Dauer der Behandlung mit Enstilar beträgt 4 Wochen.
Bei klinischem Ansprechen auf die Erstbehandlung mit Enstilar und späterem Neuauftreten von Psoriasis-Läsionen nach Therapieabschluss kann die Behandlung mit Enstilar wiederholt werden. Siehe «Eigenschaften/Wirkungen».
Maximaldosis
Die tägliche Maximaldosis von Enstilar sollte 15 g nicht überschreiten und die Maximaldosis pro Woche sollte 100 g nicht überschreiten (z.B. sollte eine 60 g Dose für mindestens 4 Tage reichen). Werden gleichzeitig andere Calcipotriol-haltige Arzneimittel verwendet, sollte die totale wöchentliche Dosis aller Calcipotriol-haltiger Arzneimittel, einschliesslich Enstilar, 100 g nicht übersteigen.
Enstilar darf nicht mit Okklusiv-Verbänden angewendet werden.
Die mit Calcipotriol-haltigen Arzneimitteln behandelte Körperoberfläche sollte 30% nicht überschreiten, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Kinder und Jugendliche
Enstilar wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen.
Anwendung
Die Sprühdose sollte vor Gebrauch geschüttelt werden. Zur Anwendung von Enstilar sollte die Sprühdose mindestens 3 cm von der Haut entfernt gesprüht werden. Beim Sprühen kann die Dose in jeder Ausrichtung gehalten werden, ausser horizontal. Enstilar sollte sanft in die betroffenen Hautstellen eingerieben werden.
Bei Anwendung auf der Kopfhaut soll Enstilar in die Handinnenfläche gesprüht und dann mit den Fingerspitzen auf die betroffenen Kopfhautbereiche aufgetragen werden. Die Packungsbeilage enthält eine Anleitung zum Waschen der Haare.
Die Hände müssen nach jeder Anwendung von Enstilar gewaschen werden (ausser Enstilar wird zur Behandlung der Hände benutzt), um eine versehentliche Übertragung auf andere Stellen des Körpers zu vermeiden. Unmittelbar nach der Anwendung von Enstilar wird es nicht empfohlen zu duschen, oder zu baden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber einem der Wirkstoffe oder einem oder mehreren Hilfsstoffen (siehe «Zusammensetzung»).
Enstilar darf nicht im Gesicht und insbesondere in augennahen Hautarealen (Kataraktgefahr) angewendet werden.
Enstilar ist kontraindiziert bei Psoriasis guttata sowie bei erythrodermischer, exfoliativer und pustulöser Psoriasis.
Enstilar darf nicht mit Okklusiv-Verbänden angewendet werden, weil dies in einer Studie mit gesunden Probanden zu einer erheblichen Häufung von Follikulitis führte.
Infolge des Gehalts an Calcipotriol ist Enstilar bei Patienten mit bekannten Störungen des Kalziumstoffwechsels kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ausserdem ist Enstilar infolge des Gehalts an Kortikosteroid kontraindiziert bei viralen Erkrankungen der Haut (z.B. Herpes oder Varizellen) und bei Infektionen, die durch Pilze, Bakterien und Parasiten verursacht werden, bei Hautmanifestationen von Tuberkulose oder Syphilis, bei perioraler Dermatitis, atrophischer Haut, Striae atrophicae, bei erhöhter Fragilität der Hautvenen, Ichthyose, Akne vulgaris, Akne rosacea, Rosacea, Hautulzera, Wunden, sowie perianalem und genitalem Pruritus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Enstilar ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder schweren Leberfunktionsstörungen.
Da bisher keine Erfahrungen mit der Anwendung des Präparates bei Kindern vorliegen, darf Enstilar bei Kindern nicht angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Brennbarkeit
Enstilar Schaum enthält die brennbaren Treibgase Butan und Dimethylether. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie Enstilar Schaum nicht zusammen mit Feuer, offenen Flammen und brennenden Zigaretten während oder kurz nach der Anwendung verwenden.
Korrekte Anwendung
Der Patient muss über die korrekte Anwendung des Arzneimittels unterrichtet werden, um das Auftragen oder ein versehentliches Übertragen auf Gesicht, Mund oder Augen zu vermeiden.
Die Hände müssen nach jeder Anwendung gewaschen werden, um eine versehentliche Übertragung auf diese Stellen zu vermeiden.
Einfluss auf das endokrine System
Enstilar enthält ein Steroid der Stärkeklasse 3 (stark wirksam) und eine gleichzeitige Behandlung mit anderen Kortikosteroiden muss vermieden werden. Durch die Schaumgalenik in Enstilar werden die Wirkstoffe Betamethason-Dipropionat und Calcipotriol besser über die Haut absorbiert im Vergleich zur Salben- oder Gelgalenik in Daivobet®. In einer vergleichenden Vasokonstriktions-Studie zur Wirkung von Enstilar mit Daivobet® auf die Hautdurchblutung zeigte Enstilar einen signifikant stärker hautdurchblutungsvermindernden Effekt, was ein Zeichen einer stärkeren Kortikosteroidwirkung von Enstilar im Vergleich zu Daivobet® ist. Unerwünschte Wirkungen wie adrenokortikale Suppression oder eine Störung der metabolischen Kontrolle eines Diabetes mellitus, die im Zusammenhang mit der systemischen Applikation von Kortikosteroiden beobachtet werden, können wegen der möglichen systemischen Absorption auch bei topischer Applikation von Kortikosteroiden auftreten.
Infolge der Gefahr einer erhöhten systemischen Absorption des Kortikosteroides sollte die grossflächige Anwendung auf geschädigter Haut sowie auf Schleimhäuten oder in Hautfalten vermieden werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Haut des Gesichts und der Genitalien ist sehr empfindlich auf Kortikosteroide. Eine längerdauernde Behandlung dieser Körperteile sollte vermieden werden. Diese Hautareale sollten nur mit schwächer wirksamen Kortikosteroiden behandelt werden. Beim versehentlichen Auftragen eines ähnlichen Arzneimittels auf das Gesicht oder auf die Augen bzw. auf die Bindehaut des Auges wurden gelegentlich lokale unerwünschte Reaktionen (wie Augenreizung oder Hautirritation im Gesicht) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»); bei längeren, wiederholten Kontakten besteht Kataraktgefahr.
Sehstörung
Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kortikosteroiden können Sehstörungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie z.B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kortikosteroide gemeldet wurden.
Einfluss auf den Kalziumstoffwechsel
Die Behandlung von mehr als 30% der Körperoberfläche sollte vermieden werden. Infolge des Gehalts an Calcipotriol in Enstilar kann eine Hyperkalzämie auftreten. Hyperkalziämien wurden mit anderen Calcipotriol Produkten beobachtet. Deshalb muss bei Überschreitung der maximalen Dosierung von 100 g/Woche der Calciumspiegel im Serum kontrolliert werden. Die Kalziumkonzentration im Serum normalisiert sich wieder, sobald die Behandlung beendet wird. Das Risiko einer Hyperkalzämie ist jedoch minimal, wenn die Empfehlung bezüglich der maximalen Dosis von Calcipotriol pro Woche nicht überschritten wird. Im Falle einer Hyperkalziämie muss die Behandlung mit Enstilar abgebrochen werden bis sich die Parameter des Kalziumstoffwechsels wieder normalisiert haben. Hyperkalziämie und Hyperkalziurie wurden bei Enstilar nicht länger als 4 Wochen untersucht und eine längere Behandlung mit Enstilar wird nicht empfohlen.
Lokale unerwünschte Wirkungen
Enstilar enthält ein Steroid der Stärkeklasse 3 (stark wirksam) und eine gleichzeitige Behandlung der gleichen Behandlungsfläche mit anderen Kortikosteroiden muss vermieden werden. Die Haut des Gesichts und der Genitalien ist sehr empfindlich auf Kortikosteroide. Das Arzneimittel sollte nicht zur Behandlung dieser Körperteile verwendet werden.
Sekundäre Hautinfektionen
Wenn eine sekundäre Infektion der Psoriasis-Läsionen auftritt, sollte diese antimikrobiell behandelt werden. Falls sich die Infektion jedoch verschlimmert, sollte die Behandlung mit Kortikosteroiden gestoppt werden (siehe Kontraindikationen). Enstilar darf nicht mit Okklusiv-Verbänden angewendet werden, weil dies in einer Studie mit gesunden Probanden zu einer erheblichen Häufung von Follikulitis führte.
Einstellung der Behandlung
Die Psoriasis-Behandlung mit topischer Anwendung von Kortikosteroiden kann mit einem Risiko zu Rückfällen (Reboundeffekt) verbunden sein, wenn die Behandlung eingestellt wird. Es kann zu einer Toleranzentwicklung, Auslösung einer generalisierten Psoriasis pustulosa und Entwicklung einer lokalen oder systemischen Toxizität infolge der herabgesetzten Barrierefunktion der Haut kommen. Eine sorgfältige Überwachung des Patienten, auch in der Zeit nach der Behandlung, ist deshalb wichtig.
Langzeitanwendung
Bei der Langzeitanwendung besteht ein erhöhtes Risiko für lokale und systemische unerwünschte Wirkungen. Die Behandlung sollte im Falle von unerwünschten Nebenwirkungen aufgrund der Langzeitanwendung des Kortikosteroides abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Abbruch einer Langzeitanwendung von Kortikosteroiden besteht das Risiko eines Rebounds.
Nicht evaluierte Anwendungen
Es exisitert keine Erfahrung mit der Anwendung von Enstilar bei Psoriasis guttata.
UV-Exposition
Während der Therapie mit Enstilar wird empfohlen, exzessive Bestrahlung mit natürlichem oder künstlichem Sonnenlicht zu begrenzen oder zu meiden. Topisches Calcipotriol sollte nur dann zusammen mit UV-Bestrahlung angewendet werden, wenn nach sorgfältiger Abwägung durch Arzt und Patient der potentielle Nutzen das potentielle Risiko übersteigt (siehe Präklinische Daten).
Unerwünschte Reaktionen auf Wirkstoffe und Hilfsstoffe
Enstilar Schaum enthält Butylhydroxytoluol (E 321) als Hilfsstoff, welches örtlich begrenzt Hautreaktionen (z.B. Kontaktdermatitis) oder Reizungen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen kann. Allergische Kontaktdermatitis, Urtikaria und systemische allergische Reaktionen sind auch nach Calcipotriol und topischen Kortikosteroiden wie Betamethason-Dipropionat beobachtet worden. Eine allergische Kontaktdermatitis auf topische Kortikosteroide wird üblicherweise durch eine fehlende Abheilung und weniger durch eine klinische Exazerbation diagnostiziert. Ggf. sollte in diesen Fällen eine angemessene Abklärung mittels Patch Testung durchgeführt werden.
Der Patient ist anzuweisen, das Präparat nur für sein aktuelles Hautleiden während der angegebenen Therapiedauer zu gebrauchen und es nicht an andere Personen weiterzugeben.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien mit Enstilar durchgeführt.
Enstilar Schaum darf nicht mit Salicylsäure-haltigen Zubereitungen gemischt werden, da die Salicylsäure Calcipotriol rasch inaktiviert. Die Wirkung des in Enstilar enthaltenen Betamethasons wird durch Salicylsäure jedoch nicht beeinflusst. Salicylsäure wird nicht absorbiert und bleibt einige Stunden auf der Hautoberfläche, so dass auch eine zeitlich versetzte Calcipotriol-Anwendung in der Wirkung vermindert sein kann. Über mögliche Interaktionen mit anderen antipsoriatischen Produkten liegen keine Erfahrungen vor.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Enstilar bei Schwangeren vor. Bei oraler Gabe zeigten Tierstudien mit Calcipotriol keine teratogenen Effekte, jedoch wurde Reproduktionstoxizität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
In Tierstudien zeigten Glukokortikoide zwar eine Reproduktionstoxizität; eine Anzahl epidemiologischer Studien (weniger als 300 Ausgänge von Schwangerschaften) ergaben jedoch keine Anhaltspunkte für das Auftreten von kongenitalen Anomalien bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Kortikosteroiden behandelt wurden. Über das potenzielle Risiko beim Menschen liegen keine Erkenntnisse vor. Daher sollte Enstilar Schaum während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
Stillzeit
Betamethason geht in die Muttermilch über. In therapeutischen Dosen angewendet, erscheinen Nebenwirkungen beim Säugling allerdings unwahrscheinlich. Zum Übergang von Calcipotriol in die Muttermilch liegen keine Daten vor. Enstilar sollte stillenden Frauen nur mit Vorsicht verschrieben werden. Muss Enstilar an den Brüsten angewendet werden, darf nicht gestillt werden (siehe «Pharmakokinetik/Metabolismus»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Enstilar hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Schätzung der Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen basiert auf einer zusammengefassten Analyse von Daten aus klinischen Studien. Während der Behandlung wurden als häufigste unerwünschte Wirkungen über Reaktionen am Anwendungsort berichtet.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach dem Organklassensystem (SOC) gemäss MedDRA gelistet, beginnend mit den am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Sehr häufig ≥1/10
Häufig ≥1/100, <1/10
Gelegentlich ≥1/1'000, <1/100
Selten ≥1/10'000, <1/1'000
Sehr selten <1/10'000
Nicht bekannt kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Follikulitis (bei nicht empfohlener Anwendung in Okklusiv-Verbänden wird Follikulitis öfter beobachtet).
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (kann Urtikaria, Ödeme und systemische allergische Reaktionen wie Lippenschwellung, Zungenschwellung oder Atembeschwerden beinhalten.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hyperkalzämie, Hyperkalziurie.
Augenerkrankungen
Nicht bekannt: Verschwommenes Sehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei längerfristiger Anwendung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Häufig: Katarakte.
Gelegentlich: Chorioretinopathie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Hypopigmentierung der Haut, Exazerbation der Psoriasis.
Nicht bekannt: Änderungen der Haarfarbe (bei Kombinationsprodukten mit Calcipotriol und Betamethason wurde von vorübergehender Farbveränderung bei weissem oder grauem Haar an der Anwendungsstelle hin zu gelblich berichtet), Erythem am Verabreichungsort.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Reboundeffekt, Schmerzen am Verabreichungsort, einschliesslich Brennen am Verabreichungsort, Pruritus am Verabreichungsort, Irritation am Verabreichungsort.
Nicht bekannt: Erythem am Verabreichungsort.
Gefässerkrankungen
Bei längerfristiger Anwendung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Es gab in der Langzeitstudie LP0053-1004 bei regelmässiger Anwendung von Enstilar Schaum 2x pro Woche über bis zu 1 Jahr eine Ungleichverteilung von schwerwiegenden, kardiovaskulären Ereignissen im Vergleich zur intermittierenden Behandlung. Eine kausale Beurteilung dieser Fälle ist nicht sicher möglich.
Folgende unerwünschte Wirkungen werden den pharmakologischen Klassen von Calcipotriol und Betamethason zugeschrieben:
Calcipotriol
Die unerwünschten Wirkungen beinhalten Reaktionen an der Applikationsstelle, Pruritus, Hautirritationen, Brennen und Stechen, trockene Haut, Erythem, Hautrötung, Dermatitis, Ekzem, Verschlimmerung der Psoriasis, Photosensibilität und Überempfindlichkeitsreaktionen inklusive in sehr seltenen Fällen Angio- und Gesichtsödem. Systemische Effekte nach topischer Anwendung treten sehr selten auf und bestehen in Hyperkalzämie oder Hyperkalzurie (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Betamethason (als Dipropionat)
Lokale Reaktionen, die nach topischer Anwendung, vor allem nach verlängerter Therapiedauer, auftreten können beinhalten Hautatrophie, Teleangiektasien, Striae, Follikulitis, Hypertrichose, periorale Dermatitis, allergische Kontaktdermatitis, Depigmentierungen und Kolloidmilien. Bei der Psoriasis-Therapie mit topischen Kortikosteroiden besteht das Risiko einer generalisierten pustulösen Psoriasis.
Systemische unerwünschte Wirkungen durch die topische Anwendung von Kortikosteroiden sind bei Erwachsenen zwar selten, können jedoch schwerwiegend sein. Adrenocorticale Suppression, Katarakt, Infektionen, Veränderungen in der metabolischen Kontrolle eines Diabetes mellitus und erhöhter intraokularer Druck können auftreten, vor allem nach Langzeit-Behandlung. Systemische Effekte treten häufiger bei der Anwendung unter Okklusion (Plastikfolie, Hautfalten), bei grossflächiger Anwendung und während Langzeit-Behandlung auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Das Überschreiten der oben empfohlenen Dosierung kann zu einem erhöhten Kalziumspiegel im Serum führen, der sich aber nach Abbruch der Behandlung wieder normalisiert. Die Symptome einer Hyperkalzämie beinhalten Polyurie, Konstipation, Muskelschwäche, Verwirrtheit und Koma. Die übermässige topische Langzeitanwendung von Kortikosteroiden kann die hypophysären Nebennierenfunktionen unterdrücken, was zu einer Nebenniereninssuffizienz führt, welche normalerweise reversibel ist. In diesen Fällen ist eine symptomatische Therapie indiziert. Bei chronischer Toxizität muss die Kortikosteroid-Behandlung schrittweise abgesetzt werden.
Es wurde von einem Patienten mit extensiver erythrodermischer Psoriasis berichtet, bei dem sich aufgrund einer missbräuchlichen Anwendung von 240 g Daivobet® pro Woche (maximale Dosis: 100 g/Woche, siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») während 5 Monaten ein Cushing's Syndrom und nach abruptem Therapieabbruch eine pustulöse Psoriasis entwickelte.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
D05AX52
Wirkungsmechanismus
Enstilar Schaum kombiniert die pharmakologischen Wirkungen von Calcipotriol-Monohydrat als synthetisches Vitamin D3 Derivat und Betamethasondipropionat als synthetisches Kortikosteroid.
Wie andere topische Kortikosteroide hat Betamethasondipropionat in Enstilar entzündungshemmende, immunsuppressive und vasokonstriktorische Eigenschaften. In Kombination haben Calcipotriol und Betamethasondipropionat in Enstilar grössere entzündungshemmende und anti-proliferative Wirkungen als jede Komponente allein. Doch während ihre pharmakologischen und klinischen Effekte bekannt sind, ist ihr genauer Wirkmechanismus in Psoriasis vulgaris nicht vollständig geklärt.
Pharmakodynamik
Vasokonstriktion:
In einer Studie zur Vasokonstriktion in gesunden Probanden wurde Enstilar mit Kortikosteroiden verschiedener Stärkeklassen verglichen und die vasokonstriktorische Antwort von Enstilar war signifikant grösser als diejenige einer Calcipotriol- und Betamethasondipropionat-haltigen Salbe (klassifiziert als wirksames Kortikosteorid, Klasse III), aber kleiner als diejenige einer Clobetasol-haltigen Creme (hochwirksames Kortikosteorid, Klasse IV).
Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse:
Kurzzeitdaten über 4 Wochen
Unter Bedingungen mit maximaler Anwendung, bei Probanden mit ausgedehnter Psoriasis auf dem Körper und der Kopfhaut, welche bis zu 4 Wochen behandelt wurden, wurde die adrenale Antwort auf ACTH (adrenocorticotropes Hormon) durch eine Messung des Kortisol-Levels bestimmt. Keiner der 35 Probanden hatte 30-60 Minuten nach ACTH Stimulation erniedrigte Kortisolwerte im Blutserum.
Langzeitdaten
Die adrenale Antwort auf ACTH wurde in einer Untergruppe bei erwachsenen Probanden mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris bewertet, bei denen mindestens 10 % der Körperoberfläche betroffen waren. Die Probanden wurden randomisiert und erhielten zweimal wöchentlich bis zu 52 Wochen lang Enstilar oder Vehikelschaum (Langzeit-Erhaltungsbehandlung). Patienten mit Rezidiv wurden 4 Wochen lang 1x täglich mit Enstilar behandelt und anschliessend randomisiert weiterbehandelt.
Nach 52 Wochen Behandlung hatten insgesamt 2 von 21 Probanden in der Enstilar-Gruppe und 1 von 19 Probanden in der Vehikelschaumgruppe 30 Minuten nach der ACTH-Exposition Kortisolspiegel ≤18 µg/dl. Ein 3. Proband im Enstilar Arm, der nach 30 Minuten einen normalen Cortisol Wert hatte, zeigte einen verminderten Cortisol Wert ≤18 µg/dL nach 60 Minuten. Keiner der Probanden in einer der Behandlungsgruppen hatte nach sowohl 30 als auch nach 60 Minuten Kortisolspiegel ≤18 µg/dl (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In dieser Studie wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf den Kalziummetabolismus festgestellt.
Effekte auf den Kalziummetabolismus:
Auswirkungen auf den Kalziummetabolismus einer einmal täglichen Anwendung von Enstilar während 4 Wochen in erwachsenen Probanden (N = 564) mit Psoriasis vulgaris wurden auch in drei randomisierten, multizentrischen, prospektiven Vehikel- und/oder aktiv kontrollierten klinischen Studien untersucht. Nach einmaliger täglicher Anwendung von Enstilar wurden erhöhte Serum-Kalziumspiegel ausserhalb des normalen Bereichs in 3 Probanden beobachtet. Erhöhte Kalziumspiegel im Spontanurin ausserhalb des normalen Bereichs wurden bei 17 Patienten beobachtet.
Enstilar Schaum verursachte in diesen Studien wiederholt eine höhere mittlere Kalzium im Urin/Kreatinin Ratio als die Vergleichsbehandlungen mit Daivobet® Salbe. Dies ist ein Hinweis, dass Enstilar Schaum einen stärkeren katabolen Effekt auf den Knochenstoffwechsel zeigt als Daivobet® Salbe. Der Effekt von Enstilar Schaum auf den Knochenstoffwechsel wurde maximal über 4 Wochen untersucht. Eine längere Behandlung mit Enstilar Schaum wird nicht empfohlen.
Klinische Wirksamkeit
Kurzzeitdaten über 4 Wochen
Die klinische Wirksamkeit Enstilar der einmal täglichen Anwendung wurde in drei randomisierten Doppelblindstudien während 4 Wochen untersucht, mit über 1100 Patienten mit Psoriasis auf dem Körper (Kopfhaut in Studie 2 eingeschlossen), mit mindestens leichtem Schweregrad gemäss Physician's Global Assesment of desease severity (PGA), mit mindestens 2% der betroffenen Körperoberfläche (BSA; body surface area) und mit einem m-PASI Wert (modified psoriasis area severity index) von mindestens 2. Die Bestimmung des Schwergrads der Psoriasis (PGA) wird, basierend auf der durchschnittlichen psoriatischen Läsion, mittels einer 5-Stufen Skala (keine, fast keine, leichte, mittelschwere, schwere) gemacht. Der m-PASI Wert ist eine zusammengesetzte Punktezahl, welche den Schweregrad (Hautrötung, Schuppung, Verhärtung) und die betroffene Körperregion (Gesicht und Hautfalten ausgeschlossen) beschreibt.
In Studie 1 wurden 426 Patienten zufällig entweder der Gruppe «Enstilar Schaum» oder der Gruppe «Vehikelschaum» zugeteilt. In Studie 2, wurden 302 Patienten zufällig entweder der Gruppe «Enstilar Schaum», «Betamethasondipropionate (BDP) in Vehikelschaum» oder «Calcipotriol in Vehikelschaum» zugeteilt. In Studie 3 wurden 376 Patienten zufällig entweder der Gruppe «Enstilar Schaum», «Daivobet Salbe», «Vehikelschaum» oder «Vehikelsalbe» zugeteilt. Der primäre Endpunkt war Patienten mit «Behandlungserfolg» («keine», oder «fast keine» bei Patienten mit mindestens «mittelschwerere» Erkrankung zu Beginn der Behandlung (Basis), «keine» für Patienten mit leichter Erkrankung zu Beginn der Behandlung) gemäss PGA nach Woche 4.
Krankheitsbezogene Basischarakteristika

Anteil Patienten mit «Behandlungserfolg» gemäss PGA nach Woche 4

Die Ergebnisse des primären Endpunkts «Behandlungserfolg» (PGA) am Körper nach 4 Wochen zeigten, dass Enstilar signifikant stärker wirksam als alle in die Studie einbezogenen Vergleichssubstanzen war. Ein Ansprechen wurde in allen Kategorien der Erfassung des Ausgangsschweregrads der Erkrankung beobachtet.
Die Lebensqualität wurde in Studie 1 mittels des generischen EQ-5D-5L und des dermatologischen DLQI untersucht. Ab 1 Woche über die gesamte Behandlungsphase hinweg wurden bei den Patienten, die Enstilar erhielten, grössere Verbesserungen der mittels DLQI gemessenen Lebensqualität als bei den Patienten, die Vehikelschaum erhielten, gezeigt. Nach 4 Wochen wurde eine signifikant grössere Verbesserung der mittels EQ-5D-5L gemessenen Lebensqualität zugunsten der Patienten, die Enstilar erhielten, im Vergleich zu den Patienten, die Vehikelschaum erhielten, gezeigt.
Langzeitdaten
In der randomisierten, doppelblinden, Vehikel kontrollierten Studie LP0053-1004 (NCT02899962) wurde die Langzeitanwendung von Enstilar Schaum bei Patienten mit Psoriasis bewertet, die einen anhaltenden Behandlungserfolg erzielten (definiert als ein Physician's Global Assesment of disease severity (PGA) Score von «keine» oder «fast keine» mit mindestens 2 Stufen Verbesserung vom Ausgangswert). Initial wurden insgesamt 650 Patienten mit Psoriasis in einer offenen 4-wöchigen Behandlung (run-in Phase) mit einmal täglichem Enstilar Schaum therapiert. Von den Patienten, die nach den 4 Wochen das Therapieziel unter Enstilar Schaum erreichten, wurden 521 Patienten randomisiert, um zweimal wöchentlich an 2 nicht aufeinander folgenden Tagen weiter Enstilar Schaum oder Vehikel Schaum für insgesamt 52 zusätzliche Wochen zu erhalten. Der Schweregrad der Psoriasis wurde unter Verwendung eines 5-Punkte-PGA Scores bewertet. Die Mehrheit der Patienten in dieser Studie (82%) hatte zu Studienbeginn eine Erkrankung mit «mittelschwerem» Schweregrad, 11% der Patienten hatten zu Studienbeginn eine Erkrankung mit «leichtem» Schweregrad und 7% der Patienten hatten zu Studienbeginn eine «schwere» Erkrankung. Das Ausmass der Krankheitsbeteiligung, gemessen an der mittleren Körperoberfläche, betrug zu Studienbeginn 8,3% (Bereich 1 bis 38%). Patienten aus beiden Armen, bei denen während der 52 Wochen ein Ansprechverlust auftrat (definiert als ein PGA-Wert von mindestens «leicht»), wurden 4 Wochen lang einmal täglich mit Enstilar Schaum behandelt. Anschliessend wurden diejenigen, die nach 4 Wochen täglicher Therapie mit Enstilar Schaum wieder einen PGA-Wert von «keine» oder «fast keine» erreichten, mit der ursprünglich randomisierten Behandlung mit Enstilar Schaum bzw. Vehikel Schaum an 2 Tagen pro Woche weitertherapiert.
Die mediane Zeit bis zum Verlust der therapeutischen Wirkung betrug 56 Tage für Patienten, die zweimal wöchentlich mit Enstilar Schaum behandelt wurden, verglichen mit 30 Tagen für Patienten, die zweimal wöchentlich mit Vehikel Schaum behandelt wurden. Während des 52-wöchigen Beurteilungszeitraums traten bei Patienten in der Gruppe mit zweimal wöchentlichem Enstilar Schaum median 2,0 Rezidive auf, im Vergleich zu Patienten in der Gruppe mit zweimal wöchentlichem Vehikel Schaum mit median 3,0 Rezidiven über 52 Wochen.
Die verfügbaren Daten zum Verbrauch bei der Rescue Therapie zeigten keinen konsistenten Vorteil von Enstilar im Vergleich zur Vehikel. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei einer Untergruppe der dauerhaft mit Enstilar therapierten Personen der Verbrauch von Enstilar stark zunimmt. Abbildung 1 zeigt den Prozentsatz der Probanden, die bis Woche 52 nach der Randomisierung einen PGA-Wert von «keine» oder «fast keine» beibehalten.
Abbildung 1: Prozentsatz der Patienten, die bis Woche 52 nach der Randomisierung einen PGA-Wert von «keine» oder «fast keine» beibehalten haben

Pharmakokinetik

Absorption
Das Ausmass der perkutanen Absorption der beiden Wirkstoffe nach topischer Anwendung von Enstilar wurde in der Studie zur HPA-Achse bei Patienten mit grossflächiger Psoriasis vulgaris bestimmt (siehe Pharmakodynamik, mittlere Psoriasis Körperbeteiligung 17,5%, mittlere Psoriasis Kopfbeteiligung 50,2%, mittlere wöchentlich über 4 Wochen verabreichte Menge Enstilar Schaum 61,8 g mit einer Standardabweichung (SD) von ± 27,7 g). Die Konzentrationen von Calcipotriol und Betamethasondipropionat lagen in den meisten Proben von 35 Patienten unter vierwöchiger einmal täglicher Behandlung unterhalb der unteren Nachweisgrenze.
Calcipotriol war in 1 von 35 (2,9%) Patienten quantifizierbar und sein Haupmetabolit, MC1080, war in 3 von 35 (8,6%) Patienten quantifizierbar. Bei Patienten, bei welche Konzentrationen messbar waren, betrugen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) und Fläche unter der Konzentrationskurve bis zum letzten gemessenen Zeitpunkt (AUClast) für Calcipotriol 55,9 pg/mL bzw. 82,5 pg*h/mL; und die mittlere ± SD Cmax und AUClast für MC1080 betrug 24,4 ± 1,9 pg/mL bzw. 59,3 ± 5,4 pg*h/mL. Betamethasondipropionat war in 5 von 35 (14,3%) Patienten quantifizierbar und sein Hauptmetabolit, Betamethason-17-propionate (B17P), war in 27 von 35 (77,1%) quantifizierbar. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Betamethasondipropionat und B17P war 52,2 pg/mL bzw. 148 pg/mL bei Patienten, bei welchen Konzentrationen messbar waren. Die mittlere ± SD Cmax und AUClast für Betamethasondipropionat betrugen 52,2 ± 19,7 pg/mL bzw. 36,5 ± 27,4 pg*h/mL und für B17P 147,9 ± 224,0 pg/mL bzw. 683,6 ± 910,6 pg*h/mL. Die klinische Signifikanz dieser Befunde ist ungewiss.
Distribution
Studien zur Gewebsverteilung mit radioaktiv markiertem Calcipotriol bzw. Betamethasondipropionat an Ratten ergaben, dass in Nieren und Leber der höchste Grad an Radioaktivität vorlag.
Metabolismus
Nach systemischer Exposition werden beide Wirkstoffe – Calcipotriol und Betamethasondipropionat – rasch und in hohem Ausmass metabolisiert. Betamethason-17-propionat (B17P) stellt den Hauptmetaboliten von Betamethsondipropionat dar.
Aus Tierversuchen ist bekannt, dass die Halbwertszeit von oral verabreichtem Calcipotriol im Serum <2 h beträgt. Es wird deshalb angenommen, dass die beim Menschen einige Stunden nach Applikation gefundenen zirkulierenden Restmengen mehrheitlich inaktive Metaboliten darstellen. Calcipotriol und seine Metaboliten werden – wie Untersuchungen an Tieren zeigten – vorwiegend von Leber und Niere und in geringerem Umfang vom Fett- und Muskelgewebe sowie der Milz aufgenommen. Die Elimination erfolgt auf renalem und hepatischem Wege. Es ist nicht bekannt, ob Calcipotriol nach systemischer Aufnahme in die Muttermilch gelangen kann.
Kortikosteroide werden im Kreislauf sehr stark an Proteine gebunden. Sie werden vornehmlich in der Leber, aber auch in den Nieren metabolisiert und über die Nieren ausgeschieden.
Die Pharmakokinetik der beiden Wirkstoffe wird durch ihre gleichzeitige Anwesenheit nicht beeinflusst.
Elimination
Calcipotriol wird hauptsächlich über die Fäzes (Ratten und Miniaturschweine) und Betamethasondipropionat hauptsächlich über den Urin (Ratten und Mäuse) ausgeschieden.

Präklinische Daten

Betamethasondipropionat
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter dermaler Applikation und Genotoxizität lassen präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
Karzinogenität
Eine dermale Karzinogenitätsstudie an Mäusen und eine orale Karzinogenitätsstudie an Ratten ergaben keine Anzeichen eines erhöhten Karzinogenitätsrisikos durch Betamethasondiproprionat.
Reproduktionstoxizität
Tierstudien mit Kortikosteroiden zeigten Reproduktionstoxizität (Gaumenspalte, Skelettfehlbildungen). In Reproduktionsstudien mit oraler Langzeitgabe von Kortikosteroiden an Ratten wurden verlängerte Trächtigkeiten sowie verlängerte und erschwerte Geburten festgestellt. Ausserdem wurden Verminderungen des Überlebens, des Körpergewichts und der Gewichtszunahme der Nachkommen beobachtet. Die Fertilität wurde nicht beeinträchtigt. Die Bedeutung dieser Beobachtungen für den Menschen ist nicht bekannt.
Calcipotriol
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter dermaler Applikation und Genotoxizität lassen präklinischen Daten keine speziellen Gefahren für den Menschen erkennen.
Karzinogenität
Eine dermale Karzinogenitätsstudie mit Calcipotriol an Mäusen und eine orale Karzinogenitätsstudie an Ratten ergaben keine Anzeichen eines erhöhten Karzinogenitätsrisikos.
Photo-(Co-)Karzinogenitätsstudien bei Mäusen deuten darauf hin, dass Calcipotriol die tumorinduzierende Wirkung von UV-Strahlung an der Haut erhöhen kann.
Reproduktionstoxizität
Calcipotriol hat nach oraler Gabe in Dosen von 54 µg/kg/Tag bzw. 12 µg/kg/Tag bei Ratten bzw. Kaninchen maternale und fötale Toxizität gezeigt. Die unter maternaler Toxizität beobachteten fötalen Abnormitäten umfassten Anzeichen einer Unreife des Skeletts (unvollständige Ossifikation der Schambeine und der Phalangen der Vordergliedmassen sowie weite Fontanellen) und vermehrtes Auftreten überzähliger Rippen.
Kombination von Betamethason und Calcipotriol
Weitere Daten (Lokale Toxizität)
In Untersuchungen zur lokalen Verträglichkeit verursachte die Kombination von Betamethason und Calcipotriol leichte Hautreizungen in Kaninchen und Miniaturschwein sowie leichte vorübergehende Augenreizungen in Kaninchen. Eine in vitro Untersuchung im Hautmodell zeigte beim Enstilar Schaum eine 3-fach erhöhte Hautpermeation von Calcipotriol und eine 2-fach erhöhte Hautpermeation von Betamethason im Vergleich zu Daivobet Salbe.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Enstilar darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Enstilar Schaum darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Angebrochene Packungen sind während 6 Monaten haltbar.
Arzneimittel, die nicht mehr benötigt werden, müssen fachgerecht entsorgt werden. Diese Massnahmen helfen die Umwelt zu schützen.
Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unerreichbar aufbewahren
Gut verschlossen bei 15-30°C lagern. Vor Sonnenlicht schützen und nicht Temperaturen von über 50°C aussetzen.
Warnhinweis: hochentzündlich. Unter Druck stehender Behälter. Explosionsgefahr bei Erhitzung. Dose nicht einstechen oder verbrennen, auch nicht nach Verwendung. Nicht gegen Flammen oder glühende Gegenstände sprühen. Von Funken/offenen Flammen fernhalten - Bei Gebrauch nicht rauchen.
Hinweise für die Handhabung
Behälter vor Gebrauch schütteln.
Nach der Anwendung des Arzneimittels sollte die Verschlusskappe auf den Behälter aufgesetzt werden, um eine versehentliche Betätigung bei Nichtgebrauch zu vermeiden.

Zulassungsnummer

65893 (Swissmedic)

Packungen

Enstilar Schaum ist erhältlich als Packung mit 1 Sprühdose (60 g). [B]
Die Sprühdose enthält 60 g Schaum (Treibmittel nicht eingeschlossen).

Zulassungsinhaberin

Leo Pharmaceutical Products Sarath Ltd., Kloten
Domizil: Zürich

Stand der Information

September 2021