Pharmakokinetik

Absorption
Die Resorption von Liraglutide nach subkutaner Gabe war langsam, Maximalkonzentrationen wurden ungefähr 11 Stunden nach der Injektion erreicht. Nach Anwendung von 3.0 mg Liraglutide bei adipösen Patienten (BMI 30–40 kg/m2) erreichte die durchschnittliche Steady-State-Konzentration (AUCτ/24) von Liraglutide etwa 31 nmol/l. Die Liraglutide-Exposition erhöhte sich im Dosisbereich von 0.6 mg bis 3.0 mg proportional zur Dosis. Die absolute Bioverfügbarkeit von Liraglutide nach subkutaner Gabe liegt bei ungefähr 55 %.
Distribution
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen nach subkutaner Gabe von 3.0 mg Liraglutide beträgt 20–25 l (bei einer Person, die etwa 100 kg wiegt). Liraglutide ist stark an Plasmaproteine gebunden (> 98 %).
Metabolismus
In den 24 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis von [3H]-Liraglutide bei gesunden Probanden war intaktes Liraglutide die Hauptkomponente im Plasma. Zwei Metaboliten wurden nachgewiesen (≤9 % und ≤5 % der gesamten Radioaktivitätsexposition im Plasma).
Elimination
Liraglutide wird auf ähnliche Weise wie grosse Proteine endogen metabolisiert, ohne einen bestimmten Haupteliminationsweg. Nach einer Dosis [3H]-Liraglutide wurde kein intaktes Liraglutide in Urin oder Fäzes nachgewiesen. Nur ein geringer Teil der eingesetzten Radioaktivität wurde als Liraglutide-verwandte Metabolite in Urin oder Fäzes ausgeschieden (6 % bzw. 5 %). Die Radioaktivität in Urin und Fäzes wurde hauptsächlich in den ersten 6–8 Tagen ausgeschieden und stimmte jeweils mit den drei Nebenmetaboliten überein.
Die mittlere Clearance nach subkutaner Gabe von Liraglutide beträgt ungefähr 0.9–1.4 l/h mit einer Eliminationshalbwertszeit von ca. 13 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
In einer Einzeldosis-Studie (0.75 mg) wurde die Pharmakokinetik von Liraglutide bei Patienten mit unterschiedlichen Graden einer Leberfunktionsstörung beurteilt. Verglichen mit gesunden Probanden war die Liraglutide-Exposition bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 13–23 % vermindert. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 9) war die Exposition deutlich geringer (44 %).
Nierenfunktionsstörungen
In einer Einzeldosis-Studie (0.75 mg) war bei Patienten mit Niereninsuffizienz die Liraglutide-Exposition im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion reduziert. Bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance, CrCl 50–80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30-50 ml/min) und schwerer (CrCl < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung und bei dialysepflichtigen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium war die Liraglutide-Exposition um 33 %, 14 %, 27 % bzw. 26 % vermindert.
Ältere Patienten
Ausgehend von Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Analyse von Daten übergewichtiger und adipöser Patienten (18 bis 82 Jahre) hat das Alter keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Liraglutide. Eine Dosisanpassung ist bei älteren Menschen nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Es wurde für Liraglutide Populationsanalysen mit Daten aus pädiatrischen klinischen Studien durchgeführt.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Liraglutide 3.0 mg wurden in klinischen Studien bei Jugendlichen mit Adipositas im Alter von 12 bis 18 Jahren bewertet (134 Patienten, Körpergewicht 62–178 kg). Die Liraglutide-Exposition bei Jugendlichen (12–18 Jahre) war mit der bei Erwachsenen mit Adipositas vergleichbar.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden auch in einer Studie zur klinischen Pharmakologie bei Kindern mit Adipositas im Alter von 7–11 Jahren (13 Patienten, Körpergewicht von 54–87 kg) bewertet. Die Exposition in Verbindung mit 3.0 mg Liraglutide wurde nach der Korrektur aufgrund des Körpergewichts bei Kindern im Alter von 7–11 Jahren und Erwachsenen als vergleichbar eingeschätzt.
Geschlecht
Ausgehend von Ergebnissen populationspharmakokinetischer Datenanalysen haben Frauen eine um 24 % niedrigere gewichtskorrigierte Clearance von Liraglutide als Männer. Ausgehend von den Expositions-Wirkungs-Daten ist keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung erforderlich.
Ethnische Zugehörigkeit
Ausgehend von Ergebnissen populationspharmakokinetischer Analysen von Daten übergewichtiger und adipöser weisser, schwarzer, asiatischer und lateinamerikanischer/nicht-lateinamerikanischer Patienten hat die ethnische Zugehörigkeit keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Liraglutide.
Körpergewicht
Die Exposition von Liraglutide nimmt mit zunehmendem Ausgangskörpergewicht ab. Nach Beurteilung der Expositions-Wirkungs-Daten der klinischen Studien ermöglichte die Tagesdosis von 3.0 mg Liraglutide eine angemessene systemische Exposition in einem Körpergewichtsbereich von 60–234 kg. Bei Patienten mit einem Körpergewicht > 234 kg wurde die Liraglutide-Exposition nicht untersucht.