Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C09BX02: Kombination von Bisoprolol und Perindopril.
Wirkungsmechanismus
Bisoprolol
Bisoprolol ist ein hochselektiver Blocker der beta-1-adrenergen Rezeptoren und besitzt keine intrinsische rezeptorstimulierende Aktivität und keine relevanten membranstabilisierenden Eigenschaften. Bisoprolol weist nur eine geringe Affinität zu den Beta-2-Rezeptoren in der glatten Bronchial- und Gefässmuskulatur sowie den an der Stoffwechselregulation beteiligten Beta-2-Rezeptoren auf. Daher ist im Allgemeinen nicht mit einer Beeinflussung des Atemwegswiderstandes und der beta-2-vermittelten Stoffwechselvorgänge durch Bisoprolol zu rechnen. Die Beta-1-Selektivität von Bisoprolol geht über den therapeutischen Dosisbereich hinaus.
Perindopril
Perindopril ist ein Hemmer des Enzyms, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt (Angiotensin Converting Enzyme, ACE). Dieses Konversionsenzym, oder diese Kininase, ist eine Exopeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in das stark vasokonstriktorisch wirkende Angiotensin II ermöglicht und zudem den Abbau des Vasodilatators Bradykinin in ein pharmakologisch unwirksames Heptapeptid herbeiführt. Die Hemmung des ACE bewirkt eine Reduktion von Angiotensin II im Plasma, was zu einer gesteigerten Plasma-Reninaktivität führt (durch Hemmung der negativen Rückkopplung auf die Reninfreisetzung) und zu einer verminderten Sekretion von Aldosteron. Da ACE Bradykinin inaktiviert, führt eine Hemmung von ACE auch zu einer gesteigerten Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und damit auch zu einer Aktivierung des Prostaglandinsystems). Dieser Mechanismus kann zur blutdrucksenkenden Wirkung von ACE-Hemmern beitragen und ist zum Teil für gewisse unerwünschte Wirkungen (z.B. Husten) verantwortlich.
Perindopril wirkt durch seinen aktiven Metaboliten, Perindoprilat. Die anderen Metaboliten zeigen in vitro keine Hemmung der ACE-Aktivität.
Pharmakodynamik
Bisoprolol
Bisoprolol hat keine bedeutsame negativ inotrope Wirkung.
Die maximale Wirkung von Bisoprolol tritt 3-4 Stunden nach Verabreichung ein. Aufgrund seiner Halbwertszeit von 10-12 Stunden erzielt Bisoprolol eine Wirkungsdauer von 24 Stunden.
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung von Bisoprolol wird in der Regel nach 2 Wochen erreicht.
Bei akuter Anwendung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ohne chronische Herzinsuffizienz setzt Bisoprolol die Herzfrequenz und das Schlagvolumen herab und vermindert dadurch das Herzzeitvolumen und den Sauerstoffverbrauch. Bei chronischer Anwendung nimmt der anfänglich erhöhte periphere Gefässwiderstand ab. Die Verminderung der Plasma-Reninaktivität wird als Wirkmechanismus postuliert, auf dem die blutdrucksenkende Wirkung der Betablocker basiert.
Bisoprolol reduziert die sympathoadrenerge Antwort durch eine Blockade der kardialen beta-adrenergen Rezeptoren. Dadurch kommt es zu einer Abnahme von Herzfrequenz und Kontraktilität und somit zu einer Verminderung des Sauerstoffverbrauches im Myokard, was bei Angina pectoris in Verbindung mit einer zugrunde liegenden koronaren Herzkrankheit die gewünschte Wirkung ist.
Perindopril
Hypertonie
Perindopril ist in allen Stadien der Hypertonie wirksam: bei leichter, mässiger und schwerer Hypertonie; im Liegen wie im Stehen ist eine Abnahme des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu beobachten.
Perindopril senkt den peripheren Gefässwiderstand, was zu einer Senkung des Blutdrucks führt. Als Folge davon nimmt der periphere Blutfluss zu, jedoch ohne Auswirkung auf die Herzfrequenz.
In der Regel steigt der renale Blutfluss an, wobei die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) üblicherweise unverändert bleibt.
Herzinsuffizienz
Perindopril reduziert die Herzarbeit durch eine Verringerung der Vorlast und der Nachlast.
Klinische Wirksamkeit
Bisoprolol
In die CIBIS-II-Studie wurden insgesamt 2647 Patienten eingeschlossen: 83 % (n = 2202) gehörten der NYHA-Klasse III und 17 % (n = 445) der NYHA-Klasse IV an. Die Patienten hatten eine stabile, symptomatische systolische Herzinsuffizienz (Ejektionsfraktion < 35 % bei der echokardiographischen Messung). Die Gesamtsterblichkeit wurde von 17,3 % auf 11,8 % gesenkt (relative Abnahme 34 %). Zudem wurde eine Abnahme der Häufigkeit von plötzlichen Todesfällen (3,6 % versus 6,3 %, relative Abnahme 44 %) und von Klinikeinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz (12 % versus 17,6 %; relative Abnahme 36 %) beobachtet. Schliesslich ergab sich eine signifikante Verbesserung des funktionellen Status der Patienten gemäss der NYHA-Klassifizierung. Zu Beginn und während der Aufdosierungsphase der Bisoprolol-Therapie wurden Klinikeinweisungen aufgrund von Bradykardie (0,53 %), Hypotonie (0,23 %) oder akuter Dekompensation (4,97 %) erforderlich; dies war jedoch nicht häufiger der Fall als in der Placebo-Gruppe (0 %, 0,3 % und 6,74 %). Während der gesamten Studiendauer erlitten 20 Patienten in der Bisoprolol-Gruppe und 15 Patienten in der Placebo-Gruppe einen tödlichen Schlaganfall oder einen Schlaganfall mit nachfolgender Behinderung.
In der CIBIS-III-Studie wurden 1010 Patienten im Alter von ≥65 Jahren mit leichter bis mittelschwerer chronischer Herzinsuffizienz (CHI; NYHA-Klasse II oder III) und linksventrikulärer Ejektionsfraktion ≤35 % untersucht, die zuvor noch nie mit ACE-Hemmern, Betablockern oder Angiotensin-Antagonisten behandelt worden waren. Die Patienten wurden 6 bis 24 Monate lang mit einer Kombination aus Bisoprolol und Enalapril behandelt, nachdem sie eine 6-monatige Initialbehandlung mit entweder Bisoprolol oder Enalapril erhalten hatten.
Die Studie ergab eine tendenziell häufigere Verschlimmerung der chronischen Herzinsuffizienz, wenn Bisoprolol während der 6-monatigen Initialtherapie eingesetzt worden war. Die Nichtunterlegenheit der Erstbehandlung mit Bisoprolol gegenüber der Erstbehandlung mit Enalapril konnte in der Per-Protocol-Analyse nicht gezeigt werden; aber die beiden Strategien zur Initialbehandlung von chronischer Herzinsuffizienz führten bis zum Ende der Studie zu einer vergleichbaren Häufigkeit des kombinierten primären Endpunkts (Tod und Klinikeinweisung) (32,4 % in der Gruppe mit Bisoprolol als Initialbehandlung versus 33,1 % in der Gruppe mit Enalapril als Initialbehandlung, bezogen auf die Per-Protocol-Population). Die Studie zeigt, dass Bisoprolol auch bei älteren Patienten mit leichter bis mittelschwerer chronischer Herzinsuffizienz eingesetzt werden kann.
Perindopril
Hypertonie
Perindopril ist in allen Stadien der Hypertonie wirksam: bei leichter, mässiger und schwerer Hypertonie; im Liegen wie im Stehen ist eine Abnahme des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu beobachten.
Perindopril senkt den peripheren Gefässwiderstand, was zu einer Senkung des Blutdrucks führt. Als Folge davon nimmt der periphere Blutfluss zu, jedoch ohne Auswirkung auf die Herzfrequenz.
In der Regel steigt der renale Blutfluss an, wobei die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) üblicherweise unverändert bleibt.
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht und bleibt mindestens 24 Stunden lang bestehen: der Tal/Spitzen-Quotient (Trough-to-peak-Ratio) liegt bei 87-100 %.
Die Senkung des Blutdrucks erfolgt rasch. Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, tritt eine Normalisierung des Blutdrucks innerhalb des ersten Behandlungsmonats ein und bleibt ohne Tachyphylaxie bestehen.
Der Abbruch der Behandlung hat keinen Rebound-Effekt auf den Blutdruck.
Perindopril reduziert die linksventrikuläre Hypertrophie.
Beim Menschen sind die vasodilatatorischen Eigenschaften von Perindopril bestätigt. Es verbessert die Elastizität der grossen Arterien und verringert das Media/Lumen-Verhältnis kleiner Arterien.
Die Kombination mit einem Thiaziddiuretikum führt zu einer additiven Synergie. Die Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Thiazid reduziert auch das durch die Diuretikatherapie induzierte Hypokaliämie-Risiko.
Herzinsuffizienz
Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz haben Folgendes gezeigt:
·einen Rückgang des links- und rechtsventrikulären Füllungsdrucks,
·eine Verminderung des peripheren vaskulären Gesamtwiderstands,
·eine Steigerung des Herzzeitvolumens und eine Verbesserung des Herzindex.
In vergleichenden Studien war die erste Verabreichung von 2,5 mg Perindopril Arginin an Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz im Vergleich zu Placebo nicht mit einer signifikanten Senkung des Blutdrucks verbunden.
Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit
Die EUROPA-Studie ist eine multizentrische, internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie über einen Zeitraum von 4 Jahren.
Es wurden 12218 Patienten im Alter von über 18 Jahren randomisiert: 6110 Patienten erhielten 8 mg Perindopril (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) und 6108 Patienten erhielten Placebo.
Die Patienten der Studie zeigten eine koronare Herzkrankheit ohne klinische Anzeichen einer Herzinsuffizienz. Insgesamt hatten 90 % der Patienten bereits einen vorangegangenen Myokardinfarkt und/oder eine koronare Revaskularisation erfahren. Die meisten Patienten erhielten die Studienmedikation zusätzlich zu ihrer bestehenden Therapie mit Thrombozytenaggregations-Hemmern, Lipidsenkern und Betablockern.
Primärer Endpunkt zur Wirksamkeit war die Kombination aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht letalem Myokardinfarkt und/oder Herzstillstand mit erfolgreicher Reanimation. Die Behandlung mit 8 mg Perindopril (entsprechend 10 mg Perindopril Arginin) einmal täglich führte zu einer signifikanten absoluten Reduktion beim primären Endpunkt um 1,9 % (relative Risikoreduktion von 20 %, KI 95 % [9,4; 28,6] – p <0,001).
Bei Patienten mit Myokardinfarkt und/oder einer Revaskularisation in der Anamnese war eine absolute Reduktion um 2,2 % entsprechend einer relativen Risikoreduktion von 22,4 % (KI 95 % [12,0; 31,6] – p <0,001) beim primären Endpunkt verglichen mit Placebo zu beobachten.
Bei einer Untergruppe von Patienten der EUROPA Studie, definiert in einer Post-Hoc-Analyse, die mit Betablockern behandelt wurden, zeigte die Gabe von Perindopril zusätzlich zum Beta-Blocker (n = 3789) verglichen mit der Gabe von Beta-Blocker ohne Perindopril (n = 3745) eine signifikante absolute Reduktion um 2,2 % (relative Risikoreduktion von 24 %, KI 95 % [9,5; 36,4]) beim kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität, nicht letalem Myokardinfarkt und/oder Herzstillstand mit erfolgreicher Reanimation.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS); Daten klinischer Studien
In zwei grossen randomisierten, kontrollierten Studien (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die ONTARGET-Studie wurde bei Patienten, die eine Anamnese kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Erkrankung oder Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden hatten, durchgeführt. Die VA NEPHRON-D-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Niereninsuffizienz und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.
Aus diesem Grund dürfen ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der ALTITUDE-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, und auch signifikante (schwere oder nicht schwere) unerwünschte Wirkungen (Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung) wurden in der Aliskiren-Gruppe häufiger gemeldet als in der Placebo-Gruppe.