Pharmakokinetik

Geschwindigkeit und Ausmass der Absorption von Bisoprolol und Perindopril aus Cosyrel unterscheiden sich nicht signifikant gegenüber Geschwindigkeit und Ausmass der Absorption von Bisoprolol und Perindopril bei separater Einnahme in der Monotherapie.
Bisoprolol
Absorption
Bisoprolol wird nahezu vollständig (> 90 %) aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert, und aufgrund des geringen hepatischen First-Pass-Effekts (etwa 10 %) resultiert bei oraler Anwendung eine Bioverfügbarkeit von etwa 90 %, die unabhängig von der Nahrungsaufnahme ist. Im Dosierungsbereich zwischen 5 und 20 mg ist die Kinetik linear.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Bisoprolol beträgt etwa 30 %.
Als mässig lipophile Substanz mit einem Verteilungskoeffizienten von 4,8 weist Bisoprolol trotz relativ niedriger Bindungsrate an Plasmaproteine ein mittelgrosses Verteilungsvolumen auf. Nach intravenöser Verabreichung beträgt das Verteilungsvolumen von Bisoprolol 3,2 ± 0,2 l/kg Körpergewicht. Die Pharmakokinetik von Bisoprolol ist also unabhängig von seiner Proteinbindungsrate. Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen, die auf einer Kompetition um die Proteinbindungsstelle von Bisoprolol im Plasma beruhen, sind infolgedessen unwahrscheinlich.
Bisoprolol ist liquorgängig. Seine Konzentration im Liquor cerebrospinalis entspricht ungefähr jener des freien, ungebundenen Anteils im Plasma. Aufgrund von Daten aus Tierversuchen kann gefolgert werden, dass sich Bisoprolol im ZNS im Vergleich zur Plasmakonzentration nur geringfügig (Faktor 2) anreichert.
Im Tierversuch passiert Bisoprolol die Plazentaschranke nur in geringem Ausmass, sodass die Konzentration in den Feten niedriger ist als im Plasma der Muttertiere.
Die Ausscheidungsrate von Bisoprolol in die Muttermilch ist noch nicht direkt bei Frauen bestimmt worden. Im Tierversuch betrug sie maximal 2 % der verabreichten Dosis.
Metabolismus
N.A.
Elimination
Bisoprolol wird über zwei Wege eliminiert. 50 % werden in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt, die anschliessend über die Nieren ausgeschieden werden. Die verbleibenden 50 % werden in unveränderter Form über die Nieren ausgeschieden. Die Gesamt-Clearance beträgt etwa 15 l/h. Die Halbwertszeit im Plasma beträgt 10-12 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Bisoprolol ist linear und altersunabhängig.
Leberfunktionsstörungen und Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Leberzirrhose aller Stadien kam es zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von Bisoprolol um maximal Faktor 2. Eine Dosisanpassung für Bisoprolol ist daher nur im Terminalstadium einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) oder Leberinsuffizienz anzuraten. Bei diesen Patienten sollte eine Dosis von 10 mg/d nicht überschritten werden.
Herzfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz wurde bisher nicht untersucht. Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III) sind die Plasmaspiegel von Bisoprolol höher und die Halbwertszeit ist im Vergleich zu gesunden Probanden verlängert. Bei einer täglichen Dosis von 10 mg beträgt die Spitzenkonzentration im Plasma unter Steady-State-Bedingungen 64 ± 21 ng/ml und die Halbwertszeit 17 ± 5 Stunden.
Perindopril
Absorption
Nach oraler Aufnahme wird Perindopril rasch absorbiert und die Spitzenkonzentration ist innerhalb von 1 Stunde erreicht. Die Halbwertszeit von Perindopril im Plasma beträgt 1 Stunde.
Distribution
Das Verteilungsvolumen für ungebundenes Perindoprilat beträgt etwa 0,2 l/kg. Die Bindung von Perindoprilat an Plasmaproteine, in erster Linie an das Angiotensin Converting Enzyme, liegt bei 20 %, wobei sie konzentrationsabhängig ist.
Metabolismus
Perindopril ist ein Pro-Drug. Der aktive Metabolit Perindoprilat hat eine Bioverfügbarkeit von 27 %. Zusätzlich zum aktiven Perindoprilat liefert Perindopril 5 weitere Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die Spitzenkonzentration von Perindoprilat im Plasma wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.
Da durch die Nahrungsaufnahme die Umwandlung zu Perindoprilat und damit auch die Bioverfügbarkeit verringert wird, sollte Perindopril einmal täglich morgens vor der Mahlzeit oral eingenommen werden.
Elimination
Perindoprilat wird über den Urin ausgeschieden und die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt etwa 17 Stunden, sodass ein Steady State nach 4 Tagen erreicht wird.
Linearität/Nicht Linearität
Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen Perindoprildosis und Plasmakonzentration nachgewiesen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Patienten und auch bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz vermindert. Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Ausmass der Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance) ist anzustreben.
Die Clearance von Perindoprilat bei Dialyse beträgt 70 ml/min.
Bei Zirrhosepatienten ist die Kinetik von Perindopril verändert: Die hepatische Clearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte vermindert. Die Menge des gebildeten Perindoprilats geht jedoch nicht zurück, sodass keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).