Unerwünschte Wirkungen

Insgesamt wurden 10'117 Patienten in verblindeten und offenen klinischen Studien zu Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, axialer Spondyloarthritis und anderen Indikationen mit Taltz behandelt. Insgesamt wurden 9421 Patienten in Plaque-Psoriasis (7088 Patienten), Psoriasis-Arthritis (1401 Patienten) und axiale Spondyloarthritis (932 Patienten) Indikationen mit Taltz behandelt, was kumulativ einer Exposition von 22'371.0 erwachsenen Patientenjahren und 342.8 pädiatrischen Patientenjahren (196 pädiatrische Patienten) entspricht. Von diesen 9421 Patienten hatten 6805 Patienten Taltz über mindestens ein Jahr hinweg erhalten.
Erwachsene
Die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege (einschliesslich Nasopharyngitis und Pharyngitis) (38.7%)* und Reaktionen an der Injektionsstelle (19.2%)**. Die meisten Reaktionen waren von leichtem oder mittlerem Schweregrad.
* Häufigkeit in Plaque-Psoriasis; integrierte Häufigkeit für alle Indikationen beträgt 36.6 %
** Häufigkeit in axialer Spondyloarthritis; integrierte Häufigkeit für alle Indikationen beträgt 16.3 %
Liste der unerwünschten Wirkungen in placebo-kontrollierten und nicht kontrollierten klinischen Studien (Phase III, integrierte Daten aus den Indikationen Plaque Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, und axiale Spondyloarthritis)
Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen werden wie folgt angegeben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000) und «sehr selten» (<1/10'000).
Infektionen und Infestationen
Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege.
Häufig: Tinea Infektion, Herpes simplex (mukokutan), orale Candidiasis, Rhinitis, Influenza, Konjunktivitis.
Gelegentlich: oesophageale Candidiasis.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Gelegentlich: Neutropenie, Thrombozytopenie.
Störungen des Immunsystems
Gelegentlich: Anaphylaxie (Angioödem, Larynxödem, Urtikaria).
Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
Häufig: oropharyngeale Schmerzen.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit, Diarrhö.
Gelegentlich: Morbus Crohn, Colitis ulzerosa (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: erhöhte Leberenzyme.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Urtikaria.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei Erwachsenen
Reaktionen an der Injektionsstelle
Die am häufigsten an der Injektionsstelle beobachteten Reaktionen waren Erythem und Schmerzen. Diese Reaktionen waren vorwiegend von leichtem bis mittlerem Schweregrad und führten nicht zum Abbruch von Taltz.
Die oben beschriebenen Häufigkeiten beziehen sich auf die ursprüngliche Formulierung von Taltz. In einer einfach verblindeten, randomisierten Cross-Over-Studie an 45 gesunden Probanden, in der die ursprüngliche Formulierung mit der weiterentwickelten, citratfreien Formulierung verglichen wurde, wurden während und direkt nach der Injektion statistisch signifikant geringere Schmerzen berichtet.
Infektionen
Die Mehrzahl der Infektionen bestand aus nicht-schwerwiegenden und leichten bis mittelschweren unerwünschten Ereignissen wie Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege, die einen Therapieabbruch nicht erforderlich machten.
In den placebokontrollierten Phasen III klinischen Studien bei Plaque Psoriasis in Erwachsenen (insgesamt wurden 2328 Patienten mit Taltz und 791 Patienten mit Placebo über bis zu 12 Wochen behandelt) wurden Infektionen bei 27.2 % der Patienten unter Taltz im Vergleich zu 22.9 % der Patienten unter Placebo berichtet.
Schwerwiegende Infektionen traten bei 13 (0.6 %) der Patienten unter Taltz und bei 3 (0.4 %) der Patienten unter Placebo auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Mit Infektionen zusammenhängende schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE), die von mehr als 1 Patient der gesamten Ixekizumab-Gruppe berichtet wurden, waren Cellulitis (n = 3), Appendizitis (n = 2) und Erysipel (n = 2). Der Anteil der Patienten, die die Therapie aufgrund eines mit Infektionen zusammenhängenden unerwünschten Ereignisses abbrach, war in der gesamten Ixekizumab-Gruppe (8 Patienten [0.3 %]) und in der Placebo-Gruppe (2 Patienten [0.3 %]) ähnlich.
Übereinstimmend mit dem Wirkmechanismus zeigte sich in der Ixekizumab-Gruppe in der placebokontrollierten Phase der klinischen Studien Phase III bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis ein Anstieg oraler Candidiasis und mit einer Ausnahme waren alle Fälle von leichtem oder mittlerem Schweregrad. Es wurde über keine SAE oder Therapieabbrüche aufgrund von Candidiasis berichtet.
Über die gesamte Behandlungsdauer, die die kontrollierten und unkontrollierten Phasen der Studien bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis umfasste (insgesamt 6892 erwachsene Patienten welche 18'025.7 Patientenjahre Exposition entsprechen), wurden Infektionen bei 62.5 % der Patienten unter Taltz berichtet (23.9 pro 100 Patientenjahre). Schwerwiegende Infektionen wurden von 3.4 % der Patienten unter Taltz berichtet (1.3 pro 100 Patientenjahre).
Die in den placebokontrollierten, klinischen Studien zur Psoriasis-Arthritis und axialen Spondyloarthritis beobachteten Infektionsraten waren ähnlich wie die in den Plaque-Psoriasis-Studien beobachteten Infektionsraten, mit Ausnahme der Häufigkeit der Nebenwirkungen von Influenza und Konjunktivitis, die bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis häufig auftraten.
Die Häufigkeiten von Infektionen und schwerwiegenden Infektionen waren in den kontrollierten und unkontrollierten Phasen der klinischen Studien zu Psoriasis-Arthritis und axialer Spondyloarthritis ähnlich wie in Studien zu Psoriasis bei Erwachsenen.
Bei der axSpA-Langzeitbehandlung mit Ixekizumab waren die von mehr als 1 Patient berichteteten infektionsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE) Appendizitis (n=3) und Clostridium difficile Colitis (n=2). Zudem wurden auch die unerwünschten Ereignisse Herpes simplex und Herpes zoster berichtet.
Neutropenie und Thrombozytopenie
In placebokontrollierten Plaque-Psoriasis Studien entwickelten 9 % der mit Taltz behandelten Patienten eine Neutropenie. Ein solcher Grad der Neutropenie kann weiterbestehen, fluktuieren oder vorübergehend sein.
0.1 % der mit Taltz behandelten Patienten entwickelten eine Neutrophilenzahl von < 1000 Zellen/mm³. Im Allgemeinen erforderte die Neutropenie kein Absetzen von Taltz.
3 % der mit Taltz behandelten Patienten mit Plaque-Psoriasis und einem normalen Ausgangswert der Thrombozytenzahl zeigten eine Verminderung dieser Zahl auf Werte zwischen 75'000 und 150'000 Zellen/mm³. Die Thrombozytopenie kann weiterbestehen, fluktuieren oder vorübergehend sein.
Die Häufigkeit von Neutropenie und Thrombozytopenie in kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zur Psoriasis-Arthritis und axialen Spondyloarthritis ist vergleichbar zu der in Plaque-Psoriasis-Studien beobachteten Häufigkeit.
Immunogenität
Etwa 9 – 17 % der mit der empfohlenen Taltz Dosis behandelten Plaque-Psoriasis erwachsenen Patienten entwickelten Antikörper gegen Ixekizumab, bei der Mehrzahl waren die Titer niedrig und in der bis zu 60 Wochen dauernden Therapie nicht mit einem verminderten klinischen Ansprechen verbunden. Etwa 1 % der mit Taltz behandelten Patienten hatten jedoch bestätigte, neutralisierende Antikörper, die mit niedrigen Arzneimittel-Konzentrationen und reduziertem klinischen Ansprechen verbunden waren.
Von den Psoriasis-Arthritis Patienten, die mit Taltz im empfohlenen Dosierschema bis zu 52 Wochen behandelt wurden, entwickelten 11% Antikörper gegen den Wirkstoff, wovon die Mehrheit einen niedrigen Titer aufwies, und 8% hatten nachweislich neutralisierende Antikörper. Die Häufigkeit von Antikörpern gegen den Wirkstoff und neutralisierenden Antikörpern betrug 15.4% bzw. 10.3% in der Gruppe ohne gleichzeitige Gabe von cDMARDs gegenüber 9.0% bzw. 6.0% in der Gruppe, die Ixekizumab in Kombination mit cDMARDs erhielt. Es konnte kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Anwesenheit von neutralisierenden Antikörpern und einem Einfluss auf die Wirkstoffkonzentration oder die Wirksamkeit beobachtet werden.
Bei Patienten mit radiographischer ankylosierender Spondylitis, die mit Taltz im empfohlenen Dosierschema behandelt wurden, entwickelten bis Woche 16 und Woche 52 10 Patienten (5.2%) bzw. 23 Patienten (11.9 %) Antikörper gegen den Wirkstoff, wovon die Mehrheit einen niedrigen Titer aufwies; 3 Patienten (1.5%) hatten neutralisierende Antikörper bis Woche 16, und keine neuen Patienten entwickelten neutralisierende Antikörper zwischen Woche 16 und Woche 52. Bei einigen Antikörper gegen den Wirkstoff-positiven Patienten wurden tendenziell niedrigere Talspiegel beobachtet.
Bei Patienten mit nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis, die mit Taltz im empfohlenen Dosierschema bis zu 52 Wochen behandelt wurden, entwickelten 5 Patienten (8.9%) Antikörper gegen den Wirkstoff, wovon alle einen niedrigen Titer aufwiesen; kein Patient hatte neutralisierende Antikörper. Es konnte kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen der Anwesenheit von Antikörpern gegen den Wirkstoff und einem Einfluss auf die Wirksamkeit oder die Sicherheit beobachtet werden.
In einer Langzeitstudie zu Taltz bei Patienten mit radiographischen und nicht-radiographischen axialen Spondyloarthritis, in der die Patienten die Behandlung über 156 Wochen fortsetzten, entwickelten 25 weitere Patienten (3.3 %) erstmals Anti-Ixekizumab-Antikörper. Auch neutralisierende Antikörper gegen Ixekizumab konnten in diesem Behandlungszeitraum erstmals nachgewiesen werden. Anti-Ixekizumab-Antikörper, die sich während der Langzeitverlängerung entwickelten, hatten überwiegend einen niedrigen Titer. Ein Zusammenhang zwischen Antikörperspiegel und klinischer Wirksamkeit oder Sicherheit wurde in der Langzeitbehandlung nicht beobachtet.
Bei allen Indikationen, wurde kein Zusammenhang zwischen Immunogenität und während der Therapie aufgetretener unerwünschter Ereignissen festgestellt.
Sicherheit im Vergleich zu Etanercept
In den 2 aktiv kontrollierten klinischen Studien UNCOVER-2 und UNCOVER-3 waren die Raten für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowohl für Taltz als auch für Etanercept 1.9% und die Abbruchraten aufgrund von unerwünschten Ereignissen waren 1.2% für Etanercept und 2% für Taltz. Die Infektionsrate war 21.5% für Etanercept und 26% für Taltz wobei der Schweregrad für die meisten Ereignisse mild bis mässig war. Die Rate für schwere Infektionen lag bei Etanercept bei 0.4% und bei Taltz bei 0.5%.
Pädiatrie
Insgesamt stimmt das Sicherheitsprofil, das bei pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis, die alle 4 Wochen mit Taltz behandelt werden mit dem Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis überein, mit Ausnahme folgender unerwünschter Wirkungen, die im Vergleich zu Erwachsenen häufiger beobachtet wurden, oder aber spezifisch bei Kindern und Jugendlichen auftraten:
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Häufig: Neutropenie.
Störungen des Immunsystems
Sehr häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (10.2 %).
Häufig: Dermatitis, Rash.
Gelegentlich: Bronchospasmus.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Morbus Crohn.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Ekzem.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Fieber.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten
Neutropenie
In der pädiatrischen Studie in 114 Patienten im Alter von 6-17 mit mittelschwerer oder schwerer Plaque-Psoriasis entwickelten 8.8 % der mit Taltz behandelten Patienten eine Neutropenie, welche weiterbestehen, fluktuieren oder transient auftreten können.
0.9 % der mit Taltz behandelten Patienten entwickelten eine Neutrophilenzahl von < 1000 Zellen/mm³. In der pädiatrischen Studie wurde Taltz bei keinem Patienten wegen Neutropenie abgesetzt.
Überempfindlichkeitsreaktionen
In der pädiatrischen Studie traten während des 12-wöchigen, placebokontrollierten Zeitraums bei 5.2% der Patienten in der Taltz-Gruppe und 1.8% der Patienten in der Placebo-Gruppe, Überempfindlichkeitsreaktionen auf. Alle Überempfindlichkeitsreaktionen waren nicht-anaphylaktischer Natur.
Entzündliche Darmerkrankungen.
Entzündliche Darmerkrankungen wurden bei pädiatrischen Patienten gelegentlich beobachtet und waren jedoch häufiger als bei Erwachsenen.
In der pädiatrischen Studie trat während des 12-wöchigen, placebokontrollierten Zeitraums ein Morbus Crohn bei 0.9% der Patienten in der Taltz-Gruppe und bei 0% der Patienten in der Placebo-Gruppe auf. Über die Gesamtlaufzeit einschliesslich der langfristigen Verlängerung der pädiatrischen klinischen Studie trat ein Morbus Crohn bei insgesamt 4 mit Taltz behandelten Probanden (2.0%) auf.
Reaktionen an der Injektionsstelle
In der pädiatrischen Plaque-Psoriasis Studie traten, während des 12-wöchigen placebokontrollierten Zeitraums, bei 12.2% der Patienten in der Taltz-Gruppe und 1.8% der Patienten in der Placebo-Gruppe, Reaktionen an der injektionsstelle auf. Die am häufigsten an der Injektionsstelle beobachteten Reaktionen waren Schmerzen und Erythem. Diese Reaktionen waren vorwiegend von leichtem bis mittlerem Schweregrad und führten nicht zum Abbruch von Taltz.
Immunogenität
Von den pädiatrischen Patienten mit Plaque-Psoriasis, die mit Taltz im empfohlenen Dosierschema bis zu 12 Wochen behandelt wurden, entwickelten 21 Patienten (18%) Antikörper gegen den Wirkstoff. Bei ungefähr der Hälfte waren die Titer niedrig, und 5 Patienten (4%) hatten bestätigte neutralisierende Antikörper, die mit niedrigen Arzneimittel-Konzentrationen verbunden waren. Während einer Langzeit-Verlängerungsphase von bis zu 108 Wochen entwickelten 56 Patienten (29 %) Antikörper gegen den Wirkstoff, etwa die Hälfte hatte einen niedrigen Titer und 5 Patienten (2.6 %) hatten neutralisierende Antikörper. Es gab keinen Zusammenhang mit klinischem Ansprechen oder unerwünschten Ereignissen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.