Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XC23
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, monoklonale Antikörper.
Wirkungsmechanismus
Elotuzumab ist ein immunstimulatorischer, humanisierter monoklonaler Antikörper vom Typ IgG1, der speziell auf das Protein SLAMF7 (Signaling Lymphocyte Activation Molecule Family Member 7) abzielt. SLAMF7 ist auf den multiplen Myelomzellen stark und unabhängig von zytogenetischen Anomalien exprimiert. SLAMF7 ist ebenfalls auf natürlichen Killerzellen, Plasmazellen sowie bedeutend geringer auf spezifischen Immunzellen-Untergruppen exprimiert. Es wird aber nicht auf normalem festen Gewebe oder hämatopoetischen Stammzellen festgestellt.
Elotuzumab aktiviert die natürlichen Killerzellen direkt sowohl via SLAMF7 als auch über die Fc-Rezeptoren und verstärkt dadurch die Anti-Myelom-Aktivität in-vitro. Elotuzumab zielt ebenfalls auf SLAMF7 auf Myelomzellen ab und unterstützt die Wechselwirkung mit natürlichen Killerzellen, um das Abtöten von Myelomzellen durch die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) und die antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (antibody-dependant cellular phagocytosis, ADCP) zu begünstigen. In präklinischen Modellen hat Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid oder Pomalidomid synergistische Aktivität gezeigt.
Pharmakodynamik
Herz-Elektrophysiologie
Bei mit Empliciti behandelten Patienten wurden basierend auf dem Fridericia-Korrekturverfahren keine Änderungen im Mittelwert des QT-Intervalls festgestellt. Die mögliche Auswirkung von Elotuzumab in einer Dosierung von 10 und 20 mg/kg auf die Verlängerung des QTc-Intervalls wurde bei 41 Patienten, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason, beurteilt.
Klinische Wirksamkeit
Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (CA204-004)
CA204-004 ist eine randomisierte open-label Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom durchgeführt, die zuvor eine bis drei Therapien erhalten hatten. Bei allen Patienten wurde im Anschluss an ihre letzte Therapie eine Progression dokumentiert.
Insgesamt 646 Patienten erhielten randomisiert in einem Verhältnis von 1:1 entweder Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und einer niedrigen Dosis Dexamethason (n=321) oder Lenalidomid und eine niedrige Dosis Dexamethason (n=325). Die Behandlung wurde in Zyklen von 4 Wochen bis zu einer Progression der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität durchgeführt. Alle 4 Wochen wurde das Ansprechen des Tumors auf die Therapie bewertet.
Demographische und Baseline-Charakteristika waren in beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 66 Jahre (in einer Altersspanne von 37 bis 91); 57% der Patienten waren älter als 65 Jahre; 60% der Patienten waren männlich; die Studienpopulation bestand zu 84% aus Patienten mit weisser Hautfarbe, zu 10% aus Patienten asiatischer Herkunft und zu 4% aus Patienten mit schwarzer Hautfarbe. Das ISS-Stadium war I bei 43%, II bei 32% und III bei 21% der Patienten. Die zytogenetischen Kategorien mit hohem Risiko del17p und t(4;14) waren bei jeweils 32% und 9% der Patienten vorhanden. Im Mittel (median) hatten die Patienten zuvor zwei Therapien erhalten. 35% der Patienten waren refraktär (Progression während oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Therapie) und 65% hatten einen Rückfall (Progression später als 60 Tage nach der letzten Therapie). Vorherige Therapien umfassten: Stammzelltransplantation (54%), Bortezomib (70%), Melphalan (65%), Thalidomid (48%) und Lenalidomid (6%).
Die primären Endpunkte dieser Studie waren progressionsfreies Überleben (PFS, progression free survival) bewertet nach Risikoquotienten und Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR).
Das progressionsfreie Überleben war signifikant verbessert in der Gruppe die mit Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (E-Ld) behandelt wurde im Vergleich mit der Gruppe die mit Lenalidomid und Dexamethason (Ld) behandelt wurde, mit einer Hazard Ratio von 0.68 (97.61% CI: 0.55, 0.85; p-Wert 0.0001). Die 1- und 2-Jahres PFS-Rate für die E-Ld Behandlung betrugen 68% und 39%, respektive, verglichen mit 56% und 26%, respektive, für die Ld Behandlung. Medianes PFS betrug 18.5 Monate (95% CI: 16.5, 21.4) für E-Ld und 14.3 Monate (95% CI: 12.0, 16.0) für Ld.
Das verbesserte PFS war für alle Untergruppen konsistent, unabhängig von Alter (<65 gegenüber ≥65), Vorhandensein oder Abwesenheit zytogenetischer Kategorien del 17p oder t(4;14), ISS-Stadium, vorheriger immunmodulatorischer Exposition, vorheriger Bortezomib-Exposition, Rückfall- oder refraktärem Status oder der Nierenfunktion.
Die Gesamtansprechrate war signifikant höher bei E-Ld im Vergleich zu Ld mit 78.5% (252/321; 95% CI: 73.6, 82.9) bei E-Ld und 65.5% (213/325; 95% CI: 60.1, 70.7) bei Ld (p-Wert 0.0002).
Auch wenn Daten zum Gesamtüberleben (OS, overall survival) noch nicht erhältlich sind, scheint sich ein Trend zu zeigen, welcher die Behandlung mit Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason favorisiert. Es gab weniger Todesfälle in der Studiengruppe, die mit E-Ld behandelt wurde (94 [29%]) als in der Studiengruppe, die mit Ld behandelt wurde (116 [36%]).
Empliciti in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (CA204-125)
CA204125 ist eine randomisierte open-label, Phase 2 Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Empliciti in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (E-Pd) bei Patienten mit Multiplem Myelom, die zuvor mindestens zwei Therapien erhalten haben, darunter Lenalidomid und einen Proteasomeninhibitor (PI), und bei welchen unter der letzten Therapie eine Progression der Krankheit aufgetreten war.
Insgesamt 117 Patienten erhielten randomisiert in einem Verhältnis von 1:1 entweder Empliciti in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (E-Pd; n=60) oder Pomalidomid und Dexamethason (Pd; n=57). Die Behandlung wurde in Zyklen von 4 Wochen (28-Tage-Zyklus) bis zu einer Progression der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität durchgeführt. Elotuzumab wurde intravenös verabreicht in einer Dosis von 10 mg/kg jede Woche für die ersten 2 Zyklen und danach 20 mg/kg alle 4 Wochen.
Vor der Empliciti Infusion wurde Dexamethason verabreicht. Dexamethason wurde an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von jedem Zyklus verabreicht. In den Wochen mit einer Empliciti Infusion wurde Dexamethason als geteilte Dosis verabreicht: Patienten ≤75 Jahre erhielten eine orale Dosis von 28 mg und eine intravenöse Dosis von 8 mg, Patienten >75 Jahre erhielten eine orale Dosis von 8 mg und eine intravenöse Dosis von 8 mg. In Wochen ohne Empliciti-Infusion und in der Kontrollgruppe wurde Dexamethason bei Patienten ≤75 Jahre als orale Dosis von 40 mg und bei Patienten >75 Jahre als orale Dosis von 20 mg Dexamethason verabreicht. Alle 4 Wochen wurde das Ansprechen des Tumors auf die Therapie bewertet.
Demographische und Baseline-Charakteristika waren in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 67 Jahre (in einer Altersspanne von 36 bis 81); 62% der Patienten waren älter als 65 Jahre; 57% der Patienten waren männlich; die Studienpopulation bestand zu 77% aus Patienten mit weisser Hautfarbe, zu 21% aus Patienten asiatischer Herkunft und zu 1% aus Patienten mit schwarzer Hautfarbe. Das International Staging System (ISS)-Stadium war I bei 50%, II bei 38% und III bei 12% der Patienten. Chromosomale Abnormalitäten, ermittelt durch FISH Analyse von del(17p), t(4;14) und t(14;16) waren bei jeweils 5%, 11% und 7% der Patienten vorhanden. Im Mittel (median) hatten die Patienten zuvor drei Therapien erhalten. 87% der Patienten waren refraktär gegenüber Lenalidomid, 80% waren refraktär gegenüber einem PI und 70% waren sowohl refraktär gegenüber Lenalidomid als auch gegenüber einem PI. Vorherige Therapien beinhalteten Stammzelltransplantation (55%), Bortezomib (100%), Lenalidomid (99%), Cyclophosphamid (66%), Melphalan (63%), Carfilzomib (21%) und Daratumumab (3%). Die mediane Anzahl Behandlungszyklen war 9 im E-Pd Arm und 5 im Pd Arm.
Der primäre Endpunkt war Progressionsfreies Überleben (PFS), beurteilt durch den Prüfarzt nach modifizierten Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG). Das mediane PFS in der ITT war 10,25 Monate (95% CI: 5,59; NE) im E-Pd Arm und 4,67 Monate (95% CI: 2,83; 7,16) im Pd Arm. HR= 0.54 (95% CI: 0.34, 0.86; p= 0.0078). PFS in der ITT, beurteilt durch den Prüfarzt, wurde in verschiedenen Untergruppen analysiert, darunter Alter (<65 Jahre vs. ≥65 Jahre), Ethnie, ISS-Stadium, vorherige Therapien, Transplantation, Risikokategorie, ECOG Status, Kreatinin clearance und zytogenetische Abnormalitäten. Unabhängig von der analysierten Untergruppe war das PFS im Allgemeinen konsistent mit dem PFS in der ITT Population.
ORR beurteilt durch den Prüfarzt und Gesamtüberleben (OS) wurden als sekundäre Endpunkte untersucht. ORR betrug im E-Pd Arm 53,3% (95% CI: 40,0, 66,3) und im Pd Arm 26,3% (95% CI: 15,5, 39,7). OS Daten waren zum Zeitpunkt des data cut-off (29 November 2018) noch unreif. Insgesamt waren 40 (67%) Patienten im E-Pd Arm am Leben und 29 (51%) Patienten im Pd Arm, HR= 0.54 (95% CI: 0.3, 0,96). Das mediane OS wurde für die E-Pd Behandlungsgruppe nicht erreicht und war 17.41 Monate (95% CI: 13.83, NE) für die Pd Behandlungsgruppe.