Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N06AX26
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antidepressiva
Wirkungsmechanismus
Der Wirkungsmechanismus von Vortioxetin wird auf seine direkte Modulation der serotonergen Rezeptoraktivität und die Hemmung des Serotonin (5-HT) Transporters zurückgeführt. Nicht klinische Studien zeigen, dass Vortioxetin als Antagonist am 5-HT3-, 5-HT7- und 5-HT1D-Rezeptor, als partieller Agonist am 5-HT1B-Rezeptor, als Agonist am 5-HT1A-Rezeptor und als Hemmer am 5-HT-Transporter wirkt, was zu einer Modulation der Neurotransmission in mehreren Systemen führt, einschliesslich der Serotonin-, Norepinephrin-, Dopamin-, Histamin-, Acetylcholin-, GABA- und Glutamat-Systeme. Es wird angenommen, dass diese multimodale Aktivität für die antidepressiven und anxiolytischen Effekte, sowie für die Verbesserung der kognitiven Funktion, des Lernens und des Gedächtnisses verantwortlich ist, wie sie unter Vortioxetin in Tierstudien beobachtet wurden. Allerdings bleibt es offen, wie genau die einzelnen Angriffspunkte zum beobachteten pharmakodynamischen Profil beitragen, und Vorsicht ist geboten bei der Extrapolation von Daten aus Tierstudien direkt auf den Menschen.
Beim Menschen wurden zwei Positronen Emissions Tomographie (PET) Studien durchgeführt, um mittels 5-HT-Transporter Liganden (11C-MADAM oder 11C-DASB) die Okkupanz des 5-HT-Transporters im Gehirn bei verschiedenen Dosierungen zu quantifizieren. Die durchschnittliche Okkupanz des 5-HT-Transporters betrug circa 50% bei 5 mg/Tag, 65% bei 10 mg/Tag und stieg auf über 80% bei 20 mg/Tag in den interessierenden Gehirnregionen. Vortioxetin zeigte schon bei einer Okkupanz von 50% des 5-HT-Transporters klinisch antidepressive Wirkungen.
Pharmakodynamik
Siehe Pharmakodynamische Interaktionen und Wirkungsmechanismus.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vortioxetin wurden in einem klinischen Programm mit über 10'900 Patienten, von denen über 6'700 mit Vortioxetin behandelt wurden, bei Depressionen («Major Depressive Disorder» (MDD)) untersucht. Vierzehn doppel-blinde, Placebo-kontrollierte, 6- oder 8-Wochen Studien mit fixer Dosierung bei MDD untersuchten die Kurzzeit Wirkung von Vortioxetin sowohl bei Erwachsenen als auch bei älteren Patienten. Zehn dieser 14 Studien belegten die Wirksamkeit von Vortioxetin und zeigten einen Unterschied von mindestens 2 Punkten auf der «Montgomery Åsberg Depression Rating Scale» (MADRS) oder der «Hamilton Depression Rating Scale 24 item» (HAM-D24). Die klinische Relevanz wurde bestätigt durch die Ansprech- und Remissionsrate (Anteil «Responders» und «Remitters»), sowie der Verbesserung des «Clinical Global Impression – Global Improvement» (CGI-I) Wertes.
Die Wirksamkeit von Vortioxetin erhöhte sich mit steigender Dosierung. Ausserdem zeigte Vortioxetin im Dosisbereich von 5-20 mg/Tag Wirksamkeit auf das breite Spektrum depressiver Symptome (gemessen als Verbesserung aller MADRS Einzel-Item-Scores).
Erhaltungstherapie
Der Erhalt der antidepressiven Wirksamkeit wurde in einer Studie zur Rückfallprävention belegt. Patienten, die nach einer 12-wöchigen offenen Behandlung mit Vortioxetin eine Remission erreichten, wurden auf Vortioxetin 5 oder 10 mg/Tag oder Placebo randomisiert und während einer doppelblinden Phase von minimal 24 Wochen (24 bis 64 Wochen) auf einen Rückfall beobachtet. Auf dem primären Endpunkt, der Zeit bis zu einem depressiven Rückfall (MDD), war Vortioxetin dem Placebo überlegen (p = 0,004). Mit einer Hazard Ratio von 2.0 war das Risiko eines Rückfalls in der Placebo Gruppe doppelt so hoch wie in der Vortioxetin Gruppe.
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
In der 8-wöchigen doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit fixer Dosierung bei älteren depressiven Patienten (Alter ≥65 Jahre, n = 452, davon waren 156 Patienten unter Vortioxetin) war Vortioxetin 5 mg/Tag dem Placebo überlegen, gemessen als Verbesserung der MADRS und HAM-D24 Gesamtscores. Die Wirkung von Vortioxetin zeigte sich als Unterschied von 4,7 Punkten im MADRS-Summenscore in Woche 8 gegenüber Placebo (MMRM Analyse).
Patienten mit schwerer Depression oder mit Depression und ausgeprägter Angstsymptomatik
Die antidepressive Wirksamkeit wurde auch bei Patienten mit schwerer Depression (MADRS Gesamtscore ≥30 bei Studienbeginn), sowie bei depressiven Patienten mit ausgeprägter Angstsymptomatik (HAM-A Gesamtscore ≥20 bei Studienbeginn) in Kurzzeit-Studien an Erwachsenen nachgewiesen (die durchschnittliche Gesamtdifferenz des MADRS Summenscores gegenüber Placebo in Woche 6/8 betrug 2,8 bis 7,3 Punkte bzw. 3,6 bis 7,3 Punkte (MMRM-Analyse)). In der speziellen Studie an älteren Patienten war Vortioxetin ebenfalls wirksam. Die Aufrechterhaltung der depressiven Wirksamkeit wurde bei dieser Patientenpopulation auch in der Langzeit-Studie zur Rezidivprävention nachgewiesen.
Patienten mit ungenügendem Therapieeffekt unter SSRI/SNRI Behandlung
In einer 12-Wochen, doppel-blinden, Vergleichsstudie mit flexibler Dosierung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Depression, die für die aktuelle Episode ungenügend auf eine SSRI/SNRI Behandlung ansprachen und daher die antidepressive Therapie wechselten, war Vortioxetin 10-20 mg/Tag statistisch signifikant besser als Agomelatin 25-50 mg/Tag, gemessen als Verbesserung auf dem MADRS Gesamtscore (der durchschnittliche Unterschied für Vortioxetin versus Agomelatin beim primären Endpunkt Woche 8 betrug -2,2 (95% CI: -3,5 bis -0,8, p = 0,0018; MMRM). Die klinische Relevanz wurde durch die Remissionsrate (40,5% mit Vortioxetin versus 29,5% mit Agomelatin; p < 0,01) sowie einer Verbesserung der Scores auf der CGI-I (-0,3; 95% CI: -0,4 bis -0,1, p < 0,01) und der «Sheehan Disability» Skala (SDS) (-2,2; 95% CI: -3,6 bis -0,8, p < 0,01) belegt.
Wirkungen von Vortioxetin auf die Scores des «Digit Symbol Substitution Test» (DSST), des «University of California San Diego Performance Based Skills Assessment» (UPSA) (objektive Bewertungen) sowie des «Perceived Deficits Questionnaire» (PDQ) und des «Cognitive and Physical Functioning Questionnaire» CPFQ (subjektive Bewertungen)
Die Wirksamkeit von Vortioxetin (5-20 mg/Tag) bei Patienten mit Depressionen («Major Depressive Disorder» (MDD)) wurde in 2 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien an Erwachsenen und 1 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudie an älteren Patienten evaluiert, bei denen eine effektive Messung der kognitiven Leistung (u.a. der Exekutivfunktion, Aufmerksamkeit und Verarbeitungsgeschwindigkeit) anhand des «Digit Symbol Substitution Test» (DSST) vorgenommen wurde. Beim DSST war Vortioxetin dem Placebo signifikant überlegen, im Bereich von Δ = 1,75 (p = 0,019) bis 4,01 (p < 0.0001) in den beiden Studien an Erwachsenen und Δ = 2,79 (p = 0,023) in der Studie an älteren Patienten. In der Meta-Analyse (ANCOVA, LOCF) der mittleren Abweichung vom Ausgangswert im DSST (Anzahl korrekter Symbole in allen drei Studien), unterschied sich Vortioxetin von Placebo (p < 0,05) mit einer standardisierten Effektgrösse von 0,35. Bereinigt für die Veränderung im MADRS, zeigte der Gesamtscore in der Meta-Analyse derselben Studien, dass Vortioxetin sich von Placebo unterschied (p < 0,05), mit einer standardisierten Effektgrösse von 0,24. In allen 3 Studien zeigte Vortioxetin, nach Bereinigung des Effekts für die Depressionssymptome, vor allem eine direkte Wirkung.
In der Studie, in welcher die Wirkung von Vortioxetin auf die funktionale Kapazität bei Aktivitäten des täglichen Lebens mithilfe des «University of California San Diego Performance Based Skills Assessment» (UPSA) untersucht wurde, unterschied sich Vortioxetin von Placebo (8,0 Punkte für Vortioxetin versus 5,1 Punkte für Placebo (p = 0,0003)). In dieser Studie war Vortioxetin dem Placebo überlegen bei subjektiven Bewertungen, die mit dem „Perceived Deficits Questionnaire” gemessen wurden, mit dem Ergebnis von -15,1 für Vortioxetin und -10,8 für Placebo (p = 0,002, MMRM). Vortioxetin unterschied sich bei der subjektiven Bewertung nicht von Placebo, wenn diese mit dem „Cognitive and Physical Functioning Questionnaire” gemessen wurde, mit dem Ergebnis von -8,1 für Vortioxetin versus -6,9 für Placebo (p = 0,086; MMRM).
Verträglichkeit und Sicherheit
Die Sicherheit und Verträglichkeit von Vortioxetin wurde in Kurz- und Langzeitstudien im Dosisbereich von 5 bis 20 mg/Tag belegt. Für Informationen zu unerwünschten Wirkungen siehe Unerwünschte Wirkungen.
Unter Vortioxetin erhöhte sich die Häufigkeit von Schlaflosigkeit oder Somnolenz gegenüber Placebo nicht.
In Placebo kontrollierten klinischen Kurz- und Langzeitstudien wurden potenzielle Absetzsymptome nach abrupter Beendigung der Vortioxetin Behandlung systematisch untersucht. Es wurde keine klinisch relevante Differenz gegenüber Placebo in Bezug auf Häufigkeit oder Art der Absetzsymptome gefunden, weder nach Kurzzeit- (6-12 Wochen) noch nach Langzeit- (24-64 Wochen) Behandlung mit Vortioxetin.
Sexuelle Dysfunktion wurde in klinischen Studien mit der Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) erfasst. Dosierungen von 5-15 mg zeigten keinen Unterschied zu Placebo. Die 20 mg Dosierung von Vortioxetin hingegen ging mit einer Erhöhung therapiebedingter sexueller Dysfunktionen (TESD) einher.
Vortioxetin hatte in klinischen Kurz- und Langzeitstudien im Vergleich zu Placebo keinen Einfluss auf Körpergewicht, Herzfrequenz oder Blutdruck.
In klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Leber- oder Nierenfunktion beobachtet.
Vortioxetin zeigte bei depressiven Patienten keinen klinisch relevanten Effekt auf EKG Parameter, einschliesslich der QT-, QTc-, PR- und QRS-Intervalle. In einer umfassenden QTc-Studie an gesunden Probanden mit Dosen bis 40 mg/Tag, wurde kein Potenzial für eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Es wurden zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Kurzzeitstudien mit fixer Dosierung (Vortioxetin 10 mg/Tag und 20 mg/Tag), wirkstoffbezogene (Fluoxetin), Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien durchgeführt; eine bei Kindern im Alter von 7 bis 11 Jahren mit MDD und eine bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit MDD. Die Studien umfassten eine 4-wöchige einfach verblindete Placebo-Einleitungsphase mit standardisierter psychosozialer Intervention (behandelte Patienten in der Kinderstudie N = 677, Jugendstudie N = 777) und nur Non-Responder aus der Einleitungsphase wurden randomisiert (Kinder Studie N = 540, Jugendstudie N = 616).
In der Studie mit Kindern im Alter von 7 bis 11 Jahren unterschied sich Vortioxetin nicht statistisch signifikant von Placebo, basierend auf dem Gesamtscore der Children's Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R) in Woche 8, ebenso wenig wie die aktive Referenz (Fluoxetin 20 mg /Tag). Im Allgemeinen war das Nebenwirkungsprofil von Vortioxetin bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen, mit Ausnahme der bei Kindern berichteten höheren Inzidenz von Bauchschmerzen. Abbrüche aufgrund von Nebenwirkungen traten bei 2,0 % der mit Vortioxetin 20 mg/Tag behandelten Patienten auf, 1,3 % bei Vortioxetin 10 mg/Tag, 0,7 % bei Placebo und keine Abbrüche bei Fluoxetin. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in den Behandlungsgruppen mit Vortioxetin waren Übelkeit, Kopfschmerzen, Erbrechen, Schwindel und Bauchschmerzen. Die Inzidenz von Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen war in den Vortioxetin-Gruppen höher als in der Placebo-Gruppe. Suizidgedanken und -verhalten wurden als unerwünschte Ereignisse während der 4-wöchigen einfach verblindeten Einleitungsphase (Placebo 2/677 [0,3 %]) und während der 8-wöchigen Behandlungsdauer (Vortioxetin 10 mg/Tag 1/151 [ 0,7 %], Placebo 1/153 [0,7 %]). Darüber hinaus wurde das Ereignis «unspezifische aktive Suizidgedanken» im C-SSRS bei 5 Patienten während des 8-wöchigen Behandlungszeitraums berichtet (Vortioxetin 20 mg/Tag 1/153 [0,7 %], Placebo 1/153 [0,7 %]) und Fluoxetin 3/82 [3,7 %]). Suizidgedanken und -verhalten, gemessen anhand der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), waren in allen Behandlungsgruppen ähnlich.
In der Studie an Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren war Vortioxetin auf Grundlage des Gesamtscores auf CDRS-R gegenüber Placebo nicht statistisch signifikant überlegen. Der CDRS-R Gesamtscore für das aktive Referenzpräparat (Fluoxetin 20 mg/Tag) unterschied sich statistisch von dem für Placebo. Das Nebenwirkungsprofil von Vortioxetin bei Jugendlichen war im Allgemeinen mit dem Erwachsener vergleichbar, mit Ausnahme einer bei Jugendlichen in Vergleich mit Erwachsenen berichteten höheren Inzidenz mit Abdominalschmerzen und Suizidgedanken. Die Absetzrate aufgrund unerwünschter Ereignisse (hauptsächlich aufgrund von Suizidgedanken, Übelkeit und Erbrechen) war bei Patienten, die mit Vortioxetin 20 mg/Tag behandelt wurden, am höchsten (5,6 %), im Vergleich mit den Patienten, die Vortioxetin 10 mg/Tag (2,7 %), Fluoxetin (3,3 %) und Placebo (1,3 %) erhielten. Die am häufigsten in den VortioxetinBehandlungsgruppen beschriebenen unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen. Als unerwünschte Ereignisse wurden Suizidgedanken und –verhalten sowohl während des 4-wöchigen, einfach verblindeten Lead-In-Abschnitts (Placebo 13/777 [1,7 %]) als auch während des 8-wöchigen Behandlungsabschnitts (Vortioxetin 10 mg/Tag 2/147 [1,4 %], Vortioxetin 20 mg/Tag 6/161 [3,7 %], Fluoxetin 6/153 [3,9 %], Placebo 0/154 [0 %]) beschrieben. Das Auftreten von Suizidgedanken und -verhalten war gemäss Messung anhand der C-SSRS in allen Behandlungsgruppen vergleichbar.
Es wurden zwei offene Langzeit-Verlängerungsstudien mit Vortioxetin-Dosen von 5 bis 20 mg/Tag und einer Behandlungsdauer von 6 Monaten (N = 662) bzw. 18 Monaten (N = 94) durchgeführt. Insgesamt war das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Vortioxetin bei Kindern und Jugendlichen nach Langzeitanwendung vergleichbar mit dem, was nach Kurzzeitanwendung beobachtet wurde.
Brintellix sollte nicht bei pädiatrischen Patienten (unter 18 Jahren) mit Major Depression angewendet werden (siehe Abschnitt Dosierung/Anwendung).