Pharmakokinetik

Absorption
Vortioxetin wird nach oraler Verabreichung langsam, aber gut absorbiert und erreicht die maximale Plasmakonzentration innerhalb von 7 bis 11 Stunden. Nach mehrfacher Gabe von 5, 10, oder 20 mg/Tag wurden durchschnittliche Cmax-Werte von 9 bis 33 ng/ml festgestellt. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt 75%. Nahrungsaufnahme hatte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss) beträgt 2'600 l, was auf eine ausgeprägte extravasale Verteilung hinweist. Vortioxetin wird in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden (98 bis 99%) und diese Bindung scheint unabhängig von den Vortioxetin-Plasmakonzentrationen zu sein.
Metabolismus
Vortioxetin wird in der Leber extensiv metabolisiert, überwiegend mittels Oxidation und anschliessender Glucuronsäure-Konjugation.
In vitro sind die Cytochrom P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 und CYP2B6 am Vortioxetin-Metabolismus beteiligt.
In vitro wurde kein hemmender oder induzierender Effekt von Vortioxetin auf die CYP-Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5 festgestellt. Vortioxetin ist ein schlechtes Substrat und schwacher Hemmer von Pgp.
Der Hauptmetabolit von Vortioxetin ist pharmakologisch inaktiv.
Elimination
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 66 Stunden und die mittlere orale Clearance 33 l/h. Etwa 2/3 der inaktiven Vortioxetin-Metaboliten werden im Urin und etwa 1/3 im Stuhl ausgeschieden. Nur vernachlässigbare Mengen von Vortioxetin werden im Stuhl ausgeschieden.
Steady-State-Plasmakonzentrationen werden innerhalb von etwa 2 Wochen erzielt.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Pharmakokinetik ist im untersuchten Dosisbereich (2.5 bis 60 mg/Tag) linear und zeitunabhängig.
In Übereinstimmung mit der Halbwertszeit beträgt der Akkumulationsindex 5 bis 6, basierend auf der AUC0-24 h nach multiplen Dosen von 5 bis 20 mg/Tag.
Kinetik spezieller Patientengruppen:
Ältere Personen
Nach mehrmaliger Gabe von 10 mg/Tag stieg die Vortioxetin-Exposition (Cmax und AUC) bei älteren gesunden Probanden (Alter ≥65 Jahre; n = 20) bis zu 27% im Vergleich zu jungen gesunden Probanden (Alter ≤45 Jahre). Als Anfangsdosierung bei Patienten ≥65 Jahren sollte die tiefste wirksame Dosierung von 5 mg einmal täglich gewählt werden. Vorsicht ist geboten bei Dosierungen höher als 10 mg Vortioxetin täglich bei Patienten ≥65 Jahren (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Niereninsuffizienz
Nach einmaliger Verabreichung von 10 mg Vortioxetin, verursachte eine Niereninsuffizienz (Einstufung mit Hilfe der Cockcroft-Gault-Formel als leicht, mittelschwer oder schwer; n = 8 pro Gruppe) eine mässige Zunahme der Exposition (bis zu 30%) im Vergleich zu gesunden, vergleichbaren Probanden. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ging während der Dialyse nur ein Bruchteil von Vortioxetin verloren nach einer Einzeldosis von 10 mg (die AUC und Cmax waren 13% bzw. 27% tiefer; n = 8). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Leberinsuffizienz
Eine leichte oder mässige Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Kriterien A oder B; n = 8 pro Gruppe) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Vortioxetin 10 mg (Änderungen der AUC um weniger als 10%). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Vortioxetin wurde nicht untersucht in Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz und bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Langsame Metabolisierer von CYP2D6
Die Plasmakonzentrationen von Vortioxetin waren bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 etwa doppelt so hoch wie bei extensiven Metabolisierern. Bei Vorliegen von starken CYP3A4/2C9 Hemmern, kann die Exposition potenziell höher sein (siehe «Interaktionen»). Wie bei allen Patienten soll je nach individueller Reaktion des Patienten eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).