Präklinische Daten

In den Studien zur allgemeinen Toxizität bei Mäusen, Ratten und Hunden war die Verabreichung von Vortioxetin vorwiegend mit klinischen ZNS-Befunden assoziiert.
Diese schlossen Speichelfluss (Ratte und Hund), Pupillenerweiterung (Hund) und eine Episode von Konvulsionen bei zwei Hunden ein. Der ermittelte Grenzwert (noeffect level) für Konvulsionen wies eine 5fache Sicherheitsmarge zur maximal empfohlenen therapeutischen Tagesdosierung von 20 mg/Tag auf.
Die Endorgan-Toxizität beschränkte sich auf Nieren (Ratte) und Leber (Maus und Ratte). Die Veränderungen in der Niere der Ratte (Glomerulonephritis, renale tubuläre Obstruktion, kristallines Material in den Nierentubuli) und der Leber von Mäusen und Ratten (hepatozelluläre Hypertrophie, Nekrose von Hepatozyten, Hyperplasie der Gallengänge, kristallines Material in den Gallengängen) wurden bei Expositionen, die mehr als 10mal (Mäuse) und 2mal (Ratten) der Exposition beim Menschen bei maximaler empfohlener therapeutischer Dosierung von 20 mg/Tag entsprachen, beobachtet. Diese Befunde wurden hauptsächlich der speziell bei Nagern durch Vortioxetin verursachten kristallinen Obstruktion der renalen Tubuli und Gallengänge zugeschrieben, und werden als geringes Risiko für den Menschen eingestuft.
Vortioxetin war in einer Standardbatterie von invitro und invivo Tests nicht genotoxisch.
Aufgrund der Ergebnisse aus den üblichen 2-Jahres Karzinogenitäts-Studien an Mäusen oder Ratten wird Vortioxetin kein Karzinogenitäts-Risiko beim Menschen zugeschrieben.
Vortioxetin hatte bei Ratten keinen Effekt auf Fertilität, Paarungsverhalten, Reproduktionsorgane sowie Spermienmorphologie und motilität. Vortioxetin war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen, aber es wurden bei der Ratte reproduktionstoxische Effekte bezüglich fötalem Gewicht und verzögerter Ossifikation festgestellt bei mehr als 10fach höheren Expositionen als derjenigen beim Menschen bei maximaler empfohlener therapeutischer Dosierung von 20 mg/Tag. Ähnliche Effekte wurden bei Kaninchen bei subtherapeutischer Exposition beobachtet.
In einer prä- und postnatalen Studie bei Ratten führte Vortioxetin zu einer erhöhten Sterblichkeit, verminderter Zunahme des Körpergewichts und verzögerter Entwicklung der Jungtiere bei Dosierungen, die für die Muttertiere nicht toxisch waren und zu einer ähnlichen Exposition führten, wie sie beim Menschen nach Vortioxetin 20 mg/Tag erreicht wird (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Vortioxetin-Metaboliten gingen bei Ratten in die Milch über
Die Vortioxetinbedingten Befunde in Toxizitätsstudien bei juvenilen Ratten waren vergleichbar mit denjenigen bei erwachsenen Tieren.