Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BD02 (Gerinnungsfaktor VIII)
Wirkungsmechanismus
Der Faktor-VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen.
Wird einem Hämophilie Patienten Faktor VIII injiziert, so bindet sich dieser im Blutkreislauf an den endogenen von-Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um.
Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene, erbliche Störung (verbunden mit dem X-Chromosom) der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata, zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Die Faktor VIII-Plasmaspiegel werden durch die Substitutionstherapie erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt.
ADYNOVI (pegylierter rekombinanter menschlicher Faktor VIII) enthält den ADVATE Wirkstoff (Octocogum alfa, rekombinanter menschlicher Faktor VIII) in voller Länge welches aus 2332 Aminosäuren (Molekulargewicht (MW) ca. 280 kD) besteht und mit Polyethylenglycol (PEG) (MW 20 kD) konjugiert wurde.
Die therapeutische Aktivität von ADYNOVI wird von ADVATE abgeleitet. ADVATE wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt.
Das ADVATE Molekül wird dann kovalent mit PEG konjugiert, welches die Lysinreste als Zielgruppe anstrebt. Die funktionelle Gruppe PEG wird an den ADVATE Wirkstoff konjugiert, um die Plasmahalbwertszeit durch Verminderung der LRP-1 Rezeptorvermittelten Clearance des Faktor VIII Moleküls zu erhöhen.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit von ADYNOVI wurde in einer prospektiven, multizentrischen open-label-Phase 2/3-Studie gezeigt. 137 vorbehandelte Patienten im Alter von 12 bis 65 Jahren erhielten ADYNOVI entweder prophylaktisch (zweimal wöchentlich 40-50 I.E./kg; n = 120) oder zur Bedarfsbehandlung von Blutungen (10-60 I.E./kg; n = 17). Alle Patienten litten an schwerer Hämophilie A (Faktor VIII-Spiegel <1%). Das mittlere Dosierungsintervall betrug 3.6 Tage. Bei 91 von 98 Patienten, die vor Studienbeginn prophylaktisch behandelt wurden, konnte die Dosierungsfrequenz verringert werden (um median 33.7%).
Die mediane jährliche totale Blutungsrate in der prophylaktischen Behandlungsgruppe betrug 1.9 (min. 0.0, max. 18.4), für spontane Blutungen und Gelenkblutungen 0.0 (spontane Blutungen: min. 0.0, max. 18.2; Gelenkblutungen: min. 0.0, max. 13.1). 40% der Patienten hatten keine Blutungsepisode.
Insgesamt wurden 518 Blutungsepisoden mit ADYNOVI behandelt, davon 361 Blutungen in der Akutbehandlungsgruppe und 157 bei prophylaktisch behandelten Patienten. Die Blutungen wurden in 95.9% mit 1 bis 2 ADYNOVI Injektionen behandelt.
In 96.1% aller behandelten Blutungsepisoden wurde die hämostatische Wirksamkeit als exzellent oder gut eingestuft.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ADYNOVI bei perioperativer Anwendung wurde in einer prospektiven, open-label, unkontrollierten, multizentrischen Phase-3-Studie an vorbehandelten männlichen Patienten mit schwerer Hämophilie A evaluiert. In die Analyse wurden insgesamt 15 Operationen (11 grosse und 4 kleine Operationen) bei 15 Patienten (im Alter von 19 bis 52 Jahren) eingeschlossen. Die perioperative hämostatische Wirksamkeit wurde bei allen 15 Eingriffen mit exzellent bewertet (erwarteter Blutverlust geringer oder vergleichbar zu einem Patienten ohne Hämophilie bei gleicher Operation).
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Patienten < 12 Jahre
In der pädiatrischen Studie wurden insgesamt 66 vorbehandelte Patienten mit schwerer Hämophilie A (32 waren < 6 Jahre alt und 34 waren 6 bis < 12 Jahre alt) aufgenommen.
Die prophylaktische Dosierung betrug 40 bis 60 I.E./kg ADYNOVI 2x wöchentlich.
Die mediane jährliche totale Blutungsrate betrug 2.0 (IQR: 3.9) für die 65 Patienten in der per-protocol Population und die mediane Blutungsrate betrug 0 (IQR: 1.9) sowohl für spontane Blutungen als auch für Gelenksblutungen. Bei 37% der Patienten traten keine Blutungsepisoden, bei 72% traten keine Gelenksblutungen und bei 66% traten keine spontanen Blutungsepisoden unter Prophylaxe auf.
Von den 70 beobachteten Blutungsepisoden, konnten in der pädiatrischen Studie 82.9% mit einer Infusion und 91.4% mit einer oder zwei Infusionen kontrolliert werden.
Die Kontrolle der Blutungen wurde in 90% der Blutungsepisoden als exzellent oder gut bewertet.
Patienten < 6 Jahre
Die Sicherheit, Immunogenität und hämostatische Wirksamkeit von ADYNOVI wurden in einer prospektiven, multizentrischen, offenen Phase-3-Studie an zuvor unbehandelten Patienten < 6 Jahren mit schwerer Hämophilie A (Faktor VIII < 1%) evaluiert. Die Patienten erhielten entweder eine Bedarfsbehandlung in einer Dosis von 10 bis 50 I.E./kg, bis zu 80 I.E./kg oder eine prophylaktische Behandlung mit einer mindestens einmal wöchentlichen Dosis von 25 bis 50 I.E./kg, die auf 80 I.E./kg erhöht werden konnte.
Die Zwischenauswertung umfasste 59 Patienten, die mindestens eine Dosis erhalten hatten. Von den 59 behandelten Patienten wurden 52 in die Primäranalyse der Bildung von Inhibitoren eingeschlossen, darunter 10 Patienten, bei denen es zur Bildung von Inhibitoren kam (19.2%). Auf der Basis eines mittleren generalisierten linearen Modells (GLM) mit negativer Binomialverteilung betrug der Punktschätzer (95-%-KI) der jährlichen Gesamtblutungsrate für die Gruppen unter Bedarfsbehandlung und unter prophylaktischer Behandlung 3.206 (1.632–6.297) bzw. 3.199 (2.026–5.049).
Bei den meisten Blutungen war lediglich eine Infusion erforderlich (77.7%). Bei Blutungsstillung wurde die hämostatische Wirksamkeit von den Patienten oder Betreuungspersonen als exzellent (32.7%) oder gut (27.1%) bewertet. Es ist zu beachten, dass die hämostatische Wirksamkeit bei der Blutungsstillung bei 36.8% der Blutungen nicht bewertet wurde. Diese Zwischenergebnisse bestätigen die Sicherheit und Wirksamkeit, die in den Studien mit pädiatrischen, jugendlichen und erwachsenen vorbehandelten Patienten gezeigt wurden.
Langzeitprophylaxe bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten
Die Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von ADYNOVI zur Prophylaxe und Bedarfsbehandlung von Blutungsepisoden wurde bei 216 pädiatrischen und erwachsenen PTPs mit schwerer Hämophilie A untersucht, die entweder zuvor an anderen ADYNOVI-Studien teilgenommen hatten oder bisher ADYNOVI-unbehandelt waren. Die Teilnehmer der behandelten Population erhielten zweimal wöchentlich eine festgelegte Dosis von 40 bis 50 I.E./kg (Teilnehmer im Alter ≥12 Jahre) bzw. 40 bis 60 I.E./kg (Teilnehmer im Alter < 12 Jahre). Die Dosis wurde auf bis zu 80 I.E./kg zweimal wöchentlich angepasst, falls dies erforderlich war, um einen FVIII-Talspiegel von > 1% aufrecht zu erhalten. Teilnehmer, die sich für ein personalisiertes (pharmakokinetisch individualisiertes) Prophylaxeschema entschieden, erhielten mindestens zweimal wöchentlich Dosen von bis zu 80 I.E./kg pro Infusion, die auf FVIII-Talspiegel von ≥3% abzielten. Teilnehmer im Alter von ≥12 Jahren, die ein Regime mit zweimal wöchentlicher Gabe erhielten und in einem Zeitraum von 6 konsekutiven Monaten keinerlei (null) Spontanblutungen hatten, konnten auf eine Prophylaxe mit feststehender Dosis alle 5 Tage wechseln. Hatten diese Probanden weitere 6 Monate lang keinerlei (null) Spontanblutungen, so konnten sie ein Regime mit Gabe alle 7 Tage erhalten. Insgesamt betrug die langfristige Exposition im Mittel (SA) 195.4 (101.57) Prophylaxe-Expositionstage (ED) je Proband. In Tabelle 2 ist die ABR nach Prophylaxeschema, Blutungsstelle und Ätiologie dargestellt.

Die hämostatische Langzeitwirkung wurde bei 910 mit ADYNOVI behandelten Blutungsepisoden untersucht und bei 88.5% der Blutungsepisoden als ausgezeichnet oder gut eingestuft. Über alle Altersklassen hinweg wurden sowohl für das Dosierungsschema mit feststehender Dosis als auch für die PK-basierte Dosierung > 85% der Blutungsbehandlungen als ausgezeichnet oder gut eingestuft. Die meisten Blutungsepisoden wurden mit einer (74.0%) oder zwei (15.4%) Infusionen kontrolliert. Insgesamt hatten während einer Langzeitexposition von im Mittel (SA) 195.4 (101.57) Prophylaxe-Expositionstagen pro Patient (Median von 208,5 ED) 16.7% (36/216) der Patienten in diesem erweiterten Zeitraum keine Blutungsepisoden.
Personalisierte Prophylaxe, PROPEL-Studie bei Jugendlichen und Erwachsenen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ADYNOVI wurden in einer prospektiven, randomisierten, offenen, multizentrischen Studie mit 121 (115 randomisierten) jugendlichen (Alter 12-18 Jahre) und erwachsenen PTPs mit schwerer Hämophilie A über einen 12monatigen Behandlungszeitraum untersucht. In der Studie wurden 2 PK-gelenkte prophylaktische Dosierungsschemata von ADYNOVI verglichen, die bei zweimal wöchentlicher Gabe auf einen Faktor-VIII-Talspiegel von 1 bis 3% (n = 57) bzw. bei einer Gabe jeden zweiten Tag (n = 58) von 8 bis 12% abzielten. Der Vergleich erfolgte durch die Bewertung des Anteils an Patienten, die im zweiten 6monatigen Studienzeitraum eine Gesamt-ABR von 0 erreichten.
Im Durchschnitt wurden im Arm mit dem angestrebten Talspiegel von 1 bis 3% bzw. im Arm mit dem angestrebten Talspiegel von 8 bis 12% prophylaktische Dosen von jeweils 3866.1 I.E./kg pro Jahr (mittlere [SA] Infusionen/Woche = 2.3 [0.58]) bzw. 7532.8 I.E./kg pro Jahr (mittlere [SA] Infusionen/Woche = 3.6 [1.18]) verabreicht. Nach Dosisanpassung in den ersten 6 Monaten der Prophylaxe lagen die medianen Talspiegel im zweiten 6-Monatszeitraum (basierend auf dem einstufigen Gerinnungsassay und am Ende des geplanten Infusionsintervalls berechnet) im Arm mit dem angestrebten Talspiegel von 1 bis 3% zwischen 2.10 I.E./dl und 3.00 I.E./dl und im Arm mit dem angestrebten Talspiegel von 8 bis 12% zwischen 10.70 I.E./dl und 11.70 I.E./dl. Die Dosierung war in beiden Prophylaxeschemata somit generell geeignet, um die gewünschten FVIII-Talspiegel zu erreichen und aufrecht zu halten.
Der primäre Endpunkt der Studie, der Anteil der Probanden, die während des zweiten 6-Monatszeitraums eine Gesamt-ABR von 0 hatten, wurde in der ITT-Patientenpopulation nicht erreicht (p = 0.0545), aber in der Per-Protokoll-Population (p = 0.0154).
Insgesamt wurden 242 Blutungsepisoden bei 66 Teilnehmern mit ADYNOVI behandelt, davon 155 Blutungen bei 40 Teilnehmern im Talspiegel-Arm von 1 bis 3% und 87 Blutungen bei 26 Teilnehmern im Talspiegel-Arm von 8 bis 12%. Die meisten Blutungen (86.0%, 208/242) wurden mit 1 oder 2 Infusionen kontrolliert. Bei 84.7% (205/242) der Blutungsfälle wurde die Blutungskontrolle nach Ende der Blutungsepisode als ausgezeichnet oder gut eingestuft.