Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01ED03
Wirkungsmechanismus
Alectinib ist ein selektiver Hemmer der ALK und RET-Tyrosinkinasen. In nicht-klinischen Studien führte die Hemmung der ALK-Tyrosinkinaseaktivität zu einer Blockierung von nachgeschalteten Signalwegen inklusive STAT 3 und PI3K/AKT und induzierte einen Tumorzelltod (Apoptose).
In nicht-klinischen Untersuchungen zeigte Alectinib in vitro und in vivo Aktivität gegen Wildtyp- sowie mutante Formen des ALK-Enzyms, inklusive gegen Mutationen, die für die Resistenz gegenüber Crizotinib verantwortlich sind.
Der hauptsächliche Metabolit von Alectinib (M4) weist in vitro eine ähnliche Potenz und Aktivität auf (IC50 in enzymatischen Assays von 1,9 nmol/l für Alectinib bzw. 1,2 nmol/l für M4).
Alectinib induzierte in nicht-klinischen Xenograftmodellen an der Maus eine Tumorregression und verlängerte in Tiermodellen zu intrakraniellen Tumoren das Überleben.
Klinische Wirksamkeit
Adjuvante Behandlung von reseziertem ALK-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom
Die Wirksamkeit von Alecensa zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit ALK-positivem NSCLC nach vollständiger Tumorresektion wurde in einer globalen, randomisierten, offenen klinischen Phase-III-Studie (BO40336; ALINA) festgestellt. Für den Einschluss zur Studie mussten die Patienten ein NSCLC im Stadium IB (Tumore ≥4 cm) IIIA aufweisen gemäss dem Staging System der Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), 7. Ausgabe, wobei die ALK-Positivität der Erkrankung mit einem vor Ort durchgeführten, von der FDA zugelassenen oder CE-gekennzeichneten ALK-Test oder zentral mit dem Ventana ALK (D5F3) Immunhistochemie (IHC)-Assay identifiziert wurde. Patienten, die adjuvante Radiotherapie, eine Anti-tumorale Systemtherapie in den letzten 5 Jahren, oder zuvor einen ALK-Inhibitor erhalten haben, wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten im Stadium IIIA mit N2, die PORT (post-operative Radiotherapie) erhalten sollten, wurden von der Studie ausgeschlossen.
Die Patienten wurden randomisiert (1:1), um nach der vollständigen Tumorresektion Alecensa als Monotherapie oder eine platinbasierte Chemotherapie zu erhalten. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Ethnie (Asiaten und Nicht-Asiaten) und Krankheitsstadium (IB, II und IIIA). Alecensa wurde in der empfohlenen oralen Dosis von 600 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von insgesamt 2 Jahren oder bis zum erneuten Auftreten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität angewendet. Die Gabe der platinbasierten Chemotherapie erfolgte über 4 Zyklen intravenös (jeder Zyklus mit 21 Tagen) nach einem der folgenden Regimes:
·Cisplatin 75 mg/m2 an Tag 1 plus Vinorelbin 25 mg/m2 an den Tagen 1 und 8
·Cisplatin 75 mg/m2 an Tag 1 plus Gemcitabin 1250 mg/m2 an den Tagen 1 und 8
·Cisplatin 75 mg/m2 an Tag 1 plus Pemetrexed 500 mg/m2 an Tag 1
Im Falle einer Unverträglichkeit gegenüber einem Cisplatin-basierten Regime wurde Carboplatin anstelle von Cisplatin in den oben genannten Kombinationen in einer Dosis von 5 mg/ml/min oder 6 mg/ml/min (AUC-Wert bzw. Fläche unter der Kurve der Plasmakonzentration von freiem Carboplatin vs. Zeit) angewendet.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das prüfärztlich beurteilte krankheitsfreie Überleben (disease-free survival, DFS). Das DFS war definiert als die Zeit vom Tag der Randomisierung bis zum Tag des Auftretens eines der folgenden Ereignisse: erstes dokumentiertes Krankheitsrezidiv, neues primäres NSCLC oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat. Wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
Insgesamt wurden 257 Patienten untersucht; 130 Patienten waren nach Randomisierung im Alecensa-Arm und 127 Patienten im Chemotherapie-Arm. Das mediane Alter betrug insgesamt 56 Jahre (Bereich: 26 bis 87), 24 % waren ≥65 Jahre alt, 52 % waren weiblich, 56 % waren asiatisch, 60 % waren nie Raucher, 53 % hatten einen Leistungsstatus gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0, bei 10 % der Patienten war die Erkrankung im Stadium IB, bei 36 % im Stadium II und bei 54 % im Stadium IIIA.
In der Studie ALINA ergab sich bei den Patientengruppen im Stadium II–IIIA und IB–IIIA (ITT) eine statistisch signifikante Verbesserung des DFS bei Patienten, die mit Alecensa behandelt wurden im Vergleich zu Patienten, die eine Chemotherapie erhielten. Die OS-Daten waren zum Zeitpunkt der DFS-Analyse noch unreif; insgesamt wurden 2,3 % Todesfälle gemeldet. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung des Überlebens betrug 27,8 Monate im Alecensa-Arm und 28,4 Monate im Chemotherapie-Arm.
Die DFS-Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Prüfärztlich beurteilte DFS-Ergebnisse in der Studie ALINA

DFS = Disease-Free Survival (krankheitsfreies Überleben); ITT = Intent-to-Treat; KI = Konfidenzintervall; NE = Nicht abschätzbar; HR = Hazard Ratio; *Stratifiziert nach Ethnie und Stadium.
ALK-Inhibitor-naive Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alecensa wurden in einer globalen randomisierten, unverblindeten Phase-III-Studie (BO28984) bei ALK-positiven NSCLC-Patienten untersucht, die therapie-naiv waren. Vor der Randomisierung in die Studie war eine zentrale Untersuchung auf eine positive ALK-Proteinexpression der Gewebeproben aller Patienten mittels Ventana Anti-ALK (D5F3) Immunohistochemie (IHC) erforderlich.
Insgesamt wurden 303 Patienten in die Phase-III-Studie eingeschlossen. 151 Patienten wurden in den Crizotinib-Arm und 152 Patienten in den Alecensa-Arm randomisiert. Diese erhielten Alecensa oral in der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich.
Als Stratifizierungsfaktoren für die Randomisierung dienten der ECOG-PS (0/1 vs. 2), die ethnische Zugehörigkeit (asiatisch vs. nicht-asiatisch) und ZNS-Metastasen zum Baseline-Zeitpunkt (ja vs. nein). Primärer Endpunkt der Studie war der Nachweis der Überlegenheit von Alecensa gegenüber Crizotinib basierend auf dem progressionsfreien Überleben (Progression-free Survival, PFS) nach der Beurteilung des Prüfarztes unter Anwendung von RECIST 1.1. Demographische und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn (Baseline) für Alecensa waren: medianes Alter 58 Jahre (54 Jahre bei Crizotinib), 55 % weiblich (58 % bei Crizotinib), 55 % nicht-asiatisch (54 % bei Crizotinib), 61 % stets Nichtraucher (65 % bei Crizotinib), 93 % ECOG-PS 0 oder 1 (93 % bei Crizotinib), 97 % im Stadium IV (96 % bei Crizotinib), 90 % Adenokarzinom-Histologie (94 % bei Crizotinib), 40 % ZNS-Metastasen zum Baseline-Zeitpunkt (38 % bei Crizotinib) und 17 % mit vorherige vorheriger ZNS-Bestrahlung (14 % bei Crizotinib).
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt in der Primäranalyse. Die Wirksamkeitsdaten sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeit aus der Studie BO28984

* Zentrale sekundäre Endpunkte, Bestandteil der Testhierarchie
** Analyse konkurrierender Risiken mit ZNS-Progression, systemischer Progression und Tod als konkurrierenden Ereignissen
*** 2 Patienten im Crizotinib-Arm und 6 Patienten im Alectinib-Arm zeigten ein CR
KI = Konfidenzintervall; ZNS = zentrales Nervensystem; CR = complete response (komplettes Ansprechen); DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); HR = Hazard Ratio; IRC = independent review committee (unabhängiges Kontrollkomitee); INV = Investigator (Prüfarzt); NE = not estimable (nicht schätzbar); ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben); PD = progressive disease (progressive Krankheit)
Der Umfang des PFS-Benefits war sowohl bei Patienten mit ZNS-Metastasen zum Studien-Beginn (Baseline) (HR = 0,40, 95 % KI: 0,25-0,64, medianes PFS unter Alecensa = NE, 95 % KI: 9,2-NE, medianes PFS unter Crizotinib = 7,4 Monate, 95 % KI: 6,6-9,6) als auch bei Patienten ohne ZNS-Metastasen zum Studienbeginn (HR = 0,51, 95 % KI: 0,33-0,80, medianes PFS unter Alecensa = NE, 95 % KI: NE, NE, medianes PFS unter Crizotinib = 14,8 Monate, 95 % KI: 10,8-20,3) konsistent, was auf einen überlegenen Nutzen von Alecensa gegenüber Crizotinib in beiden Untergruppen hindeutet.
Mit Crizotinib vorbehandelte Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Alecensa wurde bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC, welche mit Crizotinib vorbehandelt waren, in zwei unkontrollierten klinischen Phase I/II Studien untersucht (NP28761 und NP28673).
Studie NP28761
Bei der Studie NP28761 handelte es sich um eine einarmige multizentrische Phase I/II Studie, die an Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC durchgeführt wurde, die vorgängig unter Crizotinib eine Progression erlebt hatten. Zusätzlich zu Crizotinib konnten Patienten auch eine vorgängige Chemotherapie erhalten haben. Insgesamt wurden 87 Patienten in den Phase II-Teil der Studie eingeschlossen; diese Patienten erhielten Alecensa peroral in der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich.
Der primäre Endpunkt war die Beurteilung der Wirksamkeit von Alecensa mittels der objektiven Ansprechrate (ORR) durch ein zentrales unabhängiges Beurteilungs-Komitee (IRC) unter Anwendung der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1).
Zum Zeitpunkt des Studieneintritts waren 99 % der Patienten im Krankheitsstadium 4, bei 60 % lagen Hirnmetastasen vor und 94 % der Patienten hatten als Adenokarzinom klassifizierte Tumore. Von den in die Studie eingeschlossenen Patienten war es bei 26 % unter einer Monotherapie mit Crizotinib zu einer Progression gekommen, bei 74 % war die Progression unter der Kombination von Crizotinib mit Chemotherapie aufgetreten.
Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeit aus Studie NP28761

KI = Konfidenzintervall; DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); IRC = independent review committee (unabhängiges Kontrollkomitee); NE = not estimable (nicht schätzbar); ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); RE = response evaluable (Ansprechen beurteilbar)
a 20 Patienten hatten nach IRC keine messbare Erkrankung und sind daher nicht Teil der Population mit durch das IRC beurteilbarem Ansprechen
b Testet die Nullhypothese, dass die ORR gleich 35 % ist gegenüber der alternativen Hypothese, dass die ORR ungleich 35 % ist (untere Grenze des Konfidenzintervalls >35 %)
Studie NP28673
Bei der Studie NP28673 handelte es sich um eine einarmige, multizentrische Phase I/II Studie, die an Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC durchgeführt wurde, die vorgängig unter Crizotinib eine Progression erlebt hatten. Zusätzlich zu Crizotinib konnten Patienten auch eine vorgängige Chemotherapie erhalten haben. Insgesamt wurden 138 Patienten in den Phase II-Teil der Studie eingeschlossen; diese Patienten erhielten Alecensa peroral in der empfohlenen Dosis von 600 mg zweimal täglich.
Die ko-primären Endpunkte waren die Beurteilung der Wirksamkeit von Alecensa mittels der objektiven Ansprechrate (ORR) durch ein zentrales unabhängiges Beurteilungs-Komitee (IRC) unter Anwendung der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1) in der Gesamtpopulation (mit und ohne vorgängige Exposition gegenüber zytotoxischen Chemotherapien) und in Patienten mit vorgängiger Exposition gegenüber zytotoxischen Chemotherapien.
Zum Zeitpunkt des Studieneintritts waren 99 % der Patienten im Krankheitsstadium 4, bei 61 % lagen Hirnmetastasen vor und 96 % der Patienten hatten als Adenokarzinom klassifizierte Tumore. Von den in die Studie eingeschlossenen Patienten war es bei 20 % unter einer Monotherapie mit Crizotinib zu einer Progression gekommen, bei 80 % war die Progression unter der Kombination von Crizotinib mit Chemotherapie aufgetreten.
Tabelle 6: Zusammenfassung der Wirksamkeit aus Studie NP28673

KI = Konfidenzintervall; CR = complete response (komplettes Ansprechen); DCR = disease control rate (Erkrankungskontrollrate); DOR = duration of response (Dauer des Ansprechens); IRC = independent review committee (unabhängiges Kontrollkomitee); NE = not estimable (nicht schätzbar); ORR = objective response rate (objektive Ansprechrate); PFS = progression-free survival (progressionsfreies Überleben); PR = partial response (partielles Ansprechen); RE = response evaluable (Ansprechen beurteilbar); SD = stable disease (stabile Erkrankung)
a 16 Patienten hatten nach IRC keine messbare Erkrankung bei Behandlungsbeginn und sind daher nicht Teil der Population mit durch das IRC beurteilbarem Ansprechen
b Testet die Nullhypothese, dass die ORR gleich 35 % ist, gegenüber der alternativen Hypothese, dass die ORR ungleich 35 % ist (untere Grenze des Konfidenzintervalls > 35 %)
c Explorative Analyse nach Schliessung der Datenbasis definiert
d DCR berechnet unter Einschluss aller Patienten, die ein bestes Gesamtansprechen (BOR) über wenigstens eine Standardabweichung erreichten (minimale Dauer von 5 Wochen, wie in dem Grundlagendokument der IRC gefordert)
Patienten mit Hirnmetastasen bei Behandlungsbeginn
In Tabelle 7 ist eine Zusammenfassung der gepoolten Analyse der objektiven Ansprechrate (objective response rate, ORR) und des progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) bei Patienten mit bzw. ohne Hirnmetastasen bei Behandlungsbeginn (Beurteilung durch das IRC) in den klinischen Phase-II-Studien NP28761 und NP28673 angegeben.
Tabelle 7: Zusammenfassung der gepoolten Analysen der ORR und des PFS bei Patienten mit bzw. ohne Hirnmetastasen bei Behandlungsbeginn in den Studien NP28761 und NP28673

KI = Konfidenzintervall; IRC = unabhängiges Überprüfungsgremium (independent review committee); ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate); PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); RE = auswertbares Ansprechen (response evaluable)
a Patienten hatten gemäss IRC keine messbare Erkrankung und wurden daher nicht in die Population mit IRC-auswertbarem Ansprechen eingeschlossen