Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AR19
Wirkungsmechanismus
Emtricitabin ist ein nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI) und ein Nukleosid-Analogon von 2'-Desoxycytidin. Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat phosphoryliert. Emtricitabin-Triphosphat hemmt kompetitiv die HIV-1-Reverse Transkriptase (RT), was zu einem Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Kettenabbruch führt. Emtricitabin zeigt Wirkung gegen HIV-1, HIV-2 und das Hepatitis-B-Virus.
Rilpivirin ist ein Diarylpyrimidin-NNRTI von HIV-1. Die Wirkung von Rilpivirin wird durch die nicht-kompetitive Hemmung der HIV-1-RT vermittelt. Rilpivirin hemmt weder die humanen zellulären DNA-Polymerasen α und β noch die mitochondriale DNA-Polymerase γ.
Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Prodrug von Tenofovir (2'-Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Aufgrund der intrazellulären Aktivierung über die durch Cathepsin A vermittelte Hydrolyse und seiner erhöhten Stabilität im Plasma wird Tenofoviralafenamid effizienter als Tenofovirdisoproxilfumarat bezüglich der Konzentration von Tenofovir in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) oder in HIV-Zielzellen, einschliesslich Lymphozyten und Makrophagen, angereichert. Anschliessend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV-RT, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt.
Tenofovir zeigt Wirkung gegen HIV-1, HIV-2 und das Hepatitis-B-Virus.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in vitro
Kombinationen von Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofoviralafenamid waren nicht antagonistisch und zeigten synergische Effekte bei Tests der antiviralen Aktivität in Zellkulturkombinationen.
Die antivirale Aktivität von Emtricitabin gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, der MAGI-CCR5-Zelllinie und PBMCs untersucht. Die 50%-Werte der effektiven Konzentration (EC50) von Emtricitabin lagen im Bereich zwischen 0,0013 und 0,64 μM. Emtricitabin zeigte in Zellkultur antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,007 und 0,075 μM) und zeigte Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,007 und 1,5 μM).
Rilpivirin zeigte Aktivität gegen Laborstämme von Wildtyp-HIV-1 in einer akut infizierten T-Zelllinie mit einem medianen EC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/mL). Rilpivirin zeigte auch eine antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum von primären Isolaten der HIV-1-Gruppe M (Subtypen A, B, C, D, F, G, H) mit EC50-Werten im Bereich von 0,07 bis 1,01 nM (0,03 bis 0,37 ng/mL), primären Isolaten der Gruppe O mit EC50-Werten im Bereich von 2,88 bis 8,45 nM (1,06 bis 3,10 ng/mL), und weist eine eingeschränkte Invitro-Aktivität gegen HIV-2 mit EC50-Werten von 2510 bis 10'830 nM (920 bis 3970 ng/mL).
Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid gegen Labor- und klinische Isolate des HIV-1-Subtyps B wurde in Lymphoblastenzelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+-T-Lymphozyten untersucht. Die EC50-Werte für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich zwischen 2,0 und 14,7 nM. In Zellkultur zeigte Tenofoviralafenamid antivirale Aktivität gegen alle HIV-1-Gruppen (M, N und O), einschliesslich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC50-Werte im Bereich zwischen 0,10 und 12,0 nM) und Aktivität gegen HIV-2 (EC50-Werte im Bereich von 0,91 bis 2,63 nM).
Resistenz
Basierend auf allen verfügbaren Invitro- und Invivo-Daten von therapienaiven Patienten kann das Vorhandensein folgender Resistenz-assoziierter Mutationen an der RT von HIV-1 zu Beginn der Therapie die Wirkung von Odefsey beeinträchtigen: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L und die Kombination von L100I und K103N.
Eine nachteilige Wirkung von oben nicht aufgeführten NNRTI-Mutationen (z.B. Mutationen K103N oder L100I als Einzelmutationen) kann nicht ausgeschlossen werden, da dies in vivo nicht bei einer ausreichenden Anzahl von Patienten untersucht wurde.
Wie bei anderen antiretroviralen Arzneimitteln sollte die Anwendung von Odefsey von einem Resistenztest und/oder einer Konsultation historischer Resistenzdaten begleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In vitro
Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin ist mit M184V/I-Mutationen in der HIV-1-RT assoziiert.
Rilpivirinresistente Stämme wurden in Zellkultur ausgehend von Wildtyp-HIV-1 unterschiedlicher Herkunft und Subtypen sowie NNRTIresistentem HIV-1 selektiert. Am häufigsten tauchten folgende Aminosäuresubstitutionen auf: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C und M230I.
HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid exprimierten eine K65R-Mutation an der HIV-1-RT; zusätzlich wurde vorübergehend eine K70E-Mutation an der HIV-1-RT beobachtet.
Bei therapienaiven Patienten
In der gepoolten 144-Wochen-Analyse bei antiretroviral naiven Patienten in den Phase-3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111, die Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (E/C/F/TAF) erhielten, entwickelte sich bei 12 von 866 (1,4%) der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten eine oder mehrere primäre Resistenz-assoziierte Mutation(en) der HIV-1-Isolate. Zu diesen 12 HIV-1-Isolaten gehörten folgende Mutationen: M184V/I (n = 11) und K65R (n = 2) an der RT und T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) und N155H (n = 2) an der Integrase.
In der gepoolten Analyse in Woche 96 für Patienten, die in den klinischen Phase-3-Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) + Rilpivirinhydrochlorid erhalten hatten, wiesen die HIV-1-Isolate von 43 Patienten eine mit NNRTI (n = 39) oder NRTI (n = 41) assoziierte Aminosäuresubstitution auf. Die am häufigsten entwickelten NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen waren V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y und F227C. Das Vorliegen von V90I und V189I bei Beginn der Therapie hatte jedoch keine Auswirkung auf das Ansprechen. Zweiundfünfzig Prozent der HIV-1-Isolate mit aufgetretener Resistenz im Rilpivirin-Arm entwickelten zusätzliche NNRTI- und NRTI-Mutationen, meist E138K und M184V. Folgende mit einer NRTI-Resistenz assoziierte Mutationen entwickelten sich bei drei oder mehr Patientenisolaten: K65R, K70E, M184V/I und K219E.
Im Rilpivirin-Arm traten bis Woche 96 bei weniger Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/mL Resistenz-assoziierte Substitutionen und/oder eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin (7/288) auf, als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von > 100'000 Kopien/mL (30/262).
Bei virologisch supprimierten Patienten
In einer Analyse nach 96 Wochen von virologisch supprimierten Patienten, die von einer antiretroviralen Behandlung mit FTC+TDF+drittes Arzneimittel auf FTC+TAF umgestellt wurden, das zusammen mit EVG+COBI in einer Fixkombinationstablette verabreicht wurde (GS-US-292-0109), entwickelten 3 von 6 analysierten Patienten in der E/C/F/TAF-Gruppe (3 von 959 [0,3%]) eine Resistenz gegen die Studienmedikamente (2 mit EVG/FTC-Resistenz, M184I + E92G und M184V + E92Q; und 1 mit nur FTC-Resistenz, M184M/I).
Bis Woche 96 wurden bei Patienten, die von einem Behandlungsregime mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/RPV/TDF) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (EFV/FTC/TDF) auf Odefsey umgestellt wurden (Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160; n = 754), keine behandlungsbedingten Resistenz-assoziierten Mutationen festgestellt.
Bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion
In einer klinischen Studie mit virologisch supprimierten HIV-Patienten mit einer chronischen Hepatitis-B-Koinfektion, die über 48 Wochen E/C/F/TAF erhielten (GS-US-292-1249, n = 72), waren 2 Patienten für die Resistenzanalyse geeignet. Bei diesen 2 Patienten wurden keine Aminosäure-Substitutionen beim HIV-1 oder HBV gefunden, die mit einer Resistenz gegen einen der Bestandteile von E/C/F/TAF assoziiert waren.
Kreuzresistenz
Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Substitution waren kreuzresistent gegen Lamivudin, blieben aber gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin empfindlich.
Bei der Untersuchung von 67 rekombinanten HIV-1-Laborstämmen mit einer Resistenz-assoziierten Mutation an RT-Positionen waren K101P und Y181V/I die einzigen Resistenz-assoziierten Mutationen, die mit einem Verlust der Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin verbunden waren. Die K103N-Substitution alleine resultierte nicht in einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin, jedoch resultierte die Kombination von K103N und L100I in einer 7fach verminderten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin. In einer weiteren Studie führte die Y188L-Substitution zu einer 9fach verminderten Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin für klinische Isolate und zu einer 6fach verminderten Empfindlichkeit für zielspezifische Mutationsvarianten.
Bei Patienten, die Rilpivirinhydrochlorid in Kombination mit F/TDF in Phase-3-Studien erhielten (gepoolte Daten aus TMC278-C209 und TMC278-C215), hatten die meisten HIV-1-Isolate mit aufgetretener phänotypischer Resistenz gegenüber Rilpivirin eine Kreuzresistenz gegenüber mindestens einem der anderen NNRTI (28/31).
Die K65R- und K70E-Mutationen führen zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir; die Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin bleibt aber erhalten.
Klinische Wirksamkeit
Belege zur klinischen Wirksamkeit von Odefsey stammen aus Studien mit Emtricitabin + Tenofoviralafenamid (FTC + TAF), verabreicht zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat als E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette, aus Studien mit Rilpivirin, verabreicht mit F/TDF als Einzelwirkstoffe oder als FTC/RPV/TDF-Fixkombinationstablette, und aus Studien mit Odefsey.
Emtricitabin + Tenofoviralafenamid-haltige Regime
Therapienaive und virologisch supprimierte HIV-1infizierte erwachsene Patienten
In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 erhielten die Patienten einmal täglich entweder E/C/F/TAF (n = 866) oder Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (E/C/F/TDF) (n = 867), beides verabreicht als Fixkombinationstablette.
Das mittlere Alter betrug 36 Jahre (Bereich: 18-76), 85% waren männlich. 57% waren weiss, 25% farbig, 10% waren asiatischer Herkunft. Der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn betrug 4,5 log10 Kopien/mL (Bereich: 1,3-7,0), 23% der Patienten hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von > 100'000 Kopien/mL. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 427 Zellen/mm3 (Bereich: 0-1360), 13% hatten eine CD4+-Zellzahl < 200 Zellen/mm3.
In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 erfüllte E/C/F/TAF hinsichtlich des Erreichens von HIV-1-RNA-Werten von < 50 Kopien/mL die Kriterien der Nichtunterlegenheit gegenüber E/C/F/TDF in Woche 144. Die gepoolten Behandlungsergebnisse nach 48, 96 und 144 Wochen sind in Tabelle 4 aufgeführt.
In der Studie GS-US-292-0109 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapieumstellung von entweder EFV/FTC/TDF, F/TDF plus Atazanavir (geboostet entweder mit Cobicistat oder Ritonavir) oder E/C/F/TDF auf eine E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette in einer randomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL) HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht (n = 959, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden, n = 477, die auf dem Behandlungsregime zu Studienbeginn blieben [Stayed on Baseline Regimen, SBR]). Das mittlere Alter der Patienten betrug 41 Jahre (Bereich: 21-77), 89% waren männlich, 67% waren weiss und 19% waren farbig. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 697 Zellen/mm3 (Bereich: 79-1951).
In der Studie GS-US-292-0109 war die Umstellung von einem TDF-basierten Behandlungsregime auf E/C/F/TAF dem Verbleib auf dem vorherigen Behandlungsregime in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV-1-RNA-Werts < 50 Kopien/mL überlegen. Die Behandlungsergebnisse nach 48 und 96 Wochen sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Tabelle 5: Virologische Ergebnisse der Studien GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 in Woche 48, 96 und 144 und GS-US-292-0109 in Woche 48a und Woche 96a

a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive); das Woche-96-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 630 und Tag 713 (inklusive); das Woche-144-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 966 und Tag 1049 (inklusive).
b Verabreicht als E/C/F/TAF.
c Verabreicht als E/C/F/TDF.
d Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/mL im Woche-48, -96 oder -144-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/mL aufwiesen.
e Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls keine virologischen Daten erhoben wurden.
f Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.
g In beiden Studien wurden die Patienten stratifiziert nach HIV-1-RNA zu Studienbeginn (≤100'000 Kopien/mL, > 100'000 Kopien/mL bis ≤400'000 Kopien/mL oder > 400'000 Kopien/mL), nach CD4+-Zellzahl (< 50 Zellen/μl, 50-199 Zellen/μl oder ≥200 Zellen/μl) und nach Region (USA oder ausserhalb der USA).
h P-Wert für den Test auf Überlegenheit, der den Prozentsatz von virologischem Erfolg aufgrund des CMH (Cochran-Mantel-Haenszel)-Tests prüft, stratifiziert nach vorherigem Behandlungsschema (EFV/FTC/TDF, F/TDF plus geboostetes Atazanavir oder E/C/F/TDF).
In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 war die virologische Erfolgsrate zwischen den Patientensubgruppen (Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, HIV-1-RNA zu Studienbeginn oder CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn) vergleichbar.
Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl betrug von Studienbeginn bis Woche 48 bei mit E/C/F/TAF behandelten Patienten 230 Zellen/mm3 und bei mit E/C/F/TDF behandelten Patienten 211 Zellen/mm3 (p = 0,024) und nach 144 Wochen 326 Zellen/mm³ bei den mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und 305 Zellen/mm³ bei den mit E/C/F/TDF behandelten Patienten (p = 0,06).
Rilpivirin-haltige Regime
Therapienaive HIV-1infizierte erwachsene Patienten
Der Nachweis der Wirksamkeit von Rilpivirin basiert auf der Analyse von 96-Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien bei therapienaiven Patienten (Studie TMC278-C209 und die FTC + TDF-Subgruppe der Studie TMC278-C215).
In der gepoolten Analyse für TMC278-C209 und TMC278-C215 waren die demographischen Charakteristika und Ausgangswerte zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenz-Arm bei den 1096 Patienten, die eine Basistherapie (background regimen, BR) mit F/TDF erhielten, ausgewogen. Das mediane Alter betrug 36 Jahre, 78% waren männlich, 62% weiss und 24% farbig/afro-amerikanisch. Der mediane Plasma-HIV-1-RNA-Wert lag bei 5,0 log10 Kopien/mL und die mediane CD4+-Zellzahl bei 255 Zellen/mm3.
Tabelle 6 zeigt die Gesamtansprechrate und eine Subgruppenanalyse des virologischen Ansprechens (< 50 HIV-1-RNA-Kopien/mL) in Woche 48 und in Woche 96 sowie das virologische Versagen nach Baseline-Viruslast (gepoolte Daten der beiden klinischen Phase-3-Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 für Patienten unter Basistherapie mit F/TDF).
Tabelle 6: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung in den Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 (gepoolte Daten von Patienten, die Rilpivirinhydrochlorid oder Efavirenz in Kombination mit F/TDF erhalten haben) in Woche 48 (primärer Endpunkt) und Woche 96

EFV = Efavirenz; RPV = Rilpivirin
a ITT TLOVR = Zeit (Intentto-Treat) bis zum Verlust des virologischen Ansprechens (TLOVR oder Time to Loss of Virological Response).
b Der Unterschied in der Ansprechrate in Woche 48 beträgt 1% (95%-Konfidenzintervall -3% bis 6%) unter Verwendung der Normalapproximation.
c Es traten 17 neue Fälle von virologischem Versagen zwischen der primären Analyse in Woche 48 und Woche 96 auf (6 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/mL und 11 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von > 100'000 Kopien/mL). Zudem gab es in der primären Analyse in Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die Reklassifizierung von «virologischem Versagen» zu «aus anderen Gründen als UE abgesetzt» am häufigsten vertreten ist.
d Es traten 10 neue Fälle von virologischem Versagen zwischen der primären Analyse in Woche 48 und Woche 96 auf (3 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/mL und 7 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von > 100'000 Kopien/mL). Zudem gab es in der primären Analyse in Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die Reklassifizierung von «virologischem Versagen» zu «aus anderen Gründen als UE abgesetzt» am häufigsten vertreten ist.
e z.B. Loss to Follow-Up, Non-Compliance, Einwilligung zurückgezogen.
F/TDF + Rilpivirinhydrochlorid erwies sich im Vergleich zu F/TDF + Efavirenz als nicht unterlegen hinsichtlich des Erreichens einer HIV-1-RNA-Konzentration von < 50 Kopien/mL.
Behandlungsregime mit Odefsey
Virologisch supprimierte HIV-1-infizierte erwachsene Patienten
In Studie GS-US-366-1216 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapieumstellung von FTC/RPV/TDF zu Odefsey in einer randomisierten, doppelblinden Studie bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Das mittlere Alter der Patienten betrug 45 Jahre (Bereich: 23-72), 90% waren männlich, 75% waren weiss und 19% waren farbig. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 709 Zellen/mm3 (Bereich: 104-2527).
In der Studie GS-US-366-1160 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapieumstellung von EFV/FTC/TDF zu Odefsey in einer randomisierten, doppelblinden Studie bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen untersucht. Das mittlere Alter der Patienten betrug 48 Jahre (Bereich: 19-76), 87% waren männlich, 67% waren weiss und 27% waren farbig. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 700 Zellen/mm3 (Bereich: 140-1862).
Die Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160 sind in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7: Virologische Ergebnisse der Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160 in Woche 48a und 96b

ODE = Odefsey
a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 295 und Tag 378 (inklusive).
b Das Woche-96-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 631 und Tag 714 (inklusive).
c Ein Patient, der vor dem Screening nicht FTC/RPV/TDF erhalten hatte, wurde von der Auswertung ausgeschlossen.
d Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/mL im Woche-48- oder Woche-96-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/mL aufwiesen.
e Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.
In Woche 96 war die Umstellung auf Odefsey in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV-1-RNA-Werts < 50 Kopien/mL im Vergleich zu Patienten, die weiterhin FTC/RPV/TDF oder EFV/FTC/TDF in den jeweiligen Studien erhielten, nicht unterlegen.
In der Studie GS-US-366-1216 betrug die mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl in Woche 96 12 Zellen/mm3 bei Patienten, die auf Odefsey umgestellt wurden, und 16 Zellen/mm3 bei Patienten, die weiterhin FTC/RPV/TDF erhielten. In der Studie GS-US-366-1160 betrug die mittlere Veränderung der CD4+-Zellzahl in Woche 96 12 Zellen/mm3 bei Patienten, die auf Odefsey umgestellt wurden, und 6 Zellen/mm3 bei Patienten, die weiterhin EFV/FTC/TDF erhielten.
HIV-1infizierte erwachsene Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung
In der Studie GS-US-292-0112 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette in einer offenen klinischen Studie bei 242 HIV-1infizierten, virologisch supprimierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFRCG: 30-69 mL/min) untersucht.
Das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Bereich: 24-82), wobei 63 Patienten (26%) 65 Jahre und älter waren. 79% waren männlich, 63% waren weiss, 18% waren farbig und 14% waren asiatischer Herkunft. 35% der Patienten hatten ein Behandlungsregime ohne Tenofovirdisoproxilfumarat. Zu Studienbeginn lag die mediane eGFRCG bei 56 mL/min, und 33% der Patienten hatten eine eGFRCG zwischen 30 und 49 mL/min. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 664 Zellen/mm3 (Bereich: 126-1813).
144 Wochen nach der Umstellung auf die E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette behielten 83,1% (197/237 Patienten) einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/mL. Bei 2,1% (5/237 Patienten) kam es bis Woche 144 zu einem virologischen Versagen.
HIV-1-infizierte erwachsene Patienten mit terminaler Nierenerkrankung
In der Studie GS-US-292-1825 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von E/C/F/TAF in einer einarmigen, offenen klinischen Studie mit 55 HIV-1-infizierten Erwachsenen mit terminaler Nierenerkrankung (eGFRCG < 15 mL/min), die für mindestens 6 Monate eine chronische Hämodialyse erhielten, bevor sie auf die E/C/F/TAF-Fixkombinationstablette umgestellt wurden, untersucht. Die Patienten waren vor der Umstellung für mindestens 6 Monate virologisch supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL).
Das mittlere Alter betrug 48 Jahre (Bereich: 23–64). 76% waren männlich, 82% waren farbig und 18% waren weiss. 15% der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Abstammung. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 545 Zellen/mm³ (Bereich: 205–1473). 48 Wochen nach der Umstellung auf E/C/F/TAF konnten 81,8% (45/55 Patienten) eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL aufrechterhalten.
Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion
In der offenen Studie GS-US-292-1249 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von E/C/F/TAF bei erwachsenen Patienten mit HIV-1- und chronischer Hepatitis-B-Koinfektion untersucht. 69 der 72 Patienten erhielten zuvor eine TDF-haltige antiretrovirale Therapie. Zu Beginn der Behandlung mit E/C/F/TAF waren die 72 Patienten für mindestens 6 Monate HIV-supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL), mit oder ohne Suppression der HBV-DNA bei kompensierter Leberfunktion. Das mittlere Alter betrug 50 Jahre (Bereich: 28-67), 92% der Patienten waren männlich, 69% weiss, 18% farbig und 10% asiatischer Abstammung. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 636 Zellen/mm3 (Bereich: 263-1498). Zu Studienbeginn waren 86% der Patienten (62/72) HBV-supprimiert (HBV-DNA < 29 IE/mL) und 42% (30/72) waren HBeAg-positiv.
Von den Patienten, die zu Studienbeginn HBeAg-positiv waren, erreichte 1/30 (3,3%) in Woche 48 eine Serokonversion zu Anti-HBe. Von den Patienten, die zu Studienbeginn HBsAg-positiv waren, erreichten 3/70 (4,3%) in Woche 48 eine Serokonversion zu Anti-HBs.
In Woche 48 behielten 92% der Patienten (66/72) nach der Umstellung auf E/C/F/TAF eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL. Die mittlere Veränderung im Vergleich zu Studienbeginn in der CD4+-Zellzahl in Woche 48 betrug -2 Zellen/mm³. 92% (66/72 Patienten) hatten in der Missing = Failure-Analyse in Woche 48 eine HBV-DNA < 29 IE/mL. Von den 62 Patienten, die zu Studienbeginn HBV-supprimiert waren, blieben 59 supprimiert und bei 3 Patienten waren keine Daten vorhanden. Von den 10 Patienten, die zu Studienbeginn nicht HBV-supprimiert waren (HBV-DNA ≥29 IE/mL), wurden 7 supprimiert, 2 blieben messbar und bei 1 lagen keine Daten vor. Eine Normalisierung der Alanin-Aminotransferase (ALT) wurde bei 40% (4/10) der Patienten erreicht, bei denen der ALT-Wert zu Studienbeginn über der oberen Normgrenze (ULN) lag.
Zur Anwendung von E/C/F/TAF bei nicht vorbehandelten Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion liegen nur begrenzte klinische Daten vor.