Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

HIV-Übertragung
Es besteht ein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten werden kann. Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien zeigen, dass kein Risiko einer sexuellen Übertragung besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird.
Virologisches Versagen und Resistenzentwicklung
Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Anwendung bei Patienten mit vorherigem Versagen einer NNRTI-haltigen Therapie zu empfehlen. Die Anwendung von Odefsey sollte von einem Resistenztest und/oder einer Konsultation historischer Resistenzdaten begleitet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Bei den gepoolten Wirksamkeitsanalysen aus zwei klinischen Phase-3-Studien bei Erwachsenen (C209 [ECHO] und C215 [THRIVE]) über 96 Wochen bestand bei den Patienten, die mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) + Rilpivirin behandelt wurden und bei Baseline eine Viruslast von > 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/mL hatten, ein grösseres Risiko für ein virologisches Versagen (17,6% bei Rilpivirin versus 7,6% bei Efavirenz) als bei den Patienten mit einer Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/mL bei Baseline (5,9% bei Rilpivirin versus 2,4% bei Efavirenz). Die Rate des virologischen Versagens bei mit F/TDF + Rilpivirin behandelten Patienten betrug in Woche 48 9,5% und in Woche 96 11,5% sowie 4,2% bzw. 5,1% im F/TDF + Efavirenz-Arm. Der Unterschied in der Rate neuen virologischen Versagens zwischen den Ergebnissen aus Woche 48 und aus Woche 96 zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenz-Arm war statistisch nicht signifikant. Bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von > 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/mL, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, war die Rate der therapiebedingten Resistenz gegen die Klasse der NNRTI höher. Eine Lamivudin/Emtricitabin-assoziierte Resistenz entwickelten mehr Patienten mit einem virologischen Versagen unter Rilpivirin als mit einem virologischen Versagen unter Efavirenz, unabhängig von der Baseline-Viruslast (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Kardiovaskuläres System
In supratherapeutischen Dosen (75 mg einmal täglich und 300 mg einmal täglich) war Rilpivirin im Elektrokardiogramm (EKG) mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls assoziiert (siehe «Interaktionen» und «Überdosierung»). Die Gabe von Rilpivirin in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich ist nicht mit einem klinisch relevanten Effekt auf die QTc-Zeit assoziiert. Die gleichzeitige Anwendung von Odefsey mit Arzneimitteln mit bekanntem Risiko für eine Torsadede-Pointes-Tachykardie sollte mit Vorsicht erfolgen.
HIV-Patienten mit einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Odefsey bei HIV-1-Patienten mit einer Hepatitis-C-(HCV)-Koinfektion ist nicht erwiesen.
Tenofoviralafenamid ist gegen den Hepatitis-B-Virus (HBV) aktiv.
Das Absetzen der Therapie mit Odefsey bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, die Odefsey absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden.
Lebererkrankung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Odefsey bei Patienten mit signifikanten vorbestehenden Leberfunktionsstörungen wurden nicht belegt (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» / «Patienten mit Leberfunktionsstörungen» und «Pharmakokinetik»).
Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
Nephrotoxizität
Nach der Markteinführung wurden in Zusammenhang mit Tenofoviralafenamid-haltigen Arzneimitteln Fälle von Nierenfunktionsstörungen, einschliesslich akutem Nierenversagen, proximaler renaler Tubulopathie und Fanconi Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. Das potentielle Risiko einer Nephrotoxizität aufgrund einer chronischen Exposition gegenüber niedrigen Tenofovir-Spiegeln bei Einnahme von Tenofoviralafenamid kann nicht ausgeschlossen werden.
In klinischen Studien mit E/C/F/TAF bei therapienaiven Patienten und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden und eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) > 50 mL/min hatten, kam es bei weniger als 1% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten zu schweren renal-bedingten unerwünschten Ereignissen oder einem Abbruch aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die zu Studienbeginn eine eGFR zwischen 30 und 69 mL/min aufwiesen und über eine mediane Dauer von 144 Wochen mit E/C/F/TAF behandelt wurden, wurde E/C/F/TAF bei fünf von 80 (6%) Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 50 mL/min zu Studienbeginn aufgrund einer sich verschlechternden Nierenfunktion dauerhaft abgesetzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Odefsey wird bei Patienten mit einer geschätzten CrCl von ≥15 mL/min und < 30 mL/min bzw. bei Patienten mit einer geschätzten CrCl von < 15 mL/min ohne chronische Hämodialysebehandlung nicht empfohlen, da die Sicherheit von Odefsey bei diesen Patientengruppen nicht erwiesen ist. (Siehe «Dosierung/Anwendung», «Pharmakokinetik», «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten, die Tenofovir-Prodrugs einnehmen und eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, und Patienten, die mit nephrotoxischen Wirkstoffen einschliesslich nicht steroidaler antiinflammatorischer Arzneimittel behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, renale unerwünschte Wirkungen zu entwickeln.
Bei allen Patienten sollte, wie klinisch angemessen, die geschätzte CrCl, die Glucose- und Proteinkonzentration im Urin vor oder bei Beginn der Therapie mit Odefsey beurteilt und während der Therapie regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sollte die Nierenfunktion (CrCl, Serumphosphat, Glucose- und Proteinkonzentration im Urin) häufiger überwacht werden.
Odefsey sollte abgesetzt werden, wenn die CrCl auf einen Wert < 30 mL/min abfällt oder ein Fanconi-Syndrom auftritt.
In einer klinischen Studie mit E/C/F/TAF bei HIV-1-infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 mL/min) zeigten Patienten mit eGFR < 50 mL/min vermehrt eine Erhöhung der Laborparameter AST, GGT und Amylase/Lipase im Vergleich zu Patienten mit eGFR > 50 mL/min (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Knochen-Effekte
In tierexperimentellen Toxizitätsstudien und in klinischen Studien am Menschen wurden Tenofoviralafenamid und Tenofovir mit einer Abnahme der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) und einem Anstieg biochemischer Marker des Knochenstoffwechsels in Verbindung gebracht, was einen erhöhten Knochenumsatz vermuten lässt. In klinischen Studien mit therapienaiven HIV-1-infizierten Erwachsenen wurde bei 15% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten eine signifikante Abnahme der BMD beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt. Bei mit Odefsey behandelten Patienten mit einer Vorgeschichte von pathologischen Knochenfrakturen oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenschwund sollte die Bestimmung der BMD erwogen werden. Die Anwendung von Kalzium- und Vitamin-D-Präparaten kann bei allen Patienten nützlich sein. Bei Verdacht auf Knochenveränderungen sollte ein geeigneter Facharzt hinzugezogen werden.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
Gewicht und metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
Generalisierte motorische Schwäche
Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine ART mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Exposition in utero: mitochondriale Dysfunktion
Nukleos(t)idanaloga können sich unterschiedlich stark auf die mitochondriale Funktion auswirken, am stärksten ausgeprägt bei Stavudin, Didanosin und Zidovudin. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meist vorübergehend. Selten wurde von spät auftretenden neurologischen Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind berücksichtigt werden, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwerwiegende klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIVnegative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und durch Pneumocystis jirovecii verursachte Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Opportunistische Infektionen
Patienten, die Odefsey oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIVassoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
Bestimmte Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig mit Odefsey angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Odefsey darf nicht gleichzeitig mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
Odefsey darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin, Rilpivirin, Tenofovir-Prodrugs, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten (siehe «Interaktionen»).
Hilfsstoffe
Odefsey enthält 190 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Odefsey enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».