Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit therapienaiven Patienten unter Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat waren Übelkeit (11%), Diarrhö (7%) und Kopfschmerzen (6%). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien mit therapienaiven Patienten unter Rilpivirinhydrochlorid in Kombination mit Emtricitabin + Tenofovirdisoproxilfumarat waren Übelkeit (9%), Schwindelgefühl (8%), abnorme Träume (8%), Kopfschmerzen (6%), Diarrhö (5%) und Schlaflosigkeit (5%).
Bis Woche 96 wurden in 2 klinischen Studien mit virologisch supprimierten Patienten, die von einem Behandlungsregime mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/RPV/TDF) auf Odefsey (Studie GS-US-366-1216) oder von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (EFV/FTC/TDF) auf Odefsey (Studie GS-US-366-1160) umgestellt wurden, keine neuen unerwünschten Wirkungen festgestellt.
Das Absetzen von Odefsey bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer Hepatitis-B-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Eine Bewertung der unerwünschten Wirkungen basiert auf Sicherheitsdaten aus allen Phase-2- und Phase-3-Studien, in denen 2396 Patienten Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als Fixkombinationstablette (E/C/F/TAF) erhielten, den gepoolten Daten von 686 Patienten in den kontrollierten Studien TMC278-C209 und TMC278-C215, die einmal täglich 25 mg Rilpivirin in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhielten, und von 754 Patienten, die in den Studien GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160 Odefsey erhielten, sowie auf den Erfahrungen nach der Markteinführung.
Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100).
Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

1 Unerwünschte Wirkungen, die im Rahmen von klinischen Studien mit Rilpivirin gemeldet wurden.
2 Diese unerwünschte Wirkung wurde nicht in den Phase-3-Studien mit Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat (E/C/F/TAF) oder in den Phase-3-Studien mit Odefsey beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien oder der Post-Marketing-Erfahrung mit Emtricitabin gemeldet, wenn Emtricitabin mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angewendet wurde.
3 Unerwünschte Wirkungen, die im Rahmen von klinischen Studien mit Emtricitabin + Tenofoviralafenamid (F/TAF) enthaltenden Arzneimitteln gemeldet wurden.
4 Unerwünschte Wirkung, die im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC/RPV/TDF) gemeldet wurde.
5 Unerwünschte Wirkung, die im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für Emtricitabin enthaltende Arzneimittel gemeldet wurde.
6 Unerwünschte Wirkung, die im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung für TAF-enthaltende Arzneimittel gemeldet wurde.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Laborwerte der Nierenfunktion
Therapienaive Erwachsene: In zwei 144-wöchigen randomisierten kontrollierten Studien (GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111) mit insgesamt 1733 therapienaiven Erwachsenen mit einer medianen eGFR von 115 mL/min zu Studienbeginn stieg das Serumkreatinin zwischen Studienbeginn und Woche 144 in der F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) (E/C/F/TAF)–Gruppe um weniger als 0,04 mg/dl und in der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) (E/C/F/TDF)-Gruppe um 0,08 mg/dl. Während der 144-wöchigen Behandlung setzte im Vergleich zu 12 Patienten, die E/C/F/TDF absetzten, kein Patient E/C/F/TAF aufgrund eines therapiebedingten renalen unerwünschten Ereignisses ab (p<0,001). Bis Woche 144 traten keine Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) in der E/C/F/TAF-Gruppe auf.
Tabelle 3: Laborwerte der Nierenfunktion bei therapienaiven Patienten (Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111; Analyse nach 144 Wochen)

E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
UPCR = Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis
UACR = Urin-Albumin/Kreatinin-Verhältnis
Virologisch supprimierte Erwachsene: In Studie GS-US-292-0109 mit 1436 virologisch supprimierten und mit TDF behandelten Erwachsenen mit einer mittleren eGFR von 112 mL/min zu Studienbeginn, die auf die Weiterbehandlung mit ihrer Ausgangstherapie oder eine Umstellung auf E/C/F/TAF randomisiert wurden, war das mittlere Serumkreatinin in Woche 96 in beiden Gruppen ähnlich wie zu Studienbeginn. Das mediane UPCR in der Gruppe, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurde, betrug 61 mg/g zu Studienbeginn und 45 mg/g in Woche 96. Bei den Patienten, die weiter mit ihrer Ausgangstherapie behandelt wurden, betrug das UPCR 60 mg/g zu Studienbeginn und 61 mg/g in Woche 96. Bis Woche 96 traten keine Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) in der E/C/F/TAF-Gruppe auf.
In Studien GS-US-366-1160/1216 mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten kam es in der 96-wöchigen Behandlung zu geringfügigen Veränderungen oder Abnahmen der Albuminurie (UACR) bei Patienten, die Odefsey erhalten haben, verglichen mit Erhöhungen gegenüber dem Studienbeginn bei Patienten, die die Behandlung mit FTC/RPV/TDF oder EFV/FTC/TDF weiterhin erhielten.
Die gepoolten Daten aus den Phase-3-Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 mit therapienaiven Patienten zeigten auch, dass es unter Rilpivirin über 96 Wochen zu einer Erhöhung des Serumkreatinins und zu einer Abnahme der eGFR kam. Der grösste Teil des Anstiegs des Serumkreatinins und der Abnahme der eGFR erfolgte innerhalb der ersten vier Behandlungswochen. Über 96 Wochen Behandlung mit Rilpivirin wurden mittlere Veränderungen von 0,1 mg/dl (Bereich: -0,3 mg/dl bis 0,6 mg/dl) für Kreatinin und -13,3 mL/min/1,73 m2 (Bereich: -63,7 mL/min/1,73 m2 bis 40,1 mL/min/1,73 m2) für eGFR beobachtet. Bei Patienten, die mit einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung in die Studien aufgenommen wurden, war der beobachtete Anstieg des Serumkreatinins ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dieser Anstieg widerspiegelt keine Veränderung der tatsächlichen GFR.
Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung: In einer 144-wöchigen Studie (GS-US-292-0112) mit 242 Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR zu Studienbeginn 30 bis 69 mL/min), die E/C/F/TAF erhielten, betrug das mittlere Serumkreatinin zu Studienbeginn 1,5 mg/dl und in Woche 144 1,4 mg/dl. Das mediane UPCR lag zu Studienbeginn bei 161 mg/g und in Woche 144 bei 77 mg/g.
Effekte auf die Knochenmineraldichte (BMD)
Therapienaive Erwachsene: In Studien mit therapienaiven erwachsenen Patienten ging die Anwendung von E/C/F/TAF im Vergleich zu E/C/F/TDF nach 144-wöchiger Behandlung mit einer geringeren Verminderung der Knochenmineraldichte einher: In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (siehe Studienbeschreibung unter «Eigenschaften/Wirkungen»/»Klinische Wirksamkeit») wurde die Knochenmineraldichte (BMD) zwischen Studienbeginn und Woche 144 mittels DXA-Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry) bestimmt, um die Sicherheit von Tenofoviralafenamid (TAF) für die Knochen mit der von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) bei Verabreichung als E/C/F/TAF bzw. E/C/F/TDF zu vergleichen. Die gepoolte Analyse der Studien ergab Folgendes: Die mittlere BMD veränderte sich an der Lendenwirbelsäule zwischen Studienbeginn und Woche 144 unter E/C/F/TAF um -0,92%, verglichen mit -2,95% unter E/C/F/TDF (p<0,001), und an der Hüfte um -0,75% verglichen mit -3,36% (p<0,001). Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 15% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und bei 29% der mit E/C/F/TDF behandelten Patienten auf. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 15% der Patienten unter E/C/F/TAF und bei 29% der Patienten unter E/C/F/TDF auf. Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der BMD ist nicht bekannt.
Virologisch supprimierte Erwachsene:
In der Studie GS-US-292-0109 wurden mit TDF behandelte Patienten per Randomisierung entweder einer Weiterbehandlung mit ihrer TDF-haltigen Ausgangstherapie oder einer Umstellung auf E/C/F/TAF zugeordnet. Die Veränderungen der BMD zwischen Studienbeginn und Woche 96 wurden mittels DXA bestimmt. Die mittlere BMD stieg bei Patienten, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden (2,12% an der Lendenwirbelsäule, 2,44% an der Hüfte), während sie bei Patienten, die mit ihrer Ausgangstherapie weiterbehandelt wurden, leicht abnahm (-0,09% an der Lendenwirbelsäule, -0,46% an der Hüfte). Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 2% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und bei 6% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 2% der Patienten unter E/C/F/TAF und 7% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden.
In Odefsey-Studien wurden bei virologisch supprimierten erwachsenen Patienten (Studie GS-US-366-1216 und GS-US-366-1160) 96 Wochen nach der Umstellung auf Odefsey Erhöhungen der BMD beobachtet im Vergleich zu geringen Veränderungen bei der Aufrechterhaltung des Behandlungsregimes mit FTC/RPV/TDF oder EFV/FTC/TDF, und zwar an der Hüfte (mittlere Veränderung 1,6% für Odefsey versus -0,6% für FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,8% für Odefsey versus -0,6% für EFV/FTC/TDF, p < 0,001) und an der Wirbelsäule (mittlere Veränderung 2,0% für Odefsey versus -0,3% für FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,7% für Odefsey versus -0,1% für EFV/FTC/TDF; p < 0,001).
Veränderungen der Lipid-Laborwerte
In beiden Behandlungsgruppen wurden in Studien mit therapienaiven Patienten, die Emtricitabin + Tenofoviralafenamid (FTC+TAF) oder Emtricitabin + Tenofovirdisoproxilfumarat (FTC+TDF) jeweils zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten, in Woche 144 im Vergleich zu Studienbeginn im Nüchternzustand Erhöhungen der Lipidparameter Gesamtcholesterin, direkt gemessenes, an Lipoproteine niedriger Dichte (LDL) oder hoher Dichte (HDL) gebundenes Cholesterin sowie der Triglyzeride beobachtet. Der mediane Anstieg dieser Parameter im Vergleich zu Studienbeginn war bei den Patienten, die FTC+TAF erhielten, im Vergleich zu den Patienten, die FTC+TDF erhielten, grösser (p < 0,001 für den Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen für die Nüchternwerte Gesamtcholesterin, direkt gemessenes LDL- und HDL-Cholesterin sowie Triglyzeride). Die mediane (Q1, Q3) Veränderung des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin in Woche 144 im Vergleich zu Studienbeginn betrug bei den Patienten, die FTC+TAF erhielten, 0,2 (-0,3; 0,7) und bei den Patienten, die FTC+TDF erhielten, 0,1 (-0,4; 0,6) (p = 0,006 für den Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen).
Die Umstellung von einem TDF-basierten Behandlungsregime auf Odefsey kann zu einem leichten Anstieg der Lipidparameter führen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die von FTC/RPV/TDF auf Odefsey umgestellt wurden (Studie GS-US-366-1216), wurden im Vergleich zum Studienbeginn Erhöhungen der Nüchternwerte Gesamtcholesterin, direkt gemessenes LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin sowie der Triglyzeride im Odefsey-Arm beobachtet; in beiden Behandlungsarmen wurden in Woche 96 im Vergleich zum Studienbeginn keine klinisch relevanten Veränderungen in den medianen Nüchternwerten für das Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin beobachtet. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die von EFV/FTC/TDF auf Odefsey umgestellt wurden (Studie GS-US-366-1160), wurden im Vergleich zum Studienbeginn Senkungen der Nüchternwerte für Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin im Odefsey-Arm beobachtet; in beiden Behandlungsarmen wurden in Woche 96 im Vergleich zum Studienbeginn keine klinisch relevanten Veränderungen in den medianen Nüchternwerten für das Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin, direkt gemessenes LDL-Cholesterin oder der Triglyzeride beobachtet.
In einer Studie mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (eGFRCG < 15 mL/min), die für mindestens 6 Monate eine chronische Hämodialyse erhielten, bevor sie auf E/C/F/TAF als Fixkombinationstablette umgestellt wurden (Studie GS-US-292-1825), waren nach 48 Wochen keine klinisch signifikanten Veränderungen der Lipid-Laborwerte im Nüchternzustand zu beobachten.
Kortisol
Die gepoolten Phase-3-Studien TMC278-C209 und TMC278-C215 mit therapienaiven Patienten ergaben zu Woche 96 für die basalen Kortisolwerte eine gesamte mittlere Veränderung vom Ausgangswert von -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l im Rilpivirin-Arm und von -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l im Efavirenz-Arm. Nach 96 Wochen war die mittlere Veränderung vom Ausgangswert für die ACTH-stimulierten Kortisolspiegel im Rilpivirin-Arm (+18,4 ± 8,36 nmol/l) geringer als im Efavirenz-Arm (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Die Mittelwerte für den Rilpivirin-Arm lagen sowohl für basales als auch für ACTH-stimuliertes Kortisol zu Woche 96 im normalen Bereich. Diese Veränderungen der adrenalen sicherheitsrelevanten Parameter waren klinisch nicht relevant. Es gab keine klinischen Anzeichen oder Symptome, die auf eine adrenale oder gonadale Funktionsstörung bei Erwachsenen hindeuten.
Metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Generalisierte motorische Schwäche
Sehr selten wurde unter der Behandlung mit Nukleosid-Analoga eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré-Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit und ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Osteonekrose
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwere Hautreaktionen
Fälle von schweren Hautreaktionen mit systemischen Symptomen wurden nach der Markteinführung von Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat berichtet, darunter auch Hautausschläge begleitet von Fieber, Blasenbildung, Konjunktivitis, Angioödem, erhöhte Leberfunktionswerte und/oder Eosinophilie.
Andere besondere Patientengruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid wurde über 144 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0112) untersucht, in der 248 mit HIV-1infizierte Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 mL/min), entweder therapienaiv (n = 6) oder virologisch supprimiert (n = 242), E/C/F/TAF als Fixkombinationstablette erhielten. Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»).
Die Häufigkeit von Laborwertveränderungen in Studie GS-US-292-0112 bei mit E/C/F/TAF behandelten Patienten mit einer eGFRCG < 50 mL/min bzw. ≥50 mL/min nach 48, 96 und 144 Wochen ist in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: Häufigkeit von Laborwertveränderungen (Grad 3-4) in Studie GS-US-292-0112 in Woche 48, 96 und 144

Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFRCG ≥15 mL/min und <30 mL/min) bzw. terminaler Niereninsuffizienz ohne chronische Hämodialyse (eGFRCG <15mL/min) ist nicht erwiesen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid wurde in einer einarmigen, offenen klinischen Studie (GS-US-292-1825), in der 55 virologisch supprimierte HIV-1infizierte Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (eGFRCG < 15 mL/min) bei chronischer Hämodialyse Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten, über einen Zeitraum von 48 Wochen untersucht. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken bei diesen Patienten identifiziert (siehe «Pharmakokinetik», «Dosierung/Anwendung»).
Exazerbation einer Hepatitis nach Absetzen der Behandlung
Das Absetzen der Therapie mit Odefsey bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer Hepatitis-B-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit einer HIV- und HBV-Koinfektion
Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette (Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid [E/C/F/TAF]) wurde bei 72 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die wegen ihrer HIV-Infektion behandelt wurden, in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-1249) über 48 Wochen untersucht, in der die Patienten von einem anderen antiretroviralen Behandlungsregime (welches bei 69 von 72 Patienten TDF enthielt) auf E/C/F/TAF umgestellt wurden. Auf der Grundlage dieser begrenzten Daten war das Sicherheitsprofil von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette bei Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion vergleichbar mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-Infektion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten mit einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion, die Rilpivirin erhielten, war die Inzidenz erhöhter Leberenzyme höher als bei Patienten, die Rilpivirin erhielten und nicht koinfiziert waren. Die pharmakokinetische Exposition von Rilpivirin bei koinfizierten Patienten war mit der von Patienten ohne Koinfektion vergleichbar.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.