Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung eines CHC erhöht das Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) und für arterielle Thromboembolien (ATE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, welche nachfolgend beschrieben werden, müssen vor jeder Verschreibung berücksichtigt werden (vgl. «Risiko für venöse Thromboembolien [VTE]» und «Risiko für arterielle Thromboembolien [ATE]»). Es ist wichtig, die Patientin auf die Informationen zu venösen und arteriellen thromboembolischen Ereignissen hinzuweisen, insbesondere auf die möglichen Symptome von VTE und ATE und die bekannten vaskulären Risikofaktoren sowie darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist (vgl. «Symptome einer VTE [tiefe Venenthrombose und Lungenembolie]» und «Symptome einer ATE»).
Der Nutzen einer Anwendung eines CHC wie Seasonique sollte gegen die nachfolgend aufgeführten Erkrankungen/Risiken – unter Berücksichtigung des Schweregrades jedes einzelnen oder dem Aufeinandertreffen mehrerer Faktoren – abgewogen und mit jeder Patientin besprochen werden, bevor man sich zur Anwendung eines hormonalen Kontrazeptivums entschliesst (siehe auch «Kontraindikationen»). Die Patientin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen.
Ärztliche Untersuchung
Vor Beginn der Einnahme oder erneuter Anwendung eines CHC wie Seasonique soll eine sorgfältige Eigen- und Familienanamnese erhoben sowie unter Beachtung der Kontraindikationen und Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen eine gründliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden, um behandlungsbedürftige Erkrankungen sowie deren Risikofaktoren feststellen und eine Schwangerschaft ausschliessen zu können. Diese Untersuchungen schliessen im Allgemeinen Blutdruck, Mammae, Abdomen, Beckenorgane (inkl. Cervixcytologie) und relevante Laboruntersuchungen ein.
Während der Anwendung des CHC müssen diese Untersuchungen in regelmässigen Abständen wiederholt werden, wobei Häufigkeit und Art auf die individuelle Anwenderin abgestimmt werden und sich an den Richtlinien der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) orientieren sollten. Bei diesen Kontrollen sollten die Kontraindikationen (z.B. eine transitorische ischämische Attacke) und Risikofaktoren (z.B. Familienanamnese venöser oder arterieller Thrombosen, vgl. «Risikofaktoren für VTE» und «Risikofaktoren für ATE») erneut überprüft werden, da diese während der Anwendung eines CHC zum ersten Mal auftreten können.
Gründe für das sofortige Absetzen
Die Anwenderin muss darüber informiert werden, dass sie bei Auftreten einer der oben genannten Kontraindikationen sowie bei Eintreten einer der nachfolgenden Situationen schnellstmöglich einen Arzt/eine Ärztin konsultieren muss, der/die dann über die weitere Anwendung des CHC entscheiden wird:
•erstmaliges Auftreten oder Exazerbation migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
•plötzliche Seh-, Hör-, Sprech- oder sonstige Wahrnehmungsstörungen;
•erste Anzeichen von thromboembolischen Ereignissen (vgl. «Symptome einer VTE [tiefe Venenthrombose und Lungenembolie]» und «Symptome einer ATE»);
•mindestens 4 Wochen vor geplanten Operationen und während einer Immobilisation (z.B. nach Unfall oder Operation);
•klinisch relevanter Blutdruckanstieg (bei wiederholter Messung);
•Auftreten von Ikterus, Hepatitis, generalisiertem Pruritus;
•starke Oberbauchschmerzen oder Lebervergrösserung;
•Schwere depressive Zustände;
•Schwangerschaft oder Verdacht auf Schwangerschaft;
Risiko für venöse Thromboembolien (VTE)
Die Anwendung jedes CHC erhöht das Risiko für VTE im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimittel, die Levonorgestrel, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden.
Die Entscheidung, das Arzneimittel anzuwenden, sollte nur nach einem Gespräch mit der Patientin getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht:
•Das Risiko für VTE bei Anwendung von Seasonique.
•Wie beeinflussen ihre vorbestehenden individuellen Risikofaktoren dieses Risiko?
•Stärkste Risikoerhöhung für VTE im allerersten Anwendungsjahr (insbesondere während der ersten 3 Monate).
•Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass dieses erhöhte Risiko sowohl bei der erstmaligen Anwendung eines CHC als auch bei der erneuten Anwendung des gleichen oder eines anderen CHC besteht (nach einem mindestens 4-wöchigen oder länger dauernden anwendungsfreien Intervall).
•Seasonique ist ein Arzneimittel. Im Falle eines Unfalls oder eines operativen Eingriffs muss die Anwenderin die behandelnden Ärzte darüber informieren, dass sie Seasonique anwendet.
Ungefähr 2 von 10'000 Frauen, die kein CHC anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf eines Jahres eine VTE. Bei der einzelnen Frau kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrundeliegenden Risikofaktoren bedeutend höher sein (siehe unten).
Aufgrund der vorliegenden epidemiologischen Daten wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres 5-7 von 10'000 Frauen, die ein konventionelles Levonorgestrel-haltiges CHC anwenden (d.h. in 28-tägigen Zyklen mit jeweils 4-7tägiger Einnahmepause), eine VTE erleiden. Unter anderen CHC wurde hingegen, je nach Art der Gestagenkomponente, eine höhere Inzidenzrate gefunden (bis zu 12 Fälle pro 10'000 Frauenjahre).
Basierend auf limitierten Daten aus der Literatur muss davon ausgegangen werden, dass bei Anwendung von CHC im Langzyklus das Risiko für thromboembolische Ereignisse im Vergleich zur Anwendung in konventionellen 28tägigen Zyklen geringfügig erhöht ist.
Unter Levonorgestrel-haltigen CHC ist die Anzahl an VTE pro Jahr geringer als die erwartete Anzahl während einer Schwangerschaft oder in der postpartalen Phase.
VTE verlaufen in 1-2 % der Fälle tödlich.
Äusserst selten wurde bei Anwenderinnen von CHC auch über venöse Thrombosen ausserhalb der Extremitäten berichtet, z.B. Sinusvenenthrombosen oder Thrombosen in hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Venen.
Risikofaktoren für VTE
Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, vor allem wenn mehrere Risikofaktoren gleichzeitig vorliegen (siehe Tabelle). Insbesondere ist bei der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen, dass das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Seasonique ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen.
Tabelle: Risikofaktoren für VTE

Hinweis: Eine vorübergehende Immobilisierung wie beispielsweise eine Flugreise von >4 Stunden Dauer kann ebenfalls einen Risikofaktor für eine VTE darstellen, insbesondere bei Patientinnen mit weiteren Risikofaktoren.
Über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose besteht kein Konsens.
Es muss beachtet werden, dass das Risiko thromboembolischer Ereignisse in der postpartalen Phase erhöht ist. Es gibt Daten, die darauf hindeuten, dass das Thromboserisiko bis 12 Wochen nach der Entbindung erhöht sein kann.
Symptome einer VTE (tiefe Beinvenenthrombose und Lungenembolie)
Der Patientin ist anzuraten, bei Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Symptome unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie Seasonique anwendet.
•Symptome einer tiefen Beinvenenthrombose können sein
ounilaterale Schwellung in einem Bein oder entlang einer Vene im Bein;
oSpannungsgefühl oder Schmerzen in einem Bein, auch wenn sie nur beim Stehen oder Laufen spürbar sind;
oÜberwärmung, Rötung oder Verfärbung der Haut am betroffenen Bein.
•Symptome einer Lungenembolie können sein
oplötzliche unerklärliche Kurzatmigkeit, schnelles Atmen oder Atemnot; Anstrengungsintoleranz;
oplötzliches Auftreten von Husten, eventuell mit blutigem Sputum;
oplötzlicher starker Schmerz im Brustkorb, welcher sich bei tiefer Atmung verstärken kann;
ostarke Benommenheit, Schwindel oder Angstgefühl;
oTachykardie oder Arrhythmien.
Einige dieser Symptome (z.B. Kurzatmigkeit oder Husten) sind nicht spezifisch und können als häufige bzw. weniger schwere Ereignisse (z.B. Atemwegsinfektionen) missgedeutet werden.
Risiko für arterielle Thromboembolien (ATE)
Epidemiologische Studien haben ausserdem die Anwendung hormonaler Kontrazeptiva mit einem erhöhten Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (wie Myokardinfarkt, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken) in Verbindung gebracht. Bevor die Entscheidung getroffen wird, Seasonique zu verordnen, ist die Patientin über dieses Risiko sowie insbesondere auch darüber aufzuklären, wie eventuell vorbestehende individuelle Risikofaktoren dieses Risiko zusätzlich erhöhen können.
Äusserst selten wurde bei Anwenderinnen von CHC auch über Thrombosen in anderen Blutgefässen (wie z.B. hepatischen, mesenterialen, renalen oder retinalen Arterien) berichtet.
Risikofaktoren für ATE
Ein erhöhtes Risiko für einen zerebrovaskulären Insult oder andere arterielle thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC besteht v.a. bei Frauen, die bereits Risikofaktoren für solche Erkrankungen aufweisen (siehe Tabelle). Insbesondere muss bei der Nutzen-Risiko-Abwägung beachtet werden, dass das Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine ATE betrachtet werden. Bei Patientinnen, die aufgrund eines schwerwiegenden oder des Vorliegens mehrerer Risikofaktoren ein hohes Risiko für eine ATE aufweisen, ist Seasonique kontraindiziert.
Tabelle: Risikofaktoren für ATE

Symptome einer ATE
Der Patientin ist anzuraten, beim Auftreten eines oder mehrerer der folgenden Symptome unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie Seasonique anwendet.
•Symptome eines zerebrovaskulären Insults können sein
oplötzliche Taubheit oder Kraftlosigkeit des Gesichtes, eines Armes oder Beines, vor allem einer Körperhälfte;
oplötzliche Verwirrtheit;
oundeutliche Aussprache oder Verständnisprobleme;
oplötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen;
oplötzliche Gehstörungen;
oSchwindel;
oGleichgewichts- oder Koordinationsstörungen;
oplötzliche schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache;
oBewusstseinsverlust oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.
•Symptome eines Myokardinfarktes können sein
oSchmerzen, Unwohlsein, Druckgefühl, Schweregefühl, Enge- oder Spannungsgefühl in der Brust, im Arm oder hinter dem Brustbein;
oBeschwerden, welche in Rücken, Kiefer, Hals, Arm oder Magen ausstrahlen;
oVöllegefühl, Magenbeschwerden oder Würgereiz;
oSchwitzen, Nausea, Erbrechen oder Schwindel;
oextremes Schwäche-, oder Angstgefühl oder Kurzatmigkeit;
oTachykardie oder Arrhythmien.
•Andere Symptome eines vaskulären Verschlusses können sein
oplötzlicher Schmerz, Schwellung oder leichte Cyanose einer Extremität;
oakutes Abdomen.
Verdacht auf hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen
Bei Verdacht auf eine hereditäre oder erworbene Prädisposition für thromboembolische Komplikationen ist eine gerinnungs-physiologische Abklärung durch einen Spezialisten angezeigt, welcher ggf. eine Bestimmung bestimmter hämostatischer Parameter veranlassen wird.
Tumorerkrankungen
In einigen epidemiologischen Untersuchungen wurde über ein erhöhtes Zervixkarzinom-Risiko bei Langzeitanwendung von CHC (>5 Jahre) berichtet. Es wird jedoch nach wie vor kontrovers diskutiert, in wie weit dieses Ergebnis durch andere Faktoren wie eine Infektion durch humane Papillomaviren (HPV) (stärkster Risikofaktor), die Frequenz der Teilnahme am Zervix-Screening oder das Sexualverhalten beeinflusst wird.
Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ergeben, dass das relative Risiko (RR) der Diagnosestellung eines Mammakarzinoms bei Frauen, die CHC anwenden, geringfügig erhöht ist (RR= 1,24). Nach Absetzen des CHC sinkt das erhöhte Risiko kontinuierlich ab und ist nach 10 Jahren nicht mehr nachweisbar. Da Mammakarzinome vor dem 40. Lebensjahr selten sind, ist bei Frauen, die ein CHC anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, die zusätzlich diagnostizierte Anzahl an Mammakarzinomen im Verhältnis zum Mammakarzinom-Gesamtrisiko gering. Diese Studien liefern keine Hinweise auf eine Kausalität. Die beobachtete Risikoerhöhung kann sowohl auf eine bei Anwenderinnen von CHC frühzeitigere Erkennung als auch auf biologische Wirkungen von CHC oder auf beide Faktoren gemeinsam zurückzuführen sein. Mammakarzinome bei Frauen, die ein CHC angewendet haben, waren zum Zeitpunkt der Diagnosestellung tendenziell weniger weit fortgeschritten als bei Frauen, die nie ein CHC angewendet hatten.
In seltenen Fällen wurden unter Anwendung von Sexualhormonen, wie sie Seasonique enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, zu deren möglichen Komplikationen lebensbedrohliche intraabdominale Blutungen gehören. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Hinweise auf intraabdominale Blutungen auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen miteinbezogen werden.
Depressive Störungen
Depressionen bzw. depressive Verstimmungen sind als mögliche unerwünschte Wirkungen bei der Anwendung von Sexualhormonen, einschliesslich hormonaler Kontrazeptiva, bekannt (s.a. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Solche Störungen können bereits kurz nach Beginn der Behandlung auftreten. Eine Depression kann schwerwiegend verlaufen und stellt einen Risikofaktor für Suizide bzw. suizidales Verhalten dar. Anwenderinnen hormonaler Kontrazeptiva sollen daher über mögliche Symptome depressiver Störungen informiert werden. Der Anwenderin soll dringend geraten werden, sich umgehend an einen Arzt / eine Ärztin zu wenden, falls sie unter der Anwendung des Kontrazeptivums Stimmungsschwankungen oder andere Symptome einer Depression bemerkt.
Anwenderinnen mit einer schweren Depression in der Anamnese sollen sorgfältig überwacht werden. Falls es unter der Anwendung von Seasonique erneut zu schweren depressiven Zuständen kommt, muss das Arzneimittel abgesetzt werden.
Verringerte Zykluskontrolle
Das 91tägige Einnahmeschema dient dazu, die Menstruation hinauszuzögern. Bei einigen Frauen führt dies zum vermehrten Auftreten von Schmier- oder Durchbruchblutungen, insbesondere innerhalb der ersten Monate der Anwendung. Das Auftreten dieser Art von Blutung kann nicht vorhergesehen werden. Nur die hormonelle Entzugsblutung, welche während bzw. unmittelbar nach Einnahme der weissen Ethinylestradiol-Filmtabletten eintritt, kann geplant werden.
Umgekehrt muss die Anwenderin darüber aufgeklärt werden, dass es während der Anwendung von Seasonique zu einer Amenorrhoe kommen kann (siehe unten).
Bei allen CHC können, insbesondere während der ersten Monate der Anwendung, unregelmässige Blutungen (Schmier- bzw. Durchbruchblutungen) auftreten. Eine Abklärung unregelmässiger Blutungen ist daher erst nach einer Anpassungsphase von ca. 3 Monaten sinnvoll.
Persistieren die Blutungsunregelmässigkeiten oder treten sie erstmals nach zuvor regelmässigen Zyklen auf, müssen auch nichthormonale Ursachen in Betracht gezogen werden. In diesem Fall sind entsprechende diagnostische Massnahmen zum Ausschluss einer Schwangerschaft oder einer malignen Erkrankung angezeigt, unter Umständen einschliesslich einer Kürettage.
In den klinischen Studien mit Seasonique traten die Entzugsblutungen über die Zeit recht konstant und mit einer Dauer von ca. 3 Tagen pro 91tägigem Anwendungszyklus auf. Zwischenblutungen (einschliesslich Schmierblutungen) wurden vor allem im ersten 91tägigen Anwendungszyklus beobachtet, während ihre Häufigkeit in den nachfolgenden Anwendungszyklen abnahm (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).
Bei einigen Frauen kann die Entzugsblutung während der Einnahme der weissen Ethinylestradiol-Filmtabletten ausbleiben. Wenn das CHC entsprechend der Anweisungen in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» eingenommen wurde, ist die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft gering. Wurde das CHC allerdings vor der ersten ausgebliebenen Entzugsblutung nicht vorschriftsgemäss eingenommen oder sind zwei Entzugsblutungen ausgeblieben, muss vor der weiteren Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
Sonstige Vorsichtsmassnahmen
Frauen, die ein hormonales Kontrazeptivum anwenden, sollen nicht gleichzeitig mit Johanniskrautpräparaten (Hypericum) behandelt werden, da die kontrazeptive Wirkung beeinträchtigt sein kann. Über Zwischenblutungen und Einzelfälle unerwünschter Schwangerschaften wurde berichtet (vgl. auch «Interaktionen»).
Bei Frauen mit bestehender oder familiärer Hypertriglyzeridämie ist unter der Anwendung von CHC möglicherweise mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko zu rechnen.
Obwohl unter der Anwendung von CHC relativ häufig über einen geringfügigen Blutdruckanstieg berichtet wird, sind klinisch relevant erhöhte Blutdruckwerte selten. Kommt es unter Anwendung eines CHC zu einer klinisch relevanten Blutdruckerhöhung (bei wiederholter Messung), sollte das CHC abgesetzt werden. Wo es angezeigt erscheint, kann die erneute Anwendung eines CHC erwogen werden, wenn sich die Blutdruckwerte (unter Behandlung) normalisiert haben.
Unter Anwendung von CHC wurde über eine reduzierte Glucosetoleranz berichtet. Diabetikerinnen sowie Frauen mit reduzierter Glucosetorelanz sollten daher während der Anwendung eines CHC sorgfältig überwacht werden. Eine Anpassung der antidiabetischen Therapie ist jedoch im Allgemeinen nicht erforderlich.
Akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können das Absetzen des CHC erforderlich machen, bis sich die Leberfunktionswerte normalisiert haben.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die Glecaprevir/Pibrentasvir, Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir oder Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir, Dasabuvir (mit oder ohne Ribavarin) enthalten, kann das Risiko für einen Transaminasenanstieg (insbesondere einen Anstieg der ALT) erhöht sein (siehe «Intreraktionen»). Bevor die Therapie mit einem dieser Arzneimittel begonnen wird, muss Seasonique daher abgesetzt und eine alternative Kontrazeptionsmethode (z.B. Gestagen-Monopräparat oder nicht-hormonelle Methode) gewählt werden (siehe «Kontraindikationen»). Seasonique kann frühestens 2 Wochen, nachdem die Einnahme dieser Arzneimittel beendet worden ist, wieder angewendet werden.
Beim Wiederauftreten eines cholestatischen Ikterus, der erstmalig während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung von Sexualsteroidhormonen aufgetreten ist, müssen CHC abgesetzt werden.
Östrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Mehrere epidemiologische Studien fanden unter Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva ein erhöhtes Risiko für Erkrankungen der Gallenblase (z.B. Cholelithiasis, Cholezystitis; einschliesslich der Notwendigkeit einer Cholezystekomie).
Bei Frauen mit hereditärem und/oder erworbenem Angioödem können exogene Östrogene die Symptome des Angioödems induzieren oder verschlimmern.
Die folgenden Erkrankungen können sowohl während einer Schwangerschaft als auch während der Anwendung eines CHC auftreten oder ungünstig beeinflusst werden, doch lassen die verfügbaren Daten keine eindeutigen Schlüsse auf einen Kausalzusammenhang mit der Anwendung eines CHC zu: cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Chorea minor; Herpes gestationis; Otosklerose-bedingter Hörverlust. Die Anwendung von CHC wurde ausserdem auch mit dem Auftreten von Enteritis regionalis Crohn sowie Colitis ulcerosa assoziiert.
Bei prädisponierten Frauen kann die Einnahme von CHC gelegentlich ein Chloasma verursachen, das durch intensive Sonnenbestrahlung noch verstärkt wird. Frauen, die hierzu neigen, sollten sich deshalb keiner starken UV-Strahlung aussetzen.
Es soll darüber aufgeklärt werden, dass CHC keinen Schutz vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten bieten.
Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden. Die pinkfarbenen Filmtabletten enthalten den Azofarbstoff Allurarot, der allergische Reaktionen hervorrufen kann. Bei Patientinnen mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern soll Seasonique daher mit Vorsicht angewendet werden.