Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Daratumumab-Monotherapie nach intravenöser Verabreichung wurde bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom bei Dosierungen von 0,1 mg/kg bis 24 mg/kg untersucht. Um die PK-Eigenschaften von Daratumumab zu beschreiben und den Einfluss der Kovariaten auf die Verteilung von Daratumumab bei Patienten mit multiplem Myelom zu beurteilen, wurde für Daratumumab ein Populations-PK-Modell entwickelt. Die Populations-PK-Analyse umfasste 223 Patienten, die eine DARZALEX-Monotherapie in zwei klinischen Studien erhielten (150 Patienten erhielten 16 mg/kg).
Am Ende der Periode mit wöchentlicher Dosisverabreichung gemäss empfohlenem Monotherapie Dosierungsschema und einer Dosis von 16 mg/kg, lag der Mittelwert (SD) der Serum Cmax bei 915 (410,3) µg/ml, ungefähr 2,9-fach höher als nach der ersten Infusion. Der Mittelwert (SD) der Prädosis-(Tal-) Serumkonzentration am Ende der Dosierungsperiode mit wöchentlicher Verabreichung betrug 573 (331,5) µg/ml.
Gemäss der Populations-PK-Analyse wird der Daratumumab-Steady State ungefähr 5 Monate nach Beginn der Periode mit Dosisverabreichung alle 4 Wochen (bei der 21-sten Infusion) erreicht, und der Mittelwert (SD) des Quotienten aus Cmax bei Steady-State und Cmax nach der ersten Dosis betrug 1,6 (0,5).
Drei zusätzliche Populations-PK-Analysen wurden bei Patienten mit multiplem Myelom durchgeführt, die Daratumumab in verschiedenen Kombinationstherapien erhielten (N=1390). Die Konzentrations-Zeit-Profile für Daratumumab waren nach der Monotherapie ähnlich wie nach Kombinationstherapien. Für alle empfohlenen Dosierungsschemata wurde eine Simulation der Pharmakokinetik von Daratumumab durchgeführt, wobei individuelle pharmakokinetische Parameter von Patienten mit multiplem Myelom (n=1390) verwendet wurden. Die Ergebnisse der Simulationen bestätigten, dass bei der Verabreichung der ersten Dosis als aufgeteilte Dosis oder als Einzeldosis eine ähnliche Pharmakokinetik zu beobachten sein sollte, mit Ausnahme des Pharmakokinetikprofils am ersten Therapietag.
Absorption
Nicht anwendbar.
Distribution
In der 1 bis 24 mg/kg Kohorte entsprach das Verteilungsvolumen einer initialen Verteilung in das Plasmakompartiment.
Gemäss der Populations-PK-Analyse beträgt der Mittelwert (SD) des zentralen Verteilungsvolumens 56,98 (18,07) ml/kg.
Metabolismus
Da Daratumumab ein mAk ist, sind die üblichen In-vitro- oder Ex-vivo-Tests zur Beurteilung des Metabolismus oder der PK-Eigenschaften von Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht nicht anwendbar.
Elimination
Die terminale Halbwertszeit nimmt mit zunehmender Dosis und bei wiederholter Dosisverabreichung zu. Der geschätzte Mittelwert (Standardabweichung [SD]) der terminalen Halbwertszeit von Daratumumab nach der ersten Dosis von 16 mg/kg betrug 9 (4,3) Tage. Gemäss der Populations-PK-Analyse betrug der Mittelwert (SD) der Halbwertszeit, die mit nicht-spezifischer linearer Elimination assoziiert ist, ungefähr 18 (9) Tage; Dies ist die terminale Halbwertszeit, die nach vollständiger Sättigung der Target Binding Clearance und wiederholter Dosisverabreichung von Daratumumab erwartet werden kann.
Drei zusätzliche Populations-PK-Analysen wurden bei Patienten mit multiplem Myelom durchgeführt, die Daratumumab in verschiedenen Kombinationstherapien erhielten (N=1390). Der geschätzte Mittelwert der terminalen Halbwertszeit, die mit linearer Elimination assoziiert ist, betrug bei der Kombinationstherapie ungefähr 15-23 Tage.
In der 1 bis 24 mg/kg Kohorte nahm die Clearance (CL) bei zunehmender Dosis ab. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass CD38 bei höheren Dosen gesättigt werden könnte, wonach der Einfluss der Target Binding Clearance (Elimination durch Bindung an den Zielrezeptor) minimalisiert ist und sich die Clearance von Daratumumab der linearen Clearance von endogenem IgG1 annähert. Die Clearance nimmt auch ab nach mehrfacher Dosisverabreichung, was mit einer Abnahme der Tumorlast in Zusammenhang stehen könnte.
Aufgrund der Populations-PK-Analyse der DARZALEX-Monotherapie wurde das Körpergewicht als eine statistisch signifikante Kovariate für die Daratumumab-Clearance identifiziert. Deshalb ist die Dosierung basierend auf dem Körpergewicht bei Patienten mit multiplem Myelom eine geeignete Dosierungsstrategie.
Linearität/Keine Linearität
In der 1- bis 24 mg/kg-Kohorte stiegen die maximalen Serumkonzentrationen (Cmax) nach der ersten Dosis ungefähr proportional zur Dosis an.
Die Anstiege der AUC verliefen überproportional zur Dosis und die Clearance (CL) nahm bei zunehmender Dosis ab.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter und Geschlecht
Gemäss Populations-PK-Analysen bei Patienten, die eine Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, hatte das Alter (Spanne: 31-93 Jahre) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Daratumumab, und die Daratumumab-Exposition war ähnlich bei jüngeren (Alter <65 Jahre, n=518) und älteren (Alter ≥65 bis <75 Jahre, n=761; Alter ≥75 Jahre, n=334) Patienten.
Das Geschlecht hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Daratumumab-Exposition in den beiden Populations-PK-Analysen.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit DARZALEX durchgeführt. Ausgehend von vorbestehenden Daten über die Nierenfunktion der Patienten, die Daratumumab-Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, wurden Populations-PK-Analysen durchgeführt: Sie umfassten 441 Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CRCL] ≥90 ml/Min.), 621 mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <90 und ≥60 ml/Min.), 523 mit mittelgradig eingeschränkter Nierenfunktion (CRCL <60 und ≥30 ml/Min.), und 27 mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (CRCL <30 ml/Min). Zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und solchen mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine formalen Studien mit DARZALEX durchgeführt.
Populations-PK-Analysen bei Patienten, die eine Monotherapie mit Daratumumab oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten umfassten 1404 Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin [TB] und Aspartat-Aminotransferase [AST] ≤ Obergrenze des Normalwerts [Upper Limit of Normal, ULN]) und 189 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (TB 1,0× bis 1,5× ULN oder AST>ULN) und 8 Patienten mit mittelgradig (TB >1,5× bis 3,0× ULN; n=7), oder schwer (TB >3,0× ULN; n=1) eingeschränkter Leberfunktion. Zwischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und solchen mit normaler Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab beobachtet.
Ethnische Zugehörigkeit
Basierend auf den Populations-PK-Analysen bei Patienten, die entweder eine Monotherapie mit Daratumumab oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, war die Exposition gegenüber Daratumumab ähnlich zwischen weissen (n=1371) und nicht-weissen (n=242) Patienten.