Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber DARZALEX (16 mg/kg) von 2066 Patienten mit multiplem Myelom wider, davon 1910 Patienten, die DARZALEX in Kombination mit Hintergrundmedikation, und 156 Patienten, die DARZALEX als Monotherapie erhielten.
Die am häufigsten verzeichneten unerwünschten Wirkungen (≥20%) waren Infektion der oberen Atemwege (46%), Neutropenie (44%), IRRs (40%), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (37%), periphere Neuropathie (35%), Verstopfung (33%), Diarrhö (32%), Thrombozytopenie (31%), Anämie (27%), periphere Ödeme (27%), Fatigue (26%), Übelkeit (26%), Husten (25%), Pyrexie (23%), Dyspnoe (21%) und Asthenie (21%).
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen waren Pneumonie (11%), Infektion der oberen Atemwege (4%), Sepsis (3%), Pyrexie (3%), Bronchitis (2%), Dehydration (1%), Synkope (1%), Diarrhö (1%), Vorhofflimmern (1%) und Lungenödem (<1%).
Die bei den Patienten unter Behandlung mit DARZALEX beobachteten unerwünschten Wirkungen in den klinischen Studien oder nach der Marktzulassung sind im nächsten Abschnitt zusammengefasst. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind, wo zutreffend, unerwünschte Wirkungen nach absteigendem Schweregrad präsentiert.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege1 (46%, Grad 3-4: 4%), Pneumonie2 (19%, Grad 3-4: 11%), Bronchitis3 (17%, Grad 3-4: 2%).
Häufig: Harnwegsinfekte, Sepsis4, Zytomegalievirus-Infektion5, COVID-19*.
Selten: Reaktivierung von Hepatitis-B-Virus*.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie6 (44%, Grad 3-4: 39%), Thrombozytopenie7 (31%, Grad 3-4: 19%), Anämie8 (27%, Grad 3-4: 12%), Lymphopenie9 (14%, Grad 3-4: 11%), Leukopenie10 (14%, Grad 3-4: 11%).
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Hypogammaglobulinämie11.
Selten: Anaphylaktische Reaktion*.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (12%, Grad 3-4: 1%), Hypokaliämie12 (10%, Grad 3-4: 3%).
Häufig: Hyperglykämie, Hypokalzämie, Dehydration.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (16%, Grad 3: 1%).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Periphere Neuropathie13 (35%, Grad 3-4: 4%), Kopfschmerzen (12%, Grad 3: <1%), Parästhesie (11%, Grad 3-4: <1%), Schwindelgefühl (10%; Grad 3: <1%).
Häufig: Synkope.
Herzerkrankungen
Häufig: Vorhofflimmern.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie14 (10%, Grad 3-4: 5%).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten15 (25%, Grad 3: <1%), Dyspnoe16 (21%, Grad 3-4: 3%).
Häufig: Lungenödem17.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Verstopfung (33%, Grad 3-4: 1%), Diarrhö (32%, Grad 3-4: 4%), Übelkeit (26%, Grad 3: 2%), Erbrechen (16%, Grad 3-4: 1%), Abdominalschmerz18 (14%; Grad 3-4: 1%).
Häufig: Pankreatitis19.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Ausschlag (13%; Grad 3: 1%).
Häufig: Pruritus.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems20 (37%, Grad 3-4: 4%), Arthralgie (14%; Grad 3-4: 1%), Muskelspasmen (14%, Grad 3: <1%).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Periphere Ödeme21 (27%, Grad 3-4: 1%), Fatigue (26%, Grad 3-4: 4%), Pyrexie (23%, Grad 3-4: 2%), Asthenie (21%, Grad 3-4: 2%).
Häufig: Schüttelfrost.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen22 (40%, Grad 3: 4%) einschliesslich Begriffe, die vom Investigator als infusionsbedingt definiert werden (siehe unten).
* nach der Marktzulassung berichtete unerwünschte Wirkung. Die Häufigkeit wird anhand der Spontanmeldungsrate angegeben.
1.Infektion der oberen Atemwege umfasst: Akute Sinusitis, bakterielle Rhinitis, Epiglottitis, Grippe, grippeähnliche Erkrankung, Laryngitis, bakterielle Laryngitis, virale Laryngitis, Infektion mit Metapneumovirus, Nasopharyngitis, Candidose des Oropharynx, Parainfluenzavirus-Infektion, Pharyngitis, Pharyngitis durch Streptokokken, Respiratory Syncytial Virus-Infektion, Atemwegsinfektion, Virusinfektion der Atemwege, Rhinitis, Rhinovirusinfektion, Sinusitis, Staphylokokkenpharyngitis, Tonsillitis, Tracheitis, Infektion der oberen Atemwege, bakterielle Infektion der oberen Atemwege, virale Pharyngitis, Virusschnupfen und virale Infektion der oberen Atemwege.
2.Pneumonie umfasst: Atypische Pneumonie, Bronchopulmonale Aspergillose, Infektion der unteren Atemwege, Pneumocystis jirovecii-Infektion, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Pneumonie, Aspirationspneumonie, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Zytomegalievirus, Pneumonie durch Haemophilus, Pneumonie grippal, Pneumonie durch Klebsiella, Pneumonie durch Legionella, Pneumonie durch Pneumokokken, Pneumonie durch Respiratory-Syncytial-Virus, Pneumonie durch Staphylokokken, Pneumonie durch Streptokokken und virale Pneumonie.
3.Bronchitis umfasst: Bronchiolitis, Bronchitis, bakterielle Bronchitis, chronische Bronchitis, Bronchitis viral und Tracheobronchitis.
4.Sepsis umfasst: Bakterielle Sepsis, medizinproduktbedingte Sepsis, Enterokokken-Sepsis, Escherichia-Sepsis, intestinale Sepsis, Klebsiella-Sepsis, Listeriensepsis, neutropenische Sepsis, Pneumokokkensepsis, Sepsis durch Pseudomonas, pulmonale Sepsis, Salmonellensepsis, Sepsis, Sepsis-Syndrom, septische Arthritis durch Staphylokokken, Embolie mit Sepsis, Septischer Schock, Sepsis durch Staphylokokken, Streptokokkensepsis, Urosepsis und virale Sepsis.
5.Zytomegalievirus-Infektion umfasst: Chorioretinitis durch Zytomegalievirus, Gastroenteritis durch Zytomegalie-Virus, Zytomegalievirus-Infektion, Oesophagitis durch Zytomegalievirus, Virämie durch Zytomegalie-Virus und Pneumonie durch Zytomegalievirus.
6.Neutropenie umfasst: Agranulozytose, febrile Neutropenie, Neutropenie und neutropenische Infektion.
7.Thrombozytopenie umfasst: Thrombozytopenie.
8.Anämie umfasst: Anämie, makrozytäre Anämie, Hämatokrit erniedrigt, Eisenmangelanämie und Anämie mikrozytär.
9.Lymphopenie umfasst: Lymphopenie.
10.Leukopenie umfasst: Leukopenie,
11.Hypogammaglobulinämie umfasst: Hypogammaglobulinämie und Immunoglobuline erniedrigt.
12.Hypokaliämie umfasst: Hypokaliämie.
13.Periphere Neuropathie umfasst: Periphere Neuropathie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie und periphere sensorische Neuropathie.
14.Hypertonie umfasst: Blutdruck erhöht und Hypertonie.
15.Husten umfasst: Allergischer Husten, Husten und Husten mit Auswurf.
16.Dyspnoe umfasst: Dyspnoe und Belastungsdyspnoe.
17.Lungenödem umfasst: Lungenstauung und Lungenödem.
18.Abdominalschmerz umfasst: Abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Schmerzen Unterbauch, Schmerzen Oberbauch und abdominaler Druckschmerz.
19.Pankreatitis umfasst: Hyperamylasämie, Lipase erhöht, obstruktive Pankreatitis, Pankreatitis, Pankreatitis akut und Pankreatitis chronisch.
20.Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems umfassen: Rückenschmerzen, Flankenschmerz, Leistenschmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, muskuloskelettale Steifigkeit, Myalgie, Nackenschmerzen, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs und Schmerz in einer Extremität.
21.Periphere Ödeme umfassen: Generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem, Ödem, periphere Ödeme und periphere Schwellung.
22.Infusionsbedingte Reaktionen umfassen Begriffe, welche durch den Investigator mit der Infusion in Verbindung gebracht werden.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Infusionsbedingte Reaktionen
In klinischen Studien (Monotherapie- und Kombinationstherapien; n = 2066) betrug die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen aller Schweregrade 37% bei der ersten (16 mg/kg, Woche 1) Infusion von DARZALEX, 2% bei der Infusion der Woche 2 und kumulativ 6% bei nachfolgenden Infusionen. Weniger als 1% der Patienten hatten in der Woche 2 oder nachfolgenden Infusionen eine Infusionsreaktion vom Grad 3/4.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion war 1,5 Stunden (Bereich: 0 bis 72,8 Stunden). Die Häufigkeit von Modifikationen der Infusion aufgrund von Reaktionen lag bei 36%. Die mediane Dauer der 16 mg/kg Infusionen der ersten, zweiten und der nachfolgenden Infusionen war zirka 7, 4 bzw. 3 Stunden.
Schwere infusionsbedingte Reaktionen beinhalteten Bronchospasmus, Dyspnoe, Larynxödem, Lungenödem, Myokardinfarkt. unerwünschte Wirkungen am Auge (einschliesslich chorioidaler Effusion, akuter Myopie und akutem Winkelblockglaukom), Hypoxie und Hypertonie. Andere unerwünschte infusionsbedingte Reaktionen schlossen verstopfte Nase, Husten, Schüttelfrost, Halsreizung, Erbrechen und Übelkeit ein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In der Studie MMY1001 wurde den Patienten (n = 97), die eine Daratumumab-Kombinationstherapie erhielten, die erste 16 mg/kg Daratumumab-Dosis in Woche 1 auf zwei Tage aufgeteilt verabreicht, d.h. jeweils 8 mg/kg an Tag 1 und Tag 2. Die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen aller Grade betrug 42%. Bei 36% der Patienten traten infusionsbedingte Reaktionen an Tag 1 von Woche 1 auf, bei 4% an Tag 2 der Woche 1 und bei 8% bei den folgenden Infusionen. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer Reaktion betrug 1,8 Stunden (Bereich: 0,1 bis 5,4 Stunden). Die Inzidenz von Unterbrechungen der Infusion aufgrund von Reaktionen lag bei 30%. Die mediane Dauer der Infusion waren 4,2 Stunden an Tag 1 der Woche 1, 4,2 Stunden an Tag 2 der Woche 1 und 3,4 Stunden bei den folgenden Infusionen.
Infektion
Bei den Patienten, die DARZALEX Kombinationstherapie erhielten, wurden tödliche Infektionen, die hauptsächlich bedingt durch Pneumonie und Sepsis waren, bei 2,3% der Patienten mit rezidivierten/refraktären multiplem Myelom und bei 1% der bisher nicht behandelten Patienten berichtet.
Bei intravenöser Daratumumab Kombinationstherapie wurden G3-4 Infektionen in Höhe von 21-36% bei rezidivierten/refraktären Patienten und von 23-32% bei nicht vorbehandelten Patienten beobachtet, wobei Pneumonie die am häufigsten berichtete G3-4 Infektion war. Therapieabbrüche aufgrund von Infektionen wurden in 1-4% der Patienten beobachtet, tödlich verlaufende Infektionen bei 1-5% der rezidivierten/refraktären Patienten und bei 1-2% der bisher unbehandelten Patienten.
Hämolyse
In der Phase-III-Studie MMY3007 wurde bei 2/346 Patienten der DVMP-Gruppe und bei 1/345 Patienten der VMP-Gruppe eine intravaskuläre Hämolyse vom Grad 1–2, die anschliessend wieder abklang, festgestellt. Eine kontinuierliche Überwachung dieses möglichen Sicherheitssignals wird in klinischen Studien und in verfügbaren Sicherheitsdaten nach Marktzulassung erfolgen.
Spezielle Population – Ältere Patienten
Von den 2459 Patienten, die DARZALEX in der empfohlenen Dosis erhielten, waren 38% 65 - 75 Jahre alt und 15% waren 75 Jahre oder älter. Die Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen war bei älteren Patienten höher als bei jüngeren (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (n = 1213) waren Lungenentzündung (14%) und Sepsis (5%) die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die bei älteren Patienten (≥65 Jahre) häufiger auftraten. Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren (n = 710), war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, die bei älteren Menschen (≥75 Jahre) häufiger auftrat, eine Lungenentzündung (16%).
In der Phase-III-Studie MMY3007, in der die Behandlung mit DVMP mit der Behandlung mit VMP bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet waren, verglichen wurde, stieg die Rate starker, schwerwiegender oder tödlich verlaufender unerwünschter Ereignisse mit dem Patientenalter an. Diese Beobachtung war in beiden Behandlungsarmen in ähnlichem Ausmass festzustellen, sodass zwischen den DVMP-behandelten und den VMP-behandelten Patienten kein klinisch signifikanter Unterschied bei den altersspezifischen unerwünschten Ereignissen auftrat.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.