ZusammensetzungWirkstoff: Acidum folinicum (ut Calcii folinas).
Hilfsstoffe: Trometamolum, Aqua ad solutionem.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitInjektionslösung: Durchstechflaschen zu 50 mg/5 ml, 100 mg/10 ml, 300 mg/30 ml oder 500 mg/50 ml Wirkstoff (Konzentration = 10 mg/ml).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenAls spezifisches Antidot des Folsäure-Antagonisten Methotrexat zur Verminderung der hämatopoetischen Toxizität bzw. zur Aufhebung der Wirkung dieses Zytostatikums.
Bei Behandlungen mit hohen Dosen Methotrexat ist die nachfolgende Gabe von Calciumfolinat («Rescue») unbedingt erforderlich, da das Zytostatikum bei den entsprechenden Indikationen in toxischen Dosen verabreicht wird.
Calciumfolinat hat sich in der Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms (Stadium: Dukes C) in der Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) als wirksam erwiesen.
Dosierung/AnwendungCalciumfolinat kann intravenös als Injektion oder Infusion oder intramuskulär appliziert werden. Nicht intrathekal verabreichen.
Bei intravenöser Applikation sollten aufgrund des Calcium Gehalts des Folinats nicht mehr als 160 mg pro Minute injiziert werden.
Der peroralen Verabreichung sollte – wenn immer möglich – der Vorzug gegeben werden, da Folinsäure im Darm in die physiologische Speicherform übergeführt wird. Bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen Störungen des Magen-Darm-Traktes (Erbrechen, Diarrhoe, Subileus u.a.), bei denen eine sichere enterale Resorption nicht gewährleistet ist, muss der Calciumfolinat-Schutz (Rescue) jedoch grundsätzlich parenteral durchgeführt werden.
Für die Anwendung und Dosierung werden verschiedene Schemata beschrieben, die folgenden können daher nur als Richtlinien gelten:
Als Antidot beim Auftreten von Nebenwirkungen des Folsäureantagonisten Methotrexat.
Bei niedrigdosierter Methotrexat-Therapie (100 mg/m2 Körperoberfläche)
Bei Auftreten von Methotrexat-Nebenwirkungen muss die Verabreichung sobald wie möglich beginnen. Da die Patienten in diesen Fällen häufig unter Schleimhautulzerationen im Mund und Magen-Darm-Trakt (Durchfälle) leiden, ist hier die parenterale Gabe empfohlen; z.B. 6-12 mg Folinsäure intravenös injiziert, anschliessend mehrfach (mindestens 4×) die gleiche Dosis in 3-6stündigen Abständen.
Bei mittelhoch- und hochdosierter Methotrexat-Therapie
Für die Anwendung von Calciumfolinat als Antidot in der mittelhochdosierten (0,1-1 g/m2 Körperoberfläche) und in der hochdosierten (>1 g/m2 Körperoberfläche) Methotrexat-Stosstherapie ist es unerlässlich, alle im Rahmen dieser Behandlung zu beachtenden Vorsichtsmassnahmen genau zu kennen.
Es gibt keine festen Richtlinien, von welcher Methotrexat-Dosis an eine nachfolgende Gabe von Calciumfolinat erfolgen muss, da die Toleranz gegenüber dem Folsäure-Antagonisten von verschiedenen Faktoren abhängt und demzufolge variiert.
Bei einer Methotrexat-Dosis von mehr als 500 mg/m2 Körperoberfläche ist ein Schutz mit Calciumfolinat allgemein üblich, bei Dosierungen von Methotrexat von 100-500 mg/m2 Körperoberfläche sollte er individuell in Betracht gezogen werden. Von verschiedenen Dosierungsempfehlungen hat sich die nachstehende in zahlreichen Fällen bewährt. Für unterschiedliche Empfehlungen wird auf die Fachliteratur verwiesen.
Beginn des Rescue: spätestens 24 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion.
Gebräuchliche Dosierung von Calciumfolinat: 6-15 mg/m2 Körperoberfläche alle 3-6 Stunden peroral.
Etwa 48 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion richtet sich die weitere Verabreichung von Calciumfolinat nach dem Methotrexat-Serumspiegel. Bei einer Konzentration von über 1 µmol/l ist mit verstärkter Toxizität zu rechnen und die Verabreichung von Calciumfolinat muss verstärkt werden.
Dauer des Rescue: Mindestens bis zu 72 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion und bis zum Abfall des Methotrexat-Serumspiegels auf nicht-toxische Werte (0,01-0,1 µmol/l). Diese Werte zeigen sich bei den meisten Patienten nach 72 Stunden.
Kombination mit 5-Fluorouracil
Calciumfolinat verstärkt die Toxizität von 5-FU. Bei der Kombination dieser Substanzen in der palliativen Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms muss daher die 5-FU Dosierung tiefer sein als üblich. Calciumfolinat wird hier meistens intravenös appliziert. Die beiden Substanzen sollten nicht miteinander gemischt werden, sie können als Bolus gegeben oder kontinuierlich infundiert werden.
In der Literatur werden Dosierungen von 60 mg/m2/Tag bis 500 mg/m2/Tag beschrieben. Beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom (Stadium: Dukes C) können folgende Schemata angewendet werden:
Niedrige Calciumfolinat-Dosis:
20 mg/m2 Calciumfolinat als intravenöse Injektion, unmittelbar danach gefolgt von 425 mg/m2 Fluorouracil intravenös. Diese Behandlung wird täglich über 5 Tage wiederholt. Weitere Behandlungsperioden können jeweils nach 4-5wöchigen behandlungsfreien Intervallen erfolgen.
Mittelhohe Calciumfolinat-Dosis:
Calciumfolinat in einer Dosierung von 200 mg/m2 als intravenöse Injektion. Unmittelbar danach gefolgt von einer 5-Fluorouracil i.v. Injektion von 370 mg/m2. Diese Behandlung wird täglich während 5 Tagen wiederholt. Weitere Behandlungsperioden dürfen nur nach Abklingen möglicher gastrointestinaler Beschwerden erfolgen, da bei einem hochdosierten Behandlungsschema (500 mg/m2 Calciumfolinat-Bolus) über fatale gastrointestinale Symptome berichtet wurde. Eine weitere Behandlungsperiode darf in jedem Fall frühestens nach einem behandlungsfreien Intervall von 21-28 Tagen erfolgen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Als Antidot bei hochdosiertem Methotrexat wird Calciumfolinat wie bei Erwachsenen gemäss Methotrexat-Spiegel dosiert.
Dosierung bei Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Ausscheidung von Methotrexat verzögert sein. In diesem Fall muss Calciumfolinat intravenös verabreicht werden; die Dosis muss dementsprechend erhöht (höher als für die orale Gabe empfohlen) oder die Infusionsdauer verlängert werden.
Bei akutem Nierenversagen
·Plasmaspiegel von Methotrexat ≥50 µmol/l nach 24 h, ≥5 µmol/l nach 48 h
·Anstieg des Serumkreatinins um mehr als 100% 24 h nach Gabe von Methotrexat
Calciumfolinat 150 mg intravenös alle 3 h bis Methotrexat-Spiegel <1 µmol/l; anschliessend Calciumfolinat 15 mg alle 3 h bis Methotrexat-Spiegel <0,05 µmol/l
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber Calciumfolinat oder einem der Hilfsstoffe. Perniziöse Anämie und andere durch Vitamin B12-Mangel bedingte megaloblastäre Anämien.
Nicht intrathekal verabreichen.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenDie genaue Kenntnis auf diesem speziellen Gebiet der antineoplastischen Chemotherapie und die erforderlichen Einrichtungen für die Kontroll- und Sicherheitsmassnahmen müssen unbedingt gegeben sein.
Besondere Vorsicht ist bei älteren Patienten geboten, da sie möglicherweise einem erhöhten Toxizitätsrisiko unterliegen.
Der «Methotrexat-Rescue» soll nur von erfahrenen Ärzten durchgeführt werden und nur, wenn die Möglichkeit der Methotrexat-Blutspiegelbestimmung besteht. Der Serumspiegel von Methotrexat sollte sorgfältig überwacht werden, um die optimale Dosis sowie die Behandlungsdauer von Calciumfolinat Labatec zu bestimmen.
Der Übergang von Methotrexat in die Flüssigkeit des «dritten Kompartiments» (Aszites, Ergüsse) sowie die Rückverteilung erfolgen langsam. Dies kann zu einer «Depot-Wirkung» führen, die durch eine Verlängerung der Eliminationsphase die Toxizität des Produktes erhöht. Eine entsprechende Erhöhung der Calciumfolinat-Dosis sowie eine verlängerte Behandlungsdauer könnten deswegen angebracht sein, wobei die oral empfohlene Dosierung nicht überschritten werden darf. Gegebenenfalls muss auf die parenterale Verabreichung ausgewichen werden.
Calciumfolinat Labatec sollte nicht an Patienten mit nicht abgeklärter Anämie gegeben werden (Gefahr der Maskierung der perniziösen Anämie bei gleichzeitigem Fortschreiten der neurologischen Komplikationen, eventuell bis zur funikulären Myelose).
Die Kombinationstherapie bei der Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms mit 5-Fluorouracil darf nur von einem für die Onkologie erfahrenen Arzt durchgeführt werden.
Calciumfolinat Labatec muss vor 5-Fluorouracil gegeben werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Treten Diarrhöe und/oder Stomatitis auf, sollte die Dosis von 5-FU reduziert werden. Die beiden Arzneimittel dürfen nicht in einer Injektion/Infusion gemischt werden.
Calciumfolinat verstärkt die Toxizität von 5-FU. Bei der Kombination dieser Substanzen in der palliativen Therapie des fortgeschrittenen kolorektalen Karzinoms muss daher die 5-FU Dosierung tiefer sein als üblich und die Vorsichtsmassnahmen für die Dosierung von 5-FU (genetischer und erworbener Mangel an Dihydropyrimidindehydrogenase u.a.) sind streng zu beachten. Obwohl die toxischen Effekte mit der Kombinationstherapie qualitativ mit der 5-FU Monotherapie vergleichbar sind, können gastrointestinale Nebenwirkungen (im speziellen Stomatitis und Durchfall) häufiger beobachtet werden und zudem schwerer und von längerer Dauer sein.
Die Kombinationsbehandlung Calciumfolinat/5-FU darf bei Patienten, die bestehende Symptome gastrointestinaler Toxizität aufweisen, weder fortgeführt noch eingeleitet werden bevor sie nicht symptomfrei sind. Besonders sorgfältig sind Patienten mit Durchfall bis zu dessen Abklingen zu begleiten, da eine rasche klinische Verschlechterung bis hin zum Tod eintreten kann. Ältere und behinderte Patienten haben ein erhöhtes Risiko für gastrointestinal toxische Wirkungen.
Im Falle einer akzidentellen Überdosierung mit einem Folsäureantagonisten sollte die Behandlung mit Calciumfolinat Labatec so schnell wie möglich einsetzen.
Mit zunehmendem Zeitintervall zwischen den Behandlungen nimmt die Schutzwirkung des Calciumfolinats ab. Bei Kombination von Calciumfolinat mit 5-FU sind auch Hyperammonaemie, Myelosuppression (teils mit fatalem Ausgang) sowie palmo-plantares Erythrodysaesthesiesyndrom wichtige Risiken (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
InteraktionenBei gleichzeitiger Therapie mit einem Folsäure-Antagonisten kann die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten entweder herabgesetzt oder vollständig aufgehoben werden.
Bei gleichzeitiger Gabe von Calciumfolinat Labatec mit 5-Fluorouracil werden die zytotoxischen Wirkungen von 5-Fluorouracil verstärkt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
In höherer Dosierung schwächt Folinsäure die Wirkung von Phenobarbital, Phenytoin und Primidon ab, insbesondere bei Kindern kann dadurch die Häufigkeit epileptischer Anfälle zunehmen.
Schwangerschaft/StillzeitZur Behandlung von Schwangeren oder Stillenden mit der Kombination von Zytostatika mit Calciumfolinat liegen keine tierexperimentellen oder kontrollierten klinischen Studien vor. Das Präparat sollte daher in diesen Situationen nur angewendet werden, wenn dies absolut erforderlich ist. Da bei Schwangerschaft und Stillzeit eine zytostatische Behandlung generell kontraindiziert ist, entfällt jedoch die Prävention deren Folgen mit Calciumfolinat.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Unerwünschte WirkungenStörungen des Immunsystems:
Sehr selten (<0,01%): Allergische Reaktionen, inklusive anaphylaktoide/anaphylaktische Reaktionen und Urtikaria.
Psychiatrische Störungen:
Selten (0,01-0,1%): Schlafstörungen, Erregung, Depression nach hohen Dosen.
Gastrointestinale Störungen:
Selten (0,01-0,1%): gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen.
Neurologische Störungen:
Selten (0,01-0,1%): Auftreten von Anfällen (z.B. epileptische Anfälle) und Synkopen (meist bei Kombination mit Fluoropyrimidinen wie z.B. 5-FU und vor allem bei Patienten mit ZNS-Metastasen oder anderen vorbelastenden Faktoren; kein kausaler Zusammenhang erwiesen); siehe auch Abschnitt «Interaktionen».
Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil
Bei der Kombination mit 5-Fluorouracil wird die zytotoxische Wirkung von 5-Fluorouracil verstärkt, wodurch dessen Nebenwirkungen ebenfalls verstärkt auftreten können. Die am häufigsten beobachteten schweren Reaktionen sind: Leukopenie (9-18%), Mucositis/Stomatitis (11-30%) und/oder Diarrhoe (10-24%) (siehe auch Fachinformation 5-Fluorouracil). Generell hängt die Schwere der Nebenwirkungen von der Dosis des applizierten 5-Fluorouracil ab, durch die Verstärkung der 5-Fluorouracil-induzierten Toxizität:
Stoffwechselstörungen:
Häufigkeit unbekannt: Hyperammonämie.
Blut- und Lymphsystemstörungen:
Sehr häufig (>10%): Myelosuppression mit teils fatalem Ausgang.
Haut- und Unterhautgewebestörungen:
Häufig (1-10%): palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom.
Hochdosierte Calciumfolinat-Dosierungsschemata (über 50 mg/m2/Tag):
Gastrointestinale Störungen:
Sehr häufig (>10%): Mukositis, inklusive Stomatitis und Cheilitis sowie Pharyngitis, Oesophagitis Proktitis und Diarrhöe. Therapieassoziierte Todesfälle sind bei der Kombination von hochdosiertem Calciumfolinat mit 5- Fluorouracil gemeldet worden.
ÜberdosierungÜber die Wirkung einer akuten oder chronischen Überdosierung ist bisher nichts bekannt. Bei Überdosierung sind keine spezifischen Massnahmen erforderlich.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: V03AF03
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Folinsäure (5-Formyl-Tetrahydrofolsäure) ist eine der biologisch aktiven Formen des für den menschlichen Organismus essentiellen Nahrungsfaktors Folsäure. Sie ist an zahlreichen grundlegenden Stoffwechselprozessen beteiligt. Hierzu zählen die Purin-Synthese, Pyrimidin-Nukleotid-Synthese und der Aminosäurestoffwechsel, wo die Folinsäure als Coenzym an der Übertragung von C1-Molekülbausteinen (Methyl-, Formyl-, Formiat- und Hydroxymethylreste) in der Biosynthese von Nukleinsäuren und Methionin beteiligt ist. In hohen Dosen verhindert sie die hamätopoetischen und retikuloendothelialen toxischen Wirkungen des Folsäureantagonisten Methotrexat.
Calciumfolinat kompensiert den durch Methotrexat hervorgerufenen intrazellulären Tetrahydrofolsäuremangel, da Methotrexat nur die zur Reduktion von Folsäure zu Folinsäure (und anderen Tetrahydrofolsäurederivaten) notwendige Tetrahydrofolatreduktase, nicht aber die Wirkung von Folinsäure hemmt.
Calciumfolinat steigert die Wirkung des Pyrimidinantagonisten 5-Fluorouracil, indem es mit 5-Fluorouracil und der Thymidilatsynthetase einen relativ stabilen Ternärkomplex bildet und damit die hemmende Wirkung von 5-Fluorouracil auf die Thymidilatsynthetase verlängert. Daraus resultiert eine Verstärkung der zytotoxischen Wirkung von 5-Fluorouracil.
PharmakokinetikDistribution
Tetrahydrofolsäure und seine Derivate, einschliesslich 5-Methyltetrahydrofolsäure, werden in alle Körpergewebe verteilt, jedoch vorwiegend (zu etwa 50%) in der Leber gespeichert.
Tetrahydrofolsäure passiert die Placentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Ebenso tritt das Folinat in den Liquorraum über, 2 Stunden nach der intravenösen Applikation entsprechen sich Liquor- und Plasmaspiegel.
Metabolismus
Die Metabolisierung findet hauptsächlich im Darm statt, wobei ein Grossteil zu Methyltetrahydrofolsäure reduziert wird. Im Serum ist hauptsächlich das Methylderivat der Tetrahydrofolsäure nachweisbar.
Die metabolische Umwandlung von Folinsäure in das biologisch aktive 5-Methyltetrahydrofolat ist nach oraler Verabreichung grösser (mehr als 90%) und rascher (innerhalb von 30 Minuten) als nach intravenöser Verabreichung (66% nach mehr als 30 Minuten).
Elimination
Die Folinsäure und ihre Metaboliten werden vorwiegend renal (80-90%) und in den Faeces (5-18%) ausgeschieden.
Die minimalen Mengen von 5-Formyltetrahydrofolat in den Faeces nach oraler Verabreichung weisen auf eine nahezu vollständige Resorption hin.
Die terminale Halbwertszeit aller reduzierten Folate beträgt 6,2 Stunden nach intravenöser und 5,7 Stunden nach oraler Verabreichung.
Auf Grund der höheren Serumspiegel ist die Ausscheidung über die Niere nach intravenöser Gabe im Vergleich zur oralen Gabe relativ höher.
Präklinische DatenUntersuchungen nach oraler oder intravenöser Verabreichung an Mäusen und Ratten zeigten nur eine geringe Toxizität von Calciumfolinat (>1 g/kg). Die Fachinformation des verabreichten Zytostatikums ist zu beachten.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Calciumfolinat-Lösungen sollen nicht mit hydrogencarbonathaltigen Infusionslösungen gemischt werden, da diese Lösungen chemisch nicht stabil sind.
Haltbarkeit
Die Arzneimittel sollen nicht über das auf der Packung mit «EXP» angegebene Verfalldatum verwendet werden.
Die Injektionslösung kann sich besonders nach Lichteinwirkung gelblich verfärben.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, vor Licht geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Ampullen im Kühlschrank (2-8 °C) lagern. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach dem Öffnen der Durchstechflasche zu verwenden.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung einer Infusionslösung
Calciumfolinat Labatec ist in 5% Glucose- oder physiologischer Kochsalzlösung stabil. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden.
Zulassungsnummer66077 (Swissmedic).
PackungenCalciumfolinat Labatec 50 mg/5 ml: 1 Durchstechflasche. [B]
Calciumfolinat Labatec 100 mg/10 ml: 1 Durchstechflasche. [B]
Calciumfolinat Labatec 300 mg/30 ml: 1 Durchstechflasche. [B]
Calciumfolinat Labatec 500 mg/50 ml: 1 Durchstechflasche. [B]
ZulassungsinhaberinLabatec Pharma SA, 1217 Meyrin (GE).
Stand der InformationApril 2016.
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