Pharmakokinetik

Duloxetin wird als ein einzelnes Enantiomer verabreicht. Duloxetin wird extensiv durch oxidative Enzyme (CYP1A2 und das polymorphe CYP2D6) metabolisiert und anschliessend konjugiert. Die Pharmakokinetik von Duloxetin zeigt eine grosse interindividuelle Variabilität (im Allgemeinen 50-60%), die zum Teil durch Geschlecht, Alter, Rauchgewohnheiten und den CYP2D6-Metabolisierungsstatus bedingt ist.
Absorption
Duloxetin wird nach oraler Gabe gut resorbiert, Cmax wird nach 6 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Duloxetin liegt zwischen 32% und 80% (im Mittel 50%; n= 8 Probanden). Nahrungsaufnahme verlängert die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration von 6 auf 10 Stunden und vermindert geringfügig das Ausmass der Resorption (etwa 11%). Diese Veränderungen haben keine klinische Bedeutung.
Distribution
Duloxetin wird beim Menschen zu >90% an Plasmaproteine gebunden. Duloxetin bindet sowohl an Albumin als auch an saures alpha1-Glykoprotein. Die Proteinbindung wird durch eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht beeinträchtigt.
Metabolismus
Duloxetin wird extensiv metabolisiert und die Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Die Cytochrome P450-CYP2D6 und P450-CYP1A2 katalysieren die Bildung der zwei Hauptmetaboliten, das heisst des Glucuronidkonjugats von 4-Hydroxyduloxetin und des Sulfatkonjugats von 5-Hydroxy-6-methoxyduloxetin. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass die zirkulierenden Metaboliten von Duloxetin als pharmakologisch inaktiv anzusehen sind. Die Pharmakokinetik von Duloxetin bei Patienten mit geringem CYP2D6-Metabolismus ist nicht spezifisch untersucht worden. Eine begrenzte Anzahl von Daten deutet darauf hin, dass die Plasmaspiegel von Duloxetin bei diesen Patienten höher sind.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von Duloxetin beträgt zwischen 8 und 17 Stunden (im Mittel 12 Stunden). Nach oraler Gabe beträgt die apparente Plasma-Clearance von Duloxetin zwischen 33 und 261 l/h (im Mittel 101 l/h).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht
Obwohl geringe pharmakodynamische Unterschiede zwischen Männern und Frauen identifiziert worden sind (die Plasma-Clearance ist bei Frauen rund 50% geringer), ist die Grösse dieses Unterschiedes nicht ausreichend, um eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechtes zu rechtfertigen.
Leberfunktionsstörungen
Eine mittelschwere Lebererkrankung (Child-Pugh Klasse B) beeinflusste die Pharmakokinetik von Duloxetin. Im Vergleich zu gesunden Probanden waren bei Patienten mit mittelschwerer Lebererkrankung die apparente Plasma-Clearance von Duloxetin 79% geringer, die apparente terminale Halbwertszeit 2.3-mal länger und die AUC 3.7-mal höher. Die Pharmakokinetik von Duloxetin und seinen Metaboliten ist bei Patienten mit leichter oder schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht worden. Somit bilden Lebererkrankungen, die zu einer Leberfunktionsstörung führen, eine Kontraindikation.
Nierenfunktionsstörungen
Dialysepflichtige Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz hatten im Vergleich zu gesunden Probanden eine 2-fach höhere Cmax und AUC. Die pharmakokinetischen Daten zu Duloxetin bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschränkung sind begrenzt. Schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min.) bilden eine Kontraindikation.
Ältere Patienten
Pharmakokinetische Unterschiede wurden zwischen jüngeren und älteren Frauen (≥65 Jahre) festgestellt (bei älteren Frauen ist die AUC ca. 25% grösser und die Halbwertszeit ca. 25% länger), dennoch reicht das Ausmass dieser Veränderungen nicht aus, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.