Zusammensetzung

Wirkstoffe: Tramadoli hydrochloridum, Dexketoprofenum.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Fast weisse bis leicht gelbe, längliche Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite und der Prägung «M» auf der anderen Seite.
Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Filmtablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.
Jede Filmtablette enthält: 75 mg Tramadolhydrochlorid und 25 mg Dexketoprofen (als Dexketoprofen-Trometamol).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung mittelstarker bis starker akuter Schmerzen bzw. bei ungenügender Wirksamkeit nicht-opioider Analgetika.
Skudexa wird angewendet bei Erwachsenen.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Erwachsene:
Je nach Art und Stärke der Schmerzen beträgt die empfohlene Dosierung im Allgemeinen eine Tablette (entsprechend 75 mg Tramadolhydrochlorid und 25 mg Dexketoprofen). Alle 8 Stunden können weitere Dosen eingenommen werden. Die Tagesgesamtdosis sollte drei Filmtabletten pro Tag (entsprechend 225 mg Tramadolhydrochlorid und 75 mg Dexketoprofen) nicht überschreiten.
Skudexa ist nicht zur Langzeitanwendung vorgesehen, und die Behandlung muss auf den Beschwerdezeitraum, in jedem Fall aber auf höchstens 5 Tage, begrenzt werden.
Das Auftreten unerwünschter Wirkungen kann durch die Anwendung der niedrigsten effektiven Dosis über den kürzesten Zeitraum, der zur Erreichung der Beschwerdefreiheit notwendig ist, minimiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche:
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Skudexa bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Daher darf Skudexa bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
Ältere Patienten:
Bei älteren Patienten wird empfohlen, die Therapie mit Dexketoprofen am unteren Ende des Dosierungsbereichs (50 mg Tagesgesamtdosis, d.h. 2 Tabletten Skudexa) zu beginnen. Erst nach Bestätigung der guten Allgemeinverträglichkeit darf die Dosierung auf die für die Allgemeinbevölkerung empfohlene erhöht werden.
Leberfunktionsstörung:
Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung sollten die Therapie in reduzierter Dosierung (Tagesgesamtdosis 2 Tabletten Skudexa) beginnen und engmaschig überwacht werden.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung darf Skudexa nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Nierenfunktionsstörung:
Die initiale Tagesgesamtdosis sollte bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 60-89 ml/min) auf 2 Tabletten Skudexa reduziert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤59 ml/min) darf Skudexa nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Art der Anwendung
Skudexa ist mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. einem Glas Wasser) zu schlucken. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme vermindert die Resorptionsgeschwindigkeit der Wirkstoffe (siehe «Pharmakokinetik»). Zur Beschleunigung des Wirkungseintritts können die Filmtabletten mindestens 30 Minuten vor den Mahlzeiten eingenommen werden.

Kontraindikationen

Die für Dexketoprofen und Tramadol als Einzelsubstanzen geltenden Kontraindikationen sind zu berücksichtigen.
Dexketoprofen darf in folgenden Fällen nicht angewendet werden:
·Überempfindlichkeit gegen Dexketoprofen, andere nichtsteroidale Antiphlogistika/Antirheumatika (NSAR) oder einen sonstigen Bestandteil der Filmtabletten;
·Patienten, bei denen bekannt ist, dass Substanzen mit ähnlicher Wirkung (z.B. Acetylsalicylsäure oder andere NSAR) Asthmaanfälle, Bronchospasmen oder akute Rhinitis auslösen oder Nasenpolypen, Urtikaria oder Angioödeme verursachen;
·bekannte photoallergische oder phototoxische Reaktionen während der Behandlung mit Ketoprofen oder Fibraten;
·Patienten mit aktiven peptischen Ulzera/gastrointestinalen Hämorrhagien oder anamnestisch bekannten gastrointestinalen Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen;
·Patienten mit gastrointestinaler Blutung oder Perforation in der Anamnese im Zusammenhang mit einer vorangegangenen NSAR-Therapie;
·Patienten mit chronischer Dyspepsie;
·Patienten mit anderen aktiven Blutungen oder krankhafter Blutungsneigung;
·Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa;
·Patienten mit Bronchialasthma in der Anamnese (auch wenn dieses nicht arzneimittelbedingt ist);
·Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz;
·Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≤59 ml/min);
·Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C);
·Patienten mit hämorrhagischer Diathese und anderen Koagulopathien;
·Patienten mit schwerer Dehydratation (hervorgerufen durch Erbrechen, Diarrhoe oder unzureichende Flüssigkeitsaufnahme).
Tramadol darf in folgenden Fällen nicht angewendet werden:
·Überempfindlichkeit gegen Tramadol oder einen sonstigen Bestandteil der Filmtabletten;
·bei akuten Vergiftungen mit Alkohol, Schlafmitteln, Analgetika, Opioiden oder Psychopharmaka;
·bei Patienten, die MAO-Hemmer erhalten oder innerhalb der letzten 14 Tage eingenommen haben (siehe «Interaktionen»);
·bei Patienten mit medikamentös unzureichend eingestellter Epilepsie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
·zur Drogensubstitution (Betäubungsmittel-Entzugsbehandlung);
Skudexa ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Skudexa ist bei Kindern und Jugendlichen kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die für Dexketoprofen und Tramadol als Einzelsubstanzen geltenden Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen sind zu berücksichtigen.
Dexketoprofen
Vorsichtig anwenden bei Patienten mit Allergien in der Anamnese.
Die gleichzeitige Anwendung von Dexketoprofen mit anderen NSAR einschliesslich selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitoren ist zu vermeiden (siehe «Interaktionen»).
Das Auftreten unerwünschter Wirkungen kann durch die Anwendung der niedrigsten effektiven Dosis über den kürzesten Zeitraum, der zur Erreichung der Beschwerdefreiheit notwendig ist, minimiert werden (siehe «Dosierung/Anwendung» sowie gastrointestinale und kardiovaskuläre Risiken weiter unten).
Gastrointestinale Sicherheit
Gastrointestinale Blutungen, Ulzerationen oder Perforationen, die tödlich verlaufen können, wurden bei allen NSAR zu jeder Zeit während der Behandlung berichtet, mit oder ohne Warnsymptome oder schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse in der Anamnese. Beim Auftreten einer gastrointestinalen Blutung oder Ulzeration bei Patienten, die Dexketoprofen einnehmen, muss die Behandlung abgebrochen werden.
Das Risiko einer gastrointestinalen Blutung, Ulzeration oder Perforation steigt mit zunehmender NSAR-Dosis, bei Patienten mit einem Ulkus in der Anamnese, insbesondere wenn es zu Komplikationen mit Blutung oder Perforation kam (siehe «Kontraindikationen»), sowie bei älteren Patienten.
Wie bei allen NSAR muss jeder Ösophagitis, Gastritis und/oder jedem peptischem Ulkus in der Anamnese nachgegangen werden, um sicherzustellen, dass eine vollständige Abheilung erfolgt ist, bevor eine Therapie mit Dexketoprofen begonnen wird. Patienten mit gastrointestinalen Symptomen oder gastrointestinalen Erkrankungen in der Anamnese sollten hinsichtlich des Auftretens von Störungen im Verdauungstrakt, insbesondere von gastrointestinalen Blutungen, überwacht werden.
NSAR sind bei Patienten mit gastrointestinalen Erkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) in der Anamnese nur mit Vorsicht anzuwenden, da sich deren Zustand verschlechtern kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Eine Kombinationstherapie mit schleimhautschützenden Substanzen (z.B. Misoprostol oder Protonenpumpeninhibitoren) ist bei diesen Patienten zu erwägen sowie bei Patienten, die eine Begleittherapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure oder anderen Arzneimitteln, die wahrscheinlich das gastrointestinale Risiko erhöhen, benötigen (siehe weiter unten und «Interaktionen»).
Patienten mit gastrointestinaler Toxizität in der Anamnese, insbesondere wenn sie älter sind, sind aufzufordern, vor allem zu Beginn der Behandlung jedes ungewöhnliche abdominelle Symptom (insbesondere gastrointestinale Blutungen) zu berichten.
Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Risiko einer Ulzeration oder Blutung erhöhen könnten, wie z.B. orale Kortikosteroide, Antikoagulantien wie Warfarin, selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer oder Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure (siehe «Interaktionen»).
Renale Sicherheit
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei diesen Patienten kann die Anwendung von NSAR zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, zur Flüssigkeitsretention und zu Ödemen führen. Vorsicht ist auch geboten bei Patienten, die eine Diuretikatherapie erhalten oder solchen, die zu Hypovolämie neigen, da bei ihnen ein erhöhtes Nephrotoxizitätsrisiko besteht.
Zur Vorbeugung von Dehydratation und damit möglicherweise einhergehender erhöhter Nephrotoxizität ist während der Behandlung auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.
Wie alle NSAR kann Dexketoprofen die Plasmaspiegel von Harnstoff-Stickstoff und Kreatinin erhöhen. Wie andere Inhibitoren der Prostaglandinsynthese kann Dexketoprofen mit unerwünschten Wirkungen auf das renale System einhergehen, welche zu Glomerulonephritis, interstitieller Nephritis, Nierenpapillennekrose, nephrotischem Syndrom und akutem Nierenversagen führen können.
Lebersicherheit
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion.
Wie andere NSAR kann Dexketoprofen eine vorübergehende leichte Erhöhung einiger Leberwerte sowie auch einen signifikanten Anstieg der Aspartat-Aminotransferase (AST), auch als Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) bezeichnet, und der Alanin-Aminotransferase (ALT), auch als Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) bezeichnet, hervorrufen. Steigen diese Parameter in relevantem Ausmass an, muss die Therapie abgebrochen werden.
Kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Sicherheit
Eine angemessene Überwachung und Beratung von Patienten mit Hypertonie und/oder leichter bis mittelschwerer dekompensierter Herzinsuffizienz in der Anamnese sind erforderlich, da im Zusammenhang mit der NSAR-Therapie über Flüssigkeitsretention und Ödeme berichtet wurde.
Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese, insbesondere bei solchen mit vorausgegangenen Episoden von Herzinsuffizienz, da hier ein erhöhtes Risiko für die Auslösung einer Herzinsuffizienz besteht.
Daten aus klinischen Studien und epidemiologischen Untersuchungen lassen darauf schliessen, dass die Anwendung mancher NSAR (insbesondere bei hoher Dosierung und Langzeitanwendung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist. Es liegen zu wenige Daten vor, um ein solches Risiko für Dexketoprofen auszuschliessen.
Patienten mit unzureichend eingestellter Hypertonie, dekompensierter Herzinsuffizienz, bestehender ischämischer Herzkrankheit, peripherer arterieller Gefässerkrankung und/oder zerebrovaskulärer Erkrankung sollten erst nach sorgfältiger Abwägung mit Dexketoprofen behandelt werden. Vergleichbare Abwägungen sollten auch vor Beginn einer längerfristigen Behandlung von Patienten mit Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) erfolgen.
Alle nicht-selektiven NSAR können über eine Hemmung der Prostaglandinsynthese die Thrombozytenaggregation hemmen und die Blutungszeit verlängern. Daher wird die Anwendung von Dexketoprofen bei Patienten, die andere Arzneimittel erhalten, welche die Hämostase beeinflussen, wie z.B. Warfarin oder andere Cumarine oder Heparine, nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
Hautreaktionen
Schwerwiegende Hautreaktionen, einige davon tödlich, einschliesslich exfoliativer Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR sehr selten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es scheint, dass Patienten zu einem frühen Stadium der Therapie das höchste Risiko für diese Reaktionen aufweisen, wobei der Beginn der Reaktion in der Mehrzahl der Fälle innerhalb des ersten Behandlungsmonats erfolgt. Dexketoprofen ist beim ersten Auftreten eines Hautausschlags, von Schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit abzusetzen.
Kinder und Jugendliche
Die sichere Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Daher darf Skudexa bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
Ältere Patienten
Bei älteren Menschen treten NSAR-bedingte Nebenwirkungen häufiger auf, insbesondere gastrointestinale Blutungen und Perforationen, die tödlich verlaufen können (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Diese Patienten sollten die Behandlung mit der niedrigsten zur Verfügung stehenden Dosis beginnen.
Ältere Patienten leiden häufiger unter einer Einschränkung der Nieren-, Herz-Kreislauf- oder Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Sonstige Hinweise
Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit:
·angeborenen Störungen des Porphyrinstoffwechsels (z.B. akute intermittierende Porphyrie)
·Dehydratation
·direkt nach grösseren Operationen.
Wird vom Arzt die Indikation für eine längerfristige Dexketoprofen-Therapie gestellt, sind Leber- und Nierenfunktion sowie das Blutbild regelmässig zu kontrollieren.
Die Behandlung mit Skudexa ist jedoch auf höchstens 5 Tage begrenzt.
Sehr selten wurden schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. anaphylaktischer Schock) beobachtet. Bei den ersten Anzeichen einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion nach der Einnahme von Dexketoprofen muss die Behandlung abgebrochen werden. In Abhängigkeit von den Symptomen müssen alle medizinisch erforderlichen Massnahmen von entsprechenden Fachärzten eingeleitet werden.
Bei Patienten mit Asthma in Kombination mit chronischer Rhinitis, chronischer Sinusitis und/oder Nasenpolypen besteht ein im Vergleich zur übrigen Bevölkerung erhöhtes Risiko für Allergien gegenüber Acetylsalicylsäure und/oder NSAR. Die Anwendung dieses Arzneimittels kann insbesondere bei Personen, die allergisch gegenüber Acetylsalicylsäure oder NSAR sind, Asthmaanfälle oder Bronchospasmen auslösen (siehe «Kontraindikationen»).
In Ausnahmefällen kann eine Varizellen-Infektion schwerwiegende infektionsbedingte Komplikationen der Haut und Weichteile auslösen. Bislang kann eine Beteiligung von NSAR bei der Verschlechterung dieser Infektionen nicht ausgeschlossen werden. Daher empfiehlt es sich, bei Varizellen-Infektionen von der Anwendung von Dexketoprofen abzusehen.
Dexketoprofen sollte bei Patienten mit Blutbildungsstörungen, systemischem Lupus erythematodes oder Mischkollagenosen nur mit Vorsicht angewendet werden.
Wie andere NSAR kann Dexketoprofen die Symptome von Infektionskrankheiten maskieren.
Tramadol
Tramadol darf nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Opioid-Abhängigkeit, Kopfverletzungen, Schock, Bewusstseinsstörungen unklarer Genese, Störungen des Atemzentrums oder der Atemfunktion oder erhöhtem Hirndruck.
Bei Patienten, die auf Opiate empfindlich reagieren, darf das Arzneimittel nur mit Vorsicht angewendet werden.
Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit Atemdepression oder wenn ZNS-dämpfende Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden (siehe «Interaktionen») oder wenn die empfohlene Dosierung erheblich überschritten wird (siehe «Überdosierung»), da die Möglichkeit einer Atemdepression in diesen Situationen nicht ausgeschlossen werden kann.
Bei Patienten, die Tramadol in der empfohlenen Dosierung erhalten haben, ist über Krampfanfälle berichtet worden. Ein erhöhtes Risiko kann bei der Anwendung von Dosierungen bestehen, die über die maximal empfohlene Tagesdosis (400 mg) hinausgehen.
Bei gleichzeitiger Einnahme weiterer Arzneimittel, welche die Krampfschwelle erniedrigen, kann Tramadol zudem das Risiko von Krampfanfällen erhöhen (siehe «Interaktionen»). Patienten, die an Epilepsie leiden oder zu Krampfanfällen neigen, sollten nur in zwingenden Ausnahmefällen mit Tramadol behandelt werden.
Tramadol hat ein geringes Abhängigkeitspotential. Bei längerem Gebrauch können sich Toleranz, psychische und physische Abhängigkeit entwickeln.
Die Behandlung mit Skudexa ist jedoch auf höchstens 5 Tage begrenzt.
Bei Patienten, die zu Arzneimittelmissbrauch oder Abhängigkeit von Arzneimitteln neigen, ist daher eine Behandlung mit Tramadol nur kurzfristig und unter strenger ärztlicher Kontrolle durchzuführen.
Tramadol eignet sich nicht als Ersatzdroge bei Opioid-Abhängigkeit (siehe «Kontraindikationen»). Obwohl Tramadol ein Opioid-Agonist ist, kann es Opioid-Entzugssymptome nicht unterdrücken.

Interaktionen

Zur Beurteilung des möglichen Einflusses von Arzneimittelwechselwirkungen auf das Sicherheitsprofil von Skudexa wurden keine klinischen Studien durchgeführt. Die für Dexketoprofen und Tramadol als Einzelsubstanzen berichteten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind jedoch zu berücksichtigen.
Dexketoprofen
Die folgenden Wechselwirkungen gelten allgemein für nichtsteroidale Antiphlogistika/Antirheumatika (NSAR):
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen:
·Andere NSAR, (einschliesslich Cyclooxygenase-2-selektiver Inhibitoren) einschliesslich hoher Salicylat-Dosen (≥3 g/Tag): Die gleichzeitige Anwendung mehrerer NSAR kann durch einen synergistischen Effekt das Risiko für gastrointestinale Ulzera und Blutungen erhöhen.
·Antikoagulantien: NSAR können aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung von Dexketoprofen und der Hemmung der Thrombozytenfunktion sowie einer Schädigung der gastroduodenalen Schleimhaut die Wirkungen von Antikoagulantien wie Warfarin verstärken. Wenn die Kombination nicht vermieden werden kann, soll eine engmaschige klinische Beobachtung und Überwachung der Laborwerte durchgeführt werden.
·Heparine: erhöhtes Blutungsrisiko (aufgrund der Hemmung der Thrombozytenfunktion und Schädigung der gastroduodenalen Schleimhaut). Wenn die Kombination nicht vermieden werden kann, soll eine engmaschige klinische Beobachtung und Überwachung der Laborwerte durchgeführt werden.
·Kortikosteroide: Es besteht ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Ulzerationen oder Blutungen.
·Lithium (beschrieben für mehrere NSAR): NSAR erhöhen die Lithiumspiegel im Blut, die toxische Werte erreichen können (verminderte renale Lithiumausscheidung). Dieser Parameter muss daher bei Beginn der Behandlung, bei Dosisanpassung und nach Beendigung der Behandlung mit Dexketoprofen kontrolliert werden.
·Methotrexat bei Anwendung hoher Dosen von 15 mg/Woche und mehr: verstärkte hämatologische Toxizität von Methotrexat durch eine Verminderung seiner renalen Elimination durch antiphlogistische Substanzen im Allgemeinen.
·Hydantoine (einschliesslich Phenytoin) und Sulfonamide: Die toxischen Wirkungen dieser Substanzen können erhöht werden.
Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen erfordern:
·Diuretika, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer), antibakteriell wirksame Aminoglykoside und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten: Dexketoprofen kann die Wirkung von Diuretika und anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln abschwächen. Bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. dehydrierte Patienten oder ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion) kann die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, welche die Cyclooxygenase hemmen, und von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten oder antibakteriell wirksamen Aminoglykosiden zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, die in der Regel reversibel ist. Im Falle einer gemeinsamen Verordnung von Dexketoprofen und einem Diuretikum muss unbedingt sichergestellt werden, dass der Patient ausreichend hydriert ist und die Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen überwacht wird. Die gleichzeitige Anwendung von Dexketoprofen und kaliumsparenden Diuretika kann zu Hyperkaliämie führen. Kontrollen der Kaliumkonzentrationen im Blut sind erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Methotrexat bei Anwendung niedriger Dosen von weniger als 15 mg/Woche: verstärkte hämatologische Toxizität von Methotrexat durch eine Verminderung seiner renalen Elimination durch antiphlogistische Substanzen im Allgemeinen. Wöchentliche Kontrolle des Blutbildes während der ersten Wochen der Kombinationstherapie. Verstärkte Überwachung auch bei Vorliegen einer nur leicht eingeschränkten Nierenfunktion sowie bei älteren Patienten.
·Pentoxifyllin: erhöhtes Blutungsrisiko. Verstärkte klinische Überwachung und häufigere Kontrolle der Blutungszeit.
·Zidovudin: Risiko verstärkter toxischer Effekte auf das rote Blutbild bedingt durch die Wirkung auf die Retikulozyten, mit schwerer Anämie, auftretend eine Woche nach Beginn der NSAR-Behandlung. Ein bis zwei Wochen nach Beginn der NSAR-Behandlung ist daher ein vollständiges Blutbild einschliesslich Bestimmung der Retikulozytenzahl durchzuführen.
·Sulfonylharnstoffe: NSAR können die blutzuckersenkende Wirkung von Sulfonylharnstoffen verstärken, indem sie diese aus den Plasmaproteinbindungsstellen verdrängen.
Kombinationen, deren Anwendung sorgfältig abgewogen werden muss:
·Betablocker: Die Behandlung mit einem NSAR kann durch Hemmung der Prostaglandinsynthese die blutdrucksenkende Wirkung abschwächen.
·Ciclosporin und Tacrolimus: Durch renale Prostaglandin-vermittelte Wirkungen kann die Nephrotoxizität durch NSAR verstärkt werden. Während der Kombinationstherapie muss die Nierenfunktion überwacht werden.
·Thrombolytika: erhöhtes Blutungsrisiko.
·Thrombozytenaggregationshemmer und selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRIs): erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Probenecid: Die Plasmakonzentration von Dexketoprofen kann ansteigen. Diese Wechselwirkung kann auf einem Hemmmechanismus am Ort der renalen tubulären Sekretion und der Glucuronidierung beruhen und erfordert eine Anpassung der Dexketoprofen-Dosis.
·Herzglykoside: NSAR können die Plasma-Glykosid-Konzentration erhöhen.
·Mifepriston: Wegen des theoretischen Risikos, dass Prostaglandinsynthetase-Hemmer die Wirksamkeit von Mifepriston verändern können, sollten NSAR 8 bis 12 Tage nach Mifepriston-Gabe nicht angewendet werden.Begrenzte Hinweise lassen darauf schliessen, dass die gleichzeitige Anwendung von NSAR am Tag der Prostaglandin-Gabe die Wirkungen von Mifepriston oder des Prostaglandins auf die Zervixreifung oder die Uteruskontraktilität nicht beeinträchtigt und die klinische Wirksamkeit des medikamentösen Schwangerschaftsabbruchs nicht reduziert.
·Chinolon-Antibiotika: Tierexperimentell erhobene Daten weisen darauf hin, dass hohe Dosen an Chinolonen in Kombination mit NSAR das Risiko für die Entwicklung von Krämpfen erhöhen können.
·Tenofovir: Die gleichzeitige Anwendung mit NSAR kann zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Harnstoff-Stickstoff und Kreatinin führen; zur Kontrolle einer möglichen synergistischen Beeinflussung der Nierenfunktion sollte diese überwacht werden.
·Deferasirox: Die gleichzeitige Anwendung mit NSAR kann das gastrointestinale Toxizitätsrisiko erhöhen. Wenn Deferasirox zusammen mit diesen Substanzen angewendet wird, ist eine engmaschige klinische Überwachung erforderlich.
·Pemetrexed: Die gleichzeitige Anwendung mit NSAR kann die Elimination von Pemetrexed vermindern; daher ist bei Anwendung höherer NSAR-Dosen Vorsicht geboten. Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion sollte die gleichzeitige Anwendung von Pemetrexed und NSAR-Dosen 2 Tage vor und 2 Tage nach Pemetrexed-Gabe vermieden werden.
Tramadol
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen:
·Tramadol darf nicht mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) kombiniert werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor Gabe des Opioids Pethidin mit MAO-Hemmern behandelt wurden, wurden lebensbedrohliche Wechselwirkungen beobachtet, die das zentrale Nervensystem sowie die Atmungs- und Herz-Kreislauf-Funktionen betrafen. Dieselben Wechselwirkungen mit MAO-Hemmern können auch während der Behandlung mit Tramadol nicht ausgeschlossen werden.
·Bei gleichzeitiger Behandlung mit Tramadol und Cumarin-Derivaten (z.B. Warfarin) ist Vorsicht geboten, da bei einigen Patienten über erhöhte INR (International Normalized Ratio)-Werte mit schweren Blutungen und Ekchymosen berichtet wurde.
·Die Kombination von gemischten Opioid-Rezeptor-Agonisten/-Antagonisten (z.B. Buprenorphin, Nalbuphin, Pentazocin) und Tramadol ist nicht zu empfehlen, da die theoretische Möglichkeit besteht, dass die analgetische Wirkung eines reinen Agonisten unter diesen Umständen abgeschwächt wird.
Kombinationen, die Vorsichtsmassnahmen erfordern:
·Tramadol kann Krämpfe auslösen und das Potential von selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRIs), trizyklischen Antidepressiva, Antipsychotika und anderen Arzneimitteln, welche die Krampfschwelle erniedrigen (wie Bupropion, Mirtazapin, Tetrahydrocannabinol), für die Auslösung von Krämpfen erhöhen.
·Die gleichzeitige therapeutische Anwendung von Tramadol und serotonergen Arzneimitteln wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmern (SNRIs), MAO-Hemmern (siehe «Kontraindikationen»), trizyklischen Antidepressiva und Mirtazapin kann zu Serotonin-Toxizität führen. Das Vorliegen eines Serotonin-Syndroms ist wahrscheinlich, wenn eine der folgenden Erscheinungen zu beobachten ist: spontaner Klonus, induzierbarer oder okulärer Klonus mit Agitiertheit oder Diaphorese, Tremor und Hyperreflexie, muskuläre Hypertonie und Körpertemperatur >38 °C und induzierbarer oder okulärer Klonus. Das Absetzen der serotonergen Arzneimittel führt normalerweise zu einer raschen Besserung. Die Behandlung hängt von der Art und Schwere der Symptome ab.
Kombinationen, deren Anwendung sorgfältig abgewogen werden muss:
·Bei gleichzeitiger Anwendung von Tramadol und anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln oder Alkohol kann es zu einer Verstärkung der zentralnervösen Wirkungen kommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
·Bei gleichzeitiger oder vorheriger Gabe von Cimetidin (Enzyminhibitor) ist aufgrund bislang vorliegender pharmakokinetischer Untersuchungen nicht mit klinisch relevanten Wechselwirkungen zu rechnen.
·Bei gleichzeitiger oder vorheriger Gabe von Carbamazepin (Enzyminduktor) kann es zu einer Abschwächung der analgetischen Wirkung und einer Verkürzung der Wirkdauer kommen.
·In einer begrenzten Anzahl von Studien erhöhte die prä- oder postoperative Gabe des antiemetischen 5-HT3-Antagonisten Ondansetron den Tramadol-Bedarf bei Patienten mit postoperativen Schmerzen.
·Andere Wirkstoffe mit bekannter CYP3A4-Hemmwirkung, wie z.B. Ketoconazol und Erythromycin, könnten die Metabolisierung von Tramadol (N-Demethylierung) und wahrscheinlich auch die Metabolisierung des aktiven O-demethylierten Metaboliten hemmen. Die klinische Bedeutung einer solchen Wechselwirkung wurde nicht untersucht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Während der klinischen Entwicklung von Skudexa kam es unter der Anwendung des Arzneimittels zu keinen Schwangerschaften. Das Sicherheitsprofil von Skudexa während der Schwangerschaft wurde im Rahmen der in diesem Abschnitt berücksichtigten klinischen Studien nicht erhoben. Die für Dexketoprofen und Tramadol als Einzelsubstanzen berichteten Daten sind zu berücksichtigen.
Dexketoprofen
Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryofetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie für kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Das absolute Risiko einer kardiovaskulären Missbildung wurde von weniger als 1% auf etwa 1,5% angehoben. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt. Bei Tieren wurde gezeigt, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu einem Anstieg der Prä- und Postimplantationsverluste und der embryofetalen Letalität führt. Ferner wurde über erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschliesslich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Organogenesephase einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten. Allerdings ergaben tierexperimentelle Studien mit Dexketoprofen keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
Während des dritten Schwangerschaftstrimenons können alle Prostaglandinsynthesehemmer den Fetus folgenden Risiken aussetzen:
·kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie);
·Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramniose fortschreiten kann;
Am Ende der Schwangerschaft können die Mutter und das Neugeborene folgenden Risiken ausgesetzt sein:
·mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozytenaggregationshemmender Effekt, der bereits bei sehr niedrigen Dosen auftreten kann;
·Hemmung der Uteruskontraktionen und daraus resultierender verzögerter oder verlängerter Geburtsvorgang.
Tramadol
Tierexperimentelle Studien mit Tramadol zeigten bei sehr hohen Dosen Auswirkungen auf Organentwicklung, Ossifikation und Neugeborenensterblichkeit. Teratogene Wirkungen wurden nicht beobachtet. Tramadol ist plazentagängig. Zur Unbedenklichkeit von Tramadol in der Schwangerschaft beim Menschen liegen keine hinreichenden Daten vor.
Tramadol beeinflusst – vor oder während der Geburt gegeben – nicht die Kontraktionsfähigkeit des Uterus. Beim Neugeborenen kann es zu in der Regel klinisch nicht relevanten Veränderungen der Atemfrequenz führen. Chronischer Gebrauch während der Schwangerschaft kann zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen.
In Anbetracht der obigen Angaben ist Skudexa in der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Stillzeit
Zum Übergang von Skudexa in die Muttermilch wurden beim Menschen keine kontrollierten Studien durchgeführt. Die für Dexketoprofen und Tramadol als Einzelsubstanzen berichteten Daten sind zu berücksichtigen.
Dexketoprofen
Es ist nicht bekannt, ob Dexketoprofen in die menschliche Muttermilch übergeht.
Tramadol
Tramadol und seine Metaboliten sind in geringen Mengen in der menschlichen Muttermilch nachweisbar.
Ein gestillter Säugling könnte etwa 0,1% der bei der Mutter angewendeten Dosis aufnehmen. Daher darf Tramadol während der Stillzeit nicht eingenommen werden.
In Anbetracht der obigen Angaben ist Skudexa in der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Fertilität
Dexketoprofen
Wie bei anderen NSAR kann die Anwendung von Dexketoprofen die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird bei Frauen, die schwanger werden möchten, nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen wegen Infertilität durchgeführt werden, sollte erwogen werden, Dexketoprofen abzusetzen.
Tramadol
In der Post-Marketing Überwachung wurden einige wenige Fälle von Sperma-Anomalien und Hypogonadismus gemeldet. Ein Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht hergestellt werden. Tierstudien haben keinen Effekt von Tramadol auf die Fertilität gezeigt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die für die Einzelkomponenten von Skudexa bekannten Auswirkungen gelten auch für die Fixkombination.
Dexketoprofen
Dexketoprofen kann Schwindel oder Benommenheit hervorrufen und hat daher einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Tramadol
Tramadol kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch Wirkungen wie Benommenheit und Schwindel hervorrufen und daher das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr und zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird.
Dies gilt insbesondere im Zusammenwirken mit anderen psychotrop wirkenden Substanzen und Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Die in den mit Skudexa durchgeführten klinischen Studien berichteten unerwünschten Ereignisse mit zumindest möglichem Kausalzusammenhang sowie die in den Fachinformationen von Dexketoprofen- und Tramadol-Filmtabletten angegebenen Nebenwirkungen sind in nachstehender Tabelle nach Systemorganklassen aufgeführt.
Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:
Sehr häufig: ≥1/10
Häufig: ≥1/100, <1/10
Gelegentlich: ≥1/1'000, <1/100
Selten: ≥1/10'000, <1/1'000
Sehr selten <1/10'000
Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Dexketoprofen-Tramadol
Die in klinischen Studien am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Erbrechen, Übelkeit und Schwindelgefühl (bei 2,9%, 2,7% bzw. 1,1% der Patienten).
Dexketoprofen
Gastrointestinal: Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Ereignisse sind gastrointestinaler Natur. Peptische Ulzera, Perforationen oder gastrointestinale Blutungen, in manchen Fällen tödlich, können insbesondere bei älteren Patienten auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Flatulenz, Obstipation, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Melaena, Hämatemesis, ulzerative Stomatitis, Verschlechterung von Colitis und Morbus Crohn (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») wurden nach der Einnahme berichtet. Weniger häufig wurde Gastritis beobachtet. Ödeme, Hypertonie und Herzinsuffizienz wurden im Zusammenhang mit einer NSAR-Behandlung berichtet.
Wie bei anderen NSAR können die folgenden unerwünschten Wirkungen auftreten: aseptische Meningitis, die vorwiegend bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes oder Mischkollagenosen vorkommen kann; hämatologische Reaktionen (Purpura, aplastische und hämolytische Anämie, ferner selten Agranulozytose und Knochenmarkshypoplasie).
Mit Blasenbildung einhergehende Reaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (sehr selten).
Daten aus klinischen Studien und epidemiologischen Untersuchungen lassen darauf schliessen, dass die Anwendung mancher NSAR (insbesondere bei hoher Dosierung und Langzeitanwendung) möglicherweise mit einem geringfügig erhöhten Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt oder Schlaganfall) verbunden ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tramadol
Die am häufigsten unter Tramadol berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit und Schwindelgefühl, die jeweils bei mehr als 10% der Patienten auftraten.
Werden die empfohlenen Dosen erheblich überschritten bzw. gleichzeitig andere zentral dämpfende Arzneimittel angewendet (siehe «Interaktionen»), kann Atemdepression auftreten.
Über eine Verschlimmerung von Asthma wurde berichtet, jedoch konnte ein Kausalzusammenhang nicht hergestellt werden.
Epileptiforme Krampfanfälle traten überwiegend nach Anwendung hoher Tramadol-Dosierungen auf oder nach gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche die Krampfschwelle erniedrigen oder selbst zerebrale Krampfanfälle auslösen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Folgende Symptome einer Entzugsreaktion, ähnlich der beim Entzug von Opiaten, können auftreten:
Agitiertheit, Angst, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Symptome.
Weitere Symptome, die sehr selten beim Absetzen von Tramadol beobachtet wurden, sind: Panikanfälle, stark ausgeprägte Angst, Halluzinationen, Parästhesien, Tinnitus und ungewöhnliche ZNS-Symptome (d.h. Verwirrtheit, Wahnvorstellungen, Depersonalisation, Derealisation, Paranoia).

Überdosierung

In den klinischen Studien wurde über keine Fälle von Überdosierung berichtet. Die für Dexketoprofen und Tramadol als Einzelsubstanzen berichteten Daten sind zu berücksichtigen.
Symptome
Dexketoprofen
Die Symptomatik nach einer Überdosierung mit Dexketoprofen ist nicht bekannt.
Dexketoprofenhaltige Arzneimittel haben gastrointestinale (Erbrechen, Anorexie, Bauchschmerzen) und neurologische (Somnolenz, Vertigo, Orientierungsstörung, Kopfschmerzen) Beschwerden hervorgerufen.
Tramadol
Grundsätzlich ist bei Intoxikationen mit Tramadol eine Symptomatik wie bei allen anderen zentral wirksamen Analgetika (Opioiden) zu erwarten. Dazu zählen insbesondere Miosis, Erbrechen, kardiovaskulärer Kollaps, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma, Konvulsionen und Atemdepression bis hin zum Atemstillstand.
Therapie
Dexketoprofen
Im Fall einer versehentlichen Einnahme oder Überdosierung ist eine sofortige symptomatische Therapie entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten einzuleiten.
Wenn von einem Erwachsenen oder einem Kind mehr als 5 mg/kg eingenommen wurden, sollte innerhalb der ersten Stunde nach der Einnahme Aktivkohle gegeben werden. Dexketoprofen kann durch Dialyse entfernt werden.
Tramadol
Freihalten der Atemwege (Aspiration verhindern!) und Aufrechterhaltung von Atmung und Kreislauf je nach Symptomatik. Das Antidot bei Atemdepression ist Naloxon. Bei Konvulsionen war in tierexperimentellen Untersuchungen Naloxon wirkungslos. Hier sollte Diazepam intravenös gegeben werden.
Im Falle einer oralen Intoxikation wird eine gastrointestinale Giftentfernung mit Aktivkohle innerhalb von 2 Stunden nach der Tramadol-Einnahme empfohlen.
Tramadol ist zwar dialysierbar, kann durch Hämodialyse oder Hämofiltration jedoch nur in sehr geringem Masse aus dem Serum entfernt werden. Daher ist Hämodialyse oder Hämofiltration allein zur Giftentfernung bei akuter Intoxikation mit Tramadol nicht geeignet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N02AJ14
Wirkmechanismus
Dexketoprofen-Trometamol ist das Tromethaminsalz der S-(+)-2-(3-Benzoylphenyl)propionsäure, ein analgetisch, antiphlogistisch und antipyretisch wirkender Stoff, der zur Gruppe der nichtsteroidalen Antiphlogistika/Antirheumatika gehört.
Der Wirkmechanismus der nichtsteroidalen Antiphlogistika/Antirheumatika beruht auf der Verminderung der Prostaglandinsynthese durch Hemmung des Cyclooxygenase-Systems. Insbesondere erfolgt eine Hemmung der Umwandlung der Arachidonsäure in die zyklischen Endoperoxide PGG2 und PGH2, aus denen die Prostaglandine PGE1, PGE2, PGF2α, PGD2 sowie auch Prostacyclin PGI2 und Thromboxane (TxA2 und TxB2) gebildet werden. Ausserdem könnte die Prostaglandinsynthesehemmung andere Entzündungsmediatoren, wie z.B. Kinine, beeinflussen und so die direkte Wirkung über eine zusätzliche indirekte Wirkung ergänzen.
Tierexperimentell und beim Menschen ist belegt, dass Dexketoprofen die COX-1- und COX-2-Aktivitäten hemmt.
Tramadolhydrochlorid ist ein zentral wirksames synthetisches Opioid-Analgetikum. Es ist ein nicht-selektiver partieller Agonist an μ-, δ- und κ-Opioidrezeptoren mit grösserer Affinität zu μ-Rezeptoren. Die Opioid-Aktivität beruht sowohl auf der niederaffinen Bindung der Muttersubstanz als auch auf der höher affinen Bindung des O-demethylierten Metaboliten M1 an µ-Opioidrezeptoren. In Tiermodellen ist M1 bis zu 6-fach stärker analgetisch wirksam als Tramadol und 200-fach potenter in Bezug auf die µ-Opioidrezeptor-Bindung. Die von Tramadol bewirkte Analgesie wird in mehreren tierexperimentellen Untersuchungen vom Opiatantagonisten Naloxon nur teilweise antagonisiert. Der relative Beitrag von Tramadol und M1 zur Schmerzstillung beim Menschen ist abhängig von der Plasmakonzentration der jeweiligen Substanz.
Tramadol hemmt ebenso wie einige andere Opioid-Analgetika in vitro nachweislich die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin. Diese Mechanismen leisten möglicherweise einen unabhängigen Beitrag zum analgetischen Gesamtprofil von Tramadol.
Tramadol besitzt eine antitussive Wirkung. Im Gegensatz zu Morphin besitzt Tramadol in analgetischen Dosen über einen weiten Bereich keine atemdepressive Wirkung. Ebenso wird die gastrointestinale Motilität weniger stark beeinflusst. Die Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System sind eher gering. Die Wirkstärke von Tramadol wird mit 1/10 (einem Zehntel) bis 1/6 (einem Sechstel) derjenigen von Morphin angegeben.
Pharmakodynamische Wirkungen
Präklinische Studien haben an Modellen sowohl der akuten als auch der chronischen Entzündung eine synergistische Wechselwirkung zwischen den Wirkstoffen gezeigt und lassen darauf schliessen, dass sich mit niedrigeren Dosen beider Wirkstoffe eine wirksame Analgesie erreichen lässt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
An verschiedenen Modellen mittelstarker bis starker nozizeptiver Schmerzen (einschliesslich Zahnschmerzen, somatischer und viszeraler Schmerzen) durchgeführte klinische Studien haben für Skudexa eine wirksame analgetische Aktivität belegt.
In einer doppelblinden, randomisierten Parallelgruppenstudie mit Mehrfachgabe an 606 Patientinnen mit mittelstarken bis starken Schmerzen nach abdominaler Hysterektomie und einem mittleren Alter von 47,6 Jahren (Spanne: 25 bis 73) wurde als primärer Endpunkt die analgetische Wirksamkeit der Kombination im Vergleich zu den Einzelkomponenten anhand der Summe der Schmerzintensitäts-Differenzwerte über 8 Stunden (SPID8) nach der ersten Dosis der Studienmedikation beurteilt, wobei die Schmerzintensität mithilfe einer visuellen Analogskala (VAS) von 100 mm Länge bewertet wurde. Ein höherer SPID-Wert bedeutet eine ausgeprägtere Schmerzlinderung. Die Behandlung mit Skudexa resultierte in einer statistisch signifikant stärkeren analgetischen Wirkung als die Behandlung mit den Einzelkomponenten in derselben Dosierung (Dexketoprofen 25 mg) bzw. in einer höheren Dosierung (Tramadol 100 mg): Skudexa (241,8), Dexketoprofen 25 mg (184,5), Tramadol 100 mg (157,3), Placebo (117.0). Die analgetische Wirksamkeit von Skudex bei wiederholter Gabe (nach dem Dosierungsschema) wurde sekundär auch anhand von SPID über 24 und 48 Stunden untersucht. Skudexa war statistisch signifikant wirksamer als Dexketoprofen alleine, aber nur numerisch wirksamer als Tramadol alleine. Andere sekundäre Endpunkte der Schmerzlinderung oder des Verbrauchs an Notfallmedikation zeigten qualitativ vergleichbare Resultate.
In einer doppelblinden, randomisierten Parallelgruppenstudie mit Mehrfachgabe an 641 Patienten mit mittelstarken bis starken Schmerzen nach totaler Hüftarthroplastik und einem mittleren Alter von 61,9 Jahren (Spanne: 29 bis 80) wurde als primärer Endpunkt die analgetische Wirksamkeit der Kombination im Vergleich zu den Einzelkomponenten anhand der gewichteten Summe der Schmerzintensitäts-Differenzwerte über 8 Stunden nach der ersten Dosis der Studienmedikation (SPID8) bewertet. Die Behandlung mit Skudexa resultierte in einer statistisch signifikant stärkeren analgetischen Wirkung als die Behandlung mit den Einzelkomponenten in derselben Dosierung (Dexketoprofen 25 mg) bzw. in einer höheren Dosierung (Tramadol 100 mg): Skudexa (246,9), Dexketoprofen 25 mg (208,8), Tramadol 100 mg (204,6), Placebo (151.1).
Die analgetische Wirksamkeit von Skudexa bei wiederholter Gabe (nach dem Dosierungsschema) wurde sekundär auch anhand von SPID bis 48 Stunden untersucht. Skudexa war zu allen gemessenen Zeitpunkten statistisch signifikant wirksamer als Dexketoprofen alleine, aber in einigen Zeitpunkten nur numerisch wirksamer als Tramadol alleine. Andere sekundäre Endpunkte der Schmerzlinderung oder des Verbrauchs an Notfallmedikation zeigten qualitativ vergleichbare Resultate.

Pharmakokinetik

Die gleichzeitige Anwendung von Dexketoprofen und Tramadol hatte bei gesunden Probanden keine Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Parameter der beiden Komponenten.
Bei normalen gesunden Erwachsenen werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Dexketoprofen und Tramadol nach etwa 30 min (Spanne: 15 bis 60 min) bzw. nach 1,6 bis 2 Stunden erreicht.
Dexketoprofen
Resorption
Nach oraler Gabe von Dexketoprofen beim Menschen wird die Cmax nach 30 min (Spanne: 15 bis 60 min) erreicht.
Wenn Dexketoprofen zusammen mit Nahrung eingenommen wird, bleibt der AUC-Wert unverändert, jedoch nehmen der Cmax-Wert und die Resorptionsgeschwindigkeit ab (längere tmax).
Verteilung
Die Verteilungshalbwertszeit und die Eliminationshalbwertszeit beträgt für Dexketoprofen 0,35 bzw. 1,65 Stunden. Wie bei anderen Wirkstoffen mit hoher Plasmaproteinbindung (99%) liegt das mittlere Verteilungsvolumen unter 0,25 l/kg.
In pharmakokinetischen Studien mit Mehrfachgabe wurde beobachtet, dass sich der AUC-Wert nach der letzten Dosis nicht von demjenigen nach Einmalgabe unterscheidet, was darauf hinweist, dass es zu keiner Wirkstoffkumulation kommt.
Biotransformation und Elimination
Nach Gabe von Dexketoprofen wird im Urin nur das S-(+)-Enantiomer gefunden, woraus geschlossen werden kann, dass beim Menschen keine Umwandlung in das R-(-)-Enantiomer erfolgt.
Die Elimination von Dexketoprofen erfolgt hauptsächlich durch Glukuronidierung und anschliessende renale Ausscheidung.
Tramadol
Resorption
Tramadol wird nach oraler Gabe zu über 90% resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei etwa 70%, unabhängig von gleichzeitiger Nahrungsaufnahme.
Der Unterschied zwischen resorbiertem und unmetabolisiert verfügbarem Tramadol liegt wahrscheinlich am geringen First-Pass-Effekt. Der First-Pass-Effekt beträgt nach oraler Gabe maximal 30%.
Tramadol besitzt eine hohe Gewebeaffinität (Vd,β = 203 ± 40 l). Die Proteinbindung beträgt etwa 20%.
Nach oraler Einmalgabe von Tramadol 100 mg in Kapsel- oder Tablettenform an junge gesunde Freiwillige waren Plasmakonzentrationen innerhalb von etwa 15 bis 45 Minuten nachweisbar, wobei die mittlere Cmax bei 280 bis 208 μg/l und die Tmax bei 1,6 bis 2 h lag.
Verteilung
Tramadol überwindet die Blut-Hirn- und die Plazentaschranke. Die Substanz findet sich in der Muttermilch zusammen mit ihrem O-Desmethylderivat in sehr geringen Mengen (0,1% bzw. 0,02% der applizierten Dosis).
Biotransformation
Tramadol wird beim Menschen im Wesentlichen durch N- und O-Demethylierung sowie durch Konjugation der O-Demethylierungsprodukte mit Glucuronsäure metabolisiert. Pharmakologisch aktiv ist nur O-Desmethyltramadol. Bei den weiteren Metaboliten bestehen in quantitativer Hinsicht beträchtliche interindividuelle Unterschiede. Im Urin wurden bisher 11 Metabolite gefunden. Nach tierexperimentellen Befunden übertrifft O-Desmethyltramadol die Wirkstärke der Muttersubstanz um den Faktor 2–4. Seine Halbwertszeit t½β (6 gesunde Probanden) beträgt 7,9 h (Spanne: 5,4 – 9,6 h) und liegt in der gleichen Grössenordnung wie die von Tramadol.
Die Hemmung von einem oder beiden der an der Biotransformation von Tramadol beteiligten Cytochrom P450-Isoenzyme CYP3A4 und CYP2D6 kann die Plasmakonzentration von Tramadol bzw. die seines aktiven Metaboliten beeinflussen. Bisher wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen berichtet.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit t½β beträgt unabhängig von der Art der Applikation etwa 6 h. Bei Patienten über 75 Jahren kann sie um etwa den Faktor 1,4 verlängert sein.
Tramadol und seine Metaboliten werden fast vollständig renal ausgeschieden. Die kumulative Ausscheidung mit dem Urin beträgt 90% der Gesamtradioaktivität der verabreichten Dosis. Bei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion kann die Halbwertszeit geringfügig verlängert sein. Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden Eliminationshalbwertszeiten von 13,3 ± 4,9 h (Tramadol) bzw. 18,5 ± 9,4 h (O-Desmethyltramadol), im Extremfall von 22,3 h bzw. 36 h bestimmt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <5 ml/min) betrugen die Werte 11 ± 3,2 h bzw. 16,9 ± 3 h, im Extremfall 19,5 h bzw. 43,2 h.
Linearität/Nicht-Linearität
Im therapeutischen Dosisbereich besitzt Tramadol ein lineares pharmakokinetisches Profil.
Der Zusammenhang zwischen Serumkonzentration und analgetischer Wirkung ist dosisabhängig, weist im Einzelfall jedoch erhebliche Abweichungen auf. Eine Serumkonzentration von 100–300 ng/ml ist im Regelfall wirksam.

Präklinische Daten

Kombination Dexketoprofen-Tramadolhydrochlorid
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten zur Kombination keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Die Kombination Dexketoprofen/Tramadol hatte in in vitro und in vivo durchgeführten Untersuchungen keine nennenswerte Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System. Der Einfluss auf die Magen-Darm-Passagezeit war unter der Kombination geringer als unter Tramadol allein.
Eine 13-wöchige chronische Toxizitätsstudie an Ratten ergab No Observed Adverse Effect Levels (NOAELs) von 6 mg/kg/Tag für Dexketoprofen und 36 mg/kg/Tag für Tramadol (höchste geprüfte Dosen) bei Gabe beider Einzelsubstanzen bzw. in Kombination (entsprechend AUC-basierter Expositionen beim NOAEL nach Einmalgaben vom 25,10-Fachen bzw. 1,38-Fachen der humantherapeutischen Exposition gegenüber Dexketoprofen bzw. Tramadol bei klinischer Einmalgabe von 25 mg Dexketoprofen und 75 mg Tramadol).
Neue Toxizitäten, die nicht bereits zuvor für Dexketoprofen oder Tramadol beschrieben worden waren, wurden nicht beobachtet.
Dexketoprofen
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Immunpharmakologie lassen die präklinischen Daten zu Dexketoprofen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die Studien zur chronischen Toxizität an Mäusen und Affen ergaben einen No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)-Wert von 3 mg/kg/Tag. Als Hauptnebenwirkungen bei hohen Dosen wurden gastrointestinale Erosionen und Ulzera beobachtet, die sich dosisabhängig entwickelten.
Tramadol
Bei wiederholter oraler und parenteraler Applikation von Tramadol über 6 bis 26 Wochen an Ratten und Hunde sowie bei oraler Gabe über 12 Monate an Hunde ergaben die hämatologischen, klinisch-chemischen und histologischen Untersuchungen keinen Anhalt für substanzbedingte Veränderungen. Erst nach hohen Dosen, die erheblich über dem therapeutischen Dosisbereich lagen, traten zentralnervös bedingte Erscheinungen auf: Bewegungsunruhe, Salivation, Konvulsionen und verminderte Gewichtszunahme. Ratten und Hunde tolerierten Dosen von 20 mg/kg bzw. 10 mg/kg Körpergewicht oral sowie Hunde 20 mg/kg Körpergewicht rektal ohne jegliche Reaktionen.
Tramadol-Dosierungen ab 50 mg/kg/Tag verursachten bei Ratten toxische Effekte bei Muttertieren und führten zu einem Anstieg der Neugeborenensterblichkeit. Bei den Nachkommen traten Retardierungen in Form von Ossifikationsstörungen und verzögerter Vaginal- und Augenöffnung auf. Die Fertilität der männlichen Tiere war nicht beeinträchtigt. Weibchen zeigten nach höheren Dosierungen (ab 50 mg/kg/Tag) eine geringere Trächtigkeitsrate. Bei Kaninchen traten ab 125 mg/kg maternaltoxische Effekte sowie Skelettanomalien bei den Nachkommen auf.
In einigen in vitro-Testsystemen ergaben sich Hinweise auf mutagene Effekte. In vivo-Untersuchungen zeigten keine solchen Effekte.
Tramadol kann nach dem bisher vorliegenden Erkenntnisstand als nicht-mutagene Substanz eingestuft werden.
Studien zum tumorerzeugenden Potential von Tramadolhydrochlorid wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Aus der Studie an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf substanzbedingt erhöhte Tumorinzidenzen. In der Studie an Mäusen wurden eine erhöhte Inzidenz für Leberzelladenome bei männlichen Tieren (ab 15 mg/kg dosisabhängig, nicht signifikant erhöht) und ein vermehrtes Auftreten von Lungentumoren bei weiblichen Tieren aller Dosisgruppen (signifikant, aber nicht dosisabhängig) beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel nicht über 30 °C, in der Originalverpackung, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66105 (Swissmedic).

Packungen

Skudexa 75 mg/25 mg: Packungen zu 10, 20, 30 und 50 Filmtabletten (A).

Zulassungsinhaberin

A. Menarini AG, Zürich.

Stand der Information

Juli 2017.