Pharmakokinetik

Die gleichzeitige Anwendung von Dexketoprofen und Tramadol hatte bei gesunden Probanden keine Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Parameter der beiden Komponenten.
Bei normalen gesunden Erwachsenen werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Dexketoprofen und Tramadol nach etwa 30 min (Spanne: 15 bis 60 min) bzw. nach 1,6 bis 2 Stunden erreicht.
Dexketoprofen
Resorption
Nach oraler Gabe von Dexketoprofen beim Menschen wird die Cmax nach 30 min (Spanne: 15 bis 60 min) erreicht.
Wenn Dexketoprofen zusammen mit Nahrung eingenommen wird, bleibt der AUC-Wert unverändert, jedoch nehmen der Cmax-Wert und die Resorptionsgeschwindigkeit ab (längere tmax).
Verteilung
Die Verteilungshalbwertszeit und die Eliminationshalbwertszeit beträgt für Dexketoprofen 0,35 bzw. 1,65 Stunden. Wie bei anderen Wirkstoffen mit hoher Plasmaproteinbindung (99%) liegt das mittlere Verteilungsvolumen unter 0,25 l/kg.
In pharmakokinetischen Studien mit Mehrfachgabe wurde beobachtet, dass sich der AUC-Wert nach der letzten Dosis nicht von demjenigen nach Einmalgabe unterscheidet, was darauf hinweist, dass es zu keiner Wirkstoffkumulation kommt.
Biotransformation und Elimination
Nach Gabe von Dexketoprofen wird im Urin nur das S-(+)-Enantiomer gefunden, woraus geschlossen werden kann, dass beim Menschen keine Umwandlung in das R-(-)-Enantiomer erfolgt.
Die Elimination von Dexketoprofen erfolgt hauptsächlich durch Glukuronidierung und anschliessende renale Ausscheidung.
Tramadol
Resorption
Tramadol wird nach oraler Gabe zu über 90% resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei etwa 70%, unabhängig von gleichzeitiger Nahrungsaufnahme.
Der Unterschied zwischen resorbiertem und unmetabolisiert verfügbarem Tramadol liegt wahrscheinlich am geringen First-Pass-Effekt. Der First-Pass-Effekt beträgt nach oraler Gabe maximal 30%.
Tramadol besitzt eine hohe Gewebeaffinität (Vd,β = 203 ± 40 l). Die Proteinbindung beträgt etwa 20%.
Nach oraler Einmalgabe von Tramadol 100 mg in Kapsel- oder Tablettenform an junge gesunde Freiwillige waren Plasmakonzentrationen innerhalb von etwa 15 bis 45 Minuten nachweisbar, wobei die mittlere Cmax bei 280 bis 208 μg/l und die Tmax bei 1,6 bis 2 h lag.
Verteilung
Tramadol überwindet die Blut-Hirn- und die Plazentaschranke. Die Substanz findet sich in der Muttermilch zusammen mit ihrem O-Desmethylderivat in sehr geringen Mengen (0,1% bzw. 0,02% der applizierten Dosis).
Biotransformation
Tramadol wird beim Menschen im Wesentlichen durch N- und O-Demethylierung sowie durch Konjugation der O-Demethylierungsprodukte mit Glucuronsäure metabolisiert. Pharmakologisch aktiv ist nur O-Desmethyltramadol. Bei den weiteren Metaboliten bestehen in quantitativer Hinsicht beträchtliche interindividuelle Unterschiede. Im Urin wurden bisher 11 Metabolite gefunden. Nach tierexperimentellen Befunden übertrifft O-Desmethyltramadol die Wirkstärke der Muttersubstanz um den Faktor 2–4. Seine Halbwertszeit t½β (6 gesunde Probanden) beträgt 7,9 h (Spanne: 5,4 – 9,6 h) und liegt in der gleichen Grössenordnung wie die von Tramadol.
Die Hemmung von einem oder beiden der an der Biotransformation von Tramadol beteiligten Cytochrom P450-Isoenzyme CYP3A4 und CYP2D6 kann die Plasmakonzentration von Tramadol bzw. die seines aktiven Metaboliten beeinflussen. Bisher wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen berichtet.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit t½β beträgt unabhängig von der Art der Applikation etwa 6 h. Bei Patienten über 75 Jahren kann sie um etwa den Faktor 1,4 verlängert sein.
Tramadol und seine Metaboliten werden fast vollständig renal ausgeschieden. Die kumulative Ausscheidung mit dem Urin beträgt 90% der Gesamtradioaktivität der verabreichten Dosis. Bei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion kann die Halbwertszeit geringfügig verlängert sein. Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden Eliminationshalbwertszeiten von 13,3 ± 4,9 h (Tramadol) bzw. 18,5 ± 9,4 h (O-Desmethyltramadol), im Extremfall von 22,3 h bzw. 36 h bestimmt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <5 ml/min) betrugen die Werte 11 ± 3,2 h bzw. 16,9 ± 3 h, im Extremfall 19,5 h bzw. 43,2 h.
Linearität/Nicht-Linearität
Im therapeutischen Dosisbereich besitzt Tramadol ein lineares pharmakokinetisches Profil.
Der Zusammenhang zwischen Serumkonzentration und analgetischer Wirkung ist dosisabhängig, weist im Einzelfall jedoch erhebliche Abweichungen auf. Eine Serumkonzentration von 100–300 ng/ml ist im Regelfall wirksam.