Zusammensetzung

Wirkstoffe
Empagliflozin, Linagliptin.
Hilfsstoffe
·Tablettenkern: Mannitol, vorverkleisterte Stärke, Maisstärke, Copovidon, Crospovidon, Talkum, Magnesiumstearat.
·Tablettenüberzug: Hypromellose, Mannitol, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol 6000, gelbes Eisenoxid (E172).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Glyxambi ist zur Verbesserung des Blutzuckerspiegels bei erwachsenen Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus indiziert:
·anstelle von Empagliflozin, wenn die Blutzuckerkontrolle durch Diät, Bewegung und eine Behandlung mit Empagliflozin ± Metformin unzureichend ist.
·anstelle von Linagliptin, wenn die Blutzuckerkontrolle durch Diät, Bewegung und eine Behandlung mit Linagliptin ± Metformin unzureichend ist.
Glyxambi kann angewendet werden als Ersatz der freien Kombination von Empagliflozin und Linagliptin bei erwachsenen Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus, welche bereits mit dieser Kombination behandelt werden.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis von Glyxambi beträgt Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg einmal täglich.
Glyxambi kann unabhängig von den Mahlzeiten und zu jeder Tageszeit eingenommen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Niereninsuffizienz
Glyxambi wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit einer anhaltenden eGFR <45 ml/min/1,73 m2 empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten mit einer eGFR ≥45 ml/min/1,73 m2 ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Ältere Patienten
Es wird keine Anpassung der Dosierung auf Grundlage des Alters empfohlen. Die therapeutische Erfahrung bei Patienten ab 85 Jahren ist begrenzt. Die Einleitung einer Therapie mit Glyxambi in dieser Patientengruppe wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Glyxambi wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen, da die glykämische Wirksamkeit nur für die Empagliflozin-Komponente gezeigt ist (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Kombinationstherapie mit Sulfonylharnstoff und/oder Insulin
Wenn Glyxambi in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin angewendet wird, sollte erwogen werden, die Sulfonylharnstoff- oder Insulindosis zu reduzieren, um das Hypoglykämierisiko zu senken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Versäumte Dosis
Wenn die Einnahme einer Dosis versäumt wurde, sollte sie nachgeholt werden, sobald der Patient sich daran erinnert. Allerdings sollte keine doppelte Dosis zur selben Zeit eingenommen werden. In einem solchen Fall ist die versäumte Dosis auszulassen.
Vorübergehende Unterbrechung bei Operationen
Glyxambi sollte wenn möglich mindestens 3 Tage vor grösseren Operationen oder Eingriffen, die mit längerem Fasten verbunden sind, abgesetzt werden. Die Einnahme von Glyxambi kann wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen Empagliflozin und/oder Linagliptin oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Glyxambi sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes angewendet werden.
Diabetische Ketoazidose
Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einer schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Stoffwechselstörung, die eine sofortige Hospitalisierung erfordert, wurden bei mit Empagliflozin behandelten Patienten berichtet, darunter auch letal verlaufende Fälle. Bei einigen der berichteten Fälle stellte sich die Erkrankung atypisch mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl) dar.
Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose (DKA) muss im Falle von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigem Durst, Atemschwierigkeiten, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Erschöpfung oder Müdigkeit bei mit Empagliflozin-behandelten Diabetikern in Betracht gezogen werden.
Wenn solche Symptome auftreten, sollte bei diesen Patienten unabhängig vom Blutzuckerspiegel umgehend ein Test auf Ketonkörper durchgeführt werden. Bei Verdacht auf eine Ketoazidose sollte Glyxambi abgesetzt, der Zustand des Patienten beurteilt und eine sofortige Behandlung eingeleitet werden. Die diabetische Ketoazidose kann bei einigen Patienten nach Absetzen von Glyxambi länger andauern, d.h. sie kann länger andauern als aufgrund der Plasmahalbwertszeit von Empagliflozin zu erwarten ist. Es wurde eine prolongierte Glukosurie zusammen mit einer anhaltenden DKA beobachtet. Die Urin-Glukoseausscheidung hält bis zu 3 Tage nach dem Absetzen von Glyxambi an; es gibt jedoch Post-Marketing-Berichte über DKA und Glukosurie, die länger als 6 Tage und teilweise bis zu 2 Wochen nach dem Absetzen von SGLT2-Hemmern andauern.
Ein höheres Risiko einer Ketoazidose während der Einnahme von Glyxambi könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlehydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für Patienten mit einer akuten Erkrankung, bei Pankreaserkrankungen, die auf einen Insulinmangel hindeuten (z.B. Typ-1-Diabetes, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Anamnese), bei Reduktion der Insulindosis (einschliesslich Versagen der Insulinpumpe), bei Alkoholmissbrauch, bei starker Dehydratation und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit eine Ketoazidose hatten. Glyxambi sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei Reduktion der Insulindosis (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei mit Glyxambi behandelten Patienten ist in klinischen Situationen, die bekanntermassen für eine Ketoazidose prädisponieren (z.B. längeres Fasten aufgrund einer akuten Erkrankung, Eingriffen oder Operation), eine Überwachung in Bezug auf Ketoazidose angezeigt und die Behandlung mit Glyxambi sollte vorübergehend abgesetzt werden. In diesen Situationen ist ferner eine Überwachung der Ketonkörperkonzentration in Betracht zu ziehen, auch wenn die Behandlung mit Glyxambi unterbrochen wurde. Die Behandlung mit Glyxambi kann fortgesetzt werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän)
Bei weiblichen und männlichen Diabetikern, die mit SGLT2-Hemmern – darunter auch Empagliflozin - behandelt wurden, wurden nach Markteinführung Fälle einer nekrotisierenden Fasziitis des Perineums, auch als «Fournier-Gangrän» bezeichnet, berichtet. Dabei handelt es sich um eine seltene, aber schwerwiegende und lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion. Zu den schwerwiegenden Folgen zählten Hospitalisation, mehrfache Operationen und Tod.
Patienten, die mit Glyxambi behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erytheme, Schwellungen im Genital- oder Perinealbereich, Fieber oder Unwohlsein angeben, sind auf eine nekrotisierende Fasziitis hin zu untersuchen. Wenn der Verdacht auf eine nekrotisierende Fasziitis besteht, ist Glyxambi abzusetzen und umgehend eine Behandlung (u.a. mit Breitspektrumantibiotika und ggf. chirurgischer Wundexzision) einzuleiten.
Hypoglykämie
In klinischen Studien mit Linagliptin oder Empagliflozin als Teil einer Kombinationstherapie mit Wirkstoffen, die nicht für die Induktion einer Hypoglykämie bekannt sind (Metformin, Thiazolidinedione), war die unter Linagliptin oder Empagliflozin berichtete Inzidenz von Hypoglykämien vergleichbar mit jener unter Placebo (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Vorsicht ist geboten, wenn Glyxambi in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin angewendet wird. Eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs oder Insulins kann in Erwägung gezogen werden (siehe „Dosierung/ Anwendung“, «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Pankreatitis
Fälle einer akuten Pankreatitis wurden unter Linagliptin beobachtet. Die Patienten sollten über die Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Glyxambi abgebrochen werden. Bei Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese ist Vorsicht geboten.
In klinischen Studien mit Linagliptin wurde eine Erhöhung von Amylase und/oder Lipase auf > 3xULN beobachtet (siehe «unerwünschte Wirkungen»).
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Glyxambi wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 empfohlen.
Überwachung der Nierenfunktion
Aufgrund des Wirkmechanismus ist die Wirksamkeit von Empagliflozin von der Nierenfunktion abhängig. Daher wird vor Therapiebeginn sowie während der Behandlung mindestens einmal jährlich eine Untersuchung der Nierenfunktion empfohlen.
Anwendung bei Patienten, bei denen das Risiko eines Volumenmangels besteht
Aufgrund des Wirkmechanismus von SGLT2-Inhibitoren kann die osmotische Diurese, welche die therapeutische Glucosurie begleitet, zu einer mässigen Blutdrucksenkung führen. Deshalb ist Vorsicht geboten bei Patienten, bei denen eine durch Empagliflozin induzierte Blutdrucksenkung ein Risiko darstellen könnte, wie z.B. Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, Patienten unter Antihypertonika mit anamnestisch bekannter Hypotonie oder Patienten ab 75 Jahren.
Liegen Erkrankungen vor, die zu einem Flüssigkeitsverlust führen können (z.B. gastrointestinale Erkrankungen), wird bei mit Empagliflozin behandelten Patienten eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessungen, Labortests einschliesslich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Es sollte erwogen werden, die Behandlung mit Glyxambi zeitweilig zu unterbrechen, bis der Flüssigkeitsverlust korrigiert ist.
Harnwegsinfektionen
In den gepoolten Daten der placebo-kontrollierten doppelblinden Studien über 18 bis 24 Wochen war die Gesamtinzidenz von Harnwegsinfektionen, die als unerwünschte Ereignisse berichtet wurden, bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg höher als bei Patienten unter Placebo. Sowohl unter Placebo als auch unter Empagliflozin wurde bei Patienten mit anamnestisch bekannten chronischen oder rezidivierenden Harnwegsinfektionen jeweils häufiger über Harnwegsinfektionen berichtet. Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von komplizierten Harnwegsinfektionen einschliesslich Pyelonephritis und Urosepsis berichtet. Bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfektionen sollte eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung mit Glyxambi in Betracht gezogen werden.
Amputationen der unteren Gliedmassen
Eine erhöhte Anzahl von Amputationen der unteren Gliedmassen (in erster Linie von Zehen) wurden in klinischen Langzeitstudien mit einem anderen SGLT-2-Inhibitor beobachtet. Ob es sich hierbei um einen Klasseneffekt handelt, ist nicht bekannt. Wie bei allen Diabetes-Patienten üblich, ist es wichtig, die Patienten hinsichtlich der regelmässigen präventiven Fusspflege zu beraten.
Bullöses Pemphigoid
Bei Patienten, die Linagliptin einnehmen, gab es Berichte über bullöse Pemphigoide. In der CARMELINA Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») wurde bei 0,2% der mit Linagliptin behandelten Patienten und bei keinem der mit Placebo behandelten Patienten über bullöses Pemphigoid berichtet.
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter der Behandlung mit Linagliptin ihren Arzt zu kontaktieren. Bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid sollte Glyxambi abgesetzt werden.
Zerebrovaskuläre Ereignisse
In der Studie EMPA-REG OUTCOME war Empagliflozin (kombinierte Behandlungsgruppen mit Empagliflozin 10 mg und 25 mg) im Vergleich zur Placebo-Gruppe mit einem nicht signifikanten Trend für ein höheres Risiko letaler und nicht-letaler Schlaganfälle assoziiert: HR 1,18 (95% KI 0,89; 1,56) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
Ein kausaler Zusammenhang zwischen Empagliflozin und Schlaganfall ist nicht erwiesen; allerdings ist bei Patienten mit hohem Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse Vorsicht geboten.
Ältere Patienten
Bei Patienten ab 75 Jahren kann das Risiko eines Volumenmangels erhöht sein, weshalb Glyxambi in dieser Altersgruppe mit Vorsicht verschrieben werden sollte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die therapeutische Erfahrung bei Patienten ab 85 Jahren ist begrenzt. Die Einleitung einer Therapie mit Glyxambi in dieser Patientengruppe wird nicht empfohlen.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen vor zur Verabreichung von Empagliflozin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder mit deutlicher (mehr als dreifacher) Erhöhung der Transaminasen. Die Anwendung von Empagliflozin bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.
Myopathie/Rhabdomyolyse
Im Zusammenhang mit der Einnahme von Glyxambi wurde über Myopathien berichtet, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten und selten sind Todesfälle vorgekommen.
Die Ärzte sollten Glyxambi mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Die Bestimmung des Kreatinkinase-Wertes sollte vor Beginn der Behandlung in den folgenden Situationen in Betracht gezogen werden:
·Einschränkung der Nierenfunktion
·Nicht-kontrollierte Hypothyreose
·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
·Alkoholabhängigkeit
·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden.
In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden.

Interaktionen

In klinischen Studien wurden keine Interaktionen zwischen den beiden Bestandteilen dieser Fixdosiskombinationen beobachtet.
Es liegen keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Glyxambi und anderen Arzneimitteln vor; derartige Studien wurden jedoch mit den jeweiligen Einzelwirkstoffen durchgeführt.
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Interaktionen verzeichnet, wenn Empagliflozin oder Linagliptin gemeinsam mit anderen häufig angewendeten Arzneimitteln verabreicht wurde. Entsprechend den Ergebnissen von pharmakokinetischen Studien wird keine Anpassung der Dosis von Glyxambi empfohlen, wenn das Arzneimittel zusammen mit anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln (siehe «Pharmakokinetische Interaktionen») ausser den unten angegebenen angewendet wird.
Insulin und Sulfonylharnstoffe
Insulin und Sulfonylharnstoffe können das Risiko für eine Hypoglykämie erhöhen. Bei Anwendung in Kombination mit Glyxambi muss daher unter Umständen die Dosierung des Insulins oder Sulfonylharnstoffs reduziert werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen»).
Diuretika
Empagliflozin kann die diuretische Wirkung von Thiazid und Schleifendiuretika verstärken und das Risiko einer Dehydratation und Hypotonie erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
UGT-Inhibitoren und -Induktoren
Empagliflozin wird primär über Uridin-5'-Diphospho-Glucuronosyltransferasen (UGT) metabolisiert; ein klinisch relevanter Effekt der UGT-Inhibitoren auf Empagliflozin wird jedoch nicht erwartet (siehe Abschnitt «Pharmakokinetische Interaktionen»).
Die Wirkung von UGT-Induktoren auf Empagliflozin wurde nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung mit bekannten Induktoren von UGT-Enzymen sollte aufgrund des Risikos für eine verringerte Wirksamkeit von Empagliflozin vermieden werden.
Induktoren von P-Gp oder CYP3A4-Isoenzymen
Nach gleichzeitiger Anwendung von Rifampicin war die Exposition gegenüber Linagliptin um 40% vermindert. Demnach ist anzunehmen, dass die volle Wirksamkeit von Linagliptin in Kombination mit starken Induktoren des P-Glycoproteins (P-Gp) oder des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 unter Umständen nicht erreicht werden kann, insbesondere, wenn diese langfristig angewendet werden (siehe «Pharmakokinetische Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung mit anderen starken Induktoren von P-Glycoproteinen und CYP3A4 wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin wurde nicht untersucht.
Interferenz mit 1,5-Anhydroglucitol(1,5-AG)-Assay
Die Überwachung der Glykämie mittels 1,5-AG-Assay ist nicht empfohlen, da bei Patienten, die SGLT2-Hemmer einnehmen, 1,5-AG-Messungen zur Bewertung der glykämischen Kontrolle unzuverlässig sind. Alternative Methoden zur Überwachung der Glykämie sollen benutzt werden.
Pharmakokinetische Interaktionen
In-vitro-Beurteilung von Arzneimittelinteraktionen:
Empagliflozin:
Empagliflozin bewirkt keine Hemmung, Inaktivierung oder Induktion von CYP450-Isoenzymen. In-vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass die primäre Metabolisierung von Empagliflozin beim Menschen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5'-Diphospho-Glucuronosyltransferasen UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 und UGT1A9 erfolgt. Empagliflozin bewirkt keine Hemmung von UGT1A1. In therapeutischen Dosen ist das Potential einer reversiblen Hemmung oder Inaktivierung der wichtigsten CYP450-Isoenzyme oder von UGT1A1 durch Empagliflozin gering. Arzneimittelinteraktionen aufgrund einer Beteiligung der wichtigsten CYP450-Isoenzyme und von UGT1A1 bei gleichzeitiger Anwendung von Empagliflozin und Substraten dieser Enzyme werden daher als unwahrscheinlich angesehen.
Empagliflozin ist ein Substrat für P-Glykoprotein (P-Gp) und das Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP), hemmt diese Effluxtransporter in therapeutischen Dosen jedoch nicht. Ausgehend von In-vitro-Studien werden Interaktionen zwischen Empagliflozin und Arzneimitteln, die P-gp-Substrate sind, als unwahrscheinlich angesehen. Empagliflozin ist ein Substrat der Aufnahme-Transporter OAT3, OATP1B1 und OATP1B3 beim Menschen, jedoch nicht von OAT1 und OCT2. Da Empagliflozin in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen keinen dieser Aufnahme-Transporter beim Menschen hemmt, werden Arzneimittelinteraktionen mit Substraten dieser Aufnahme-Transporter als unwahrscheinlich angesehen.
Linagliptin:
Linagliptin ist ein schwacher kompetitiver und ein schwacher bis moderater mechanismusbasierter Inhibitor von CYP3A4, hemmt aber keine anderen CYP-Isoenzyme. Es handelt sich um keinen Induktor von CYP-Isoenzymen.
Linagliptin ist ein P-Glykoprotein-Substrat und ein schwacher Hemmer des P-Glykoprotein-vermittelten Transports von Digoxin. Ausgehend von diesen Ergebnissen und In-vivo-Wechselwirkungsstudien gilt es als unwahrscheinlich, dass Linagliptin Wechselwirkungen mit anderen P-gp-Substraten hervorruft.
Linagliptin hat sich als Substrat für OATP8, OCT2, OAT4, OCTN1 und OCTN2 erwiesen, was auf eine mögliche OATP8-vermittelte hepatische Aufnahme, eine OCT2-vermittelte renale Aufnahme und auf eine OAT4-, OCTN1- und OCTN2-vermittelte renale Sekretion und Rückresorption von Linagliptin in vivo hindeutet. Die Aktivität von OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 und OATP2 wurde durch Linagliptin geringfügig bis schwach gehemmt.
In-vivo-Beurteilung von Arzneimittelwechselwirkungen:
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Interaktionen verzeichnet, wenn Empagliflozin oder Linagliptin gemeinsam mit anderen häufig angewendeten Arzneimitteln verabreicht wurde. Entsprechend den Ergebnissen von pharmakokinetischen Studien wird keine Anpassung der Dosis von Glyxambi empfohlen, wenn das Arzneimittel zusammen mit anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln angewendet wird.
Empagliflozin:
Empagliflozin besass bei gesunden Freiwilligen keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Linagliptin, Metformin, Glimepirid, Pioglitazon, Sitagliptin, Warfarin, Digoxin, Verapamil, Ramipril, Simvastatin, Torasemid, Hydrochlorothiazid und oralen Kontrazeptiva. Ein Anstieg der allgemeinen Exposition (AUC) gegenüber Empagliflozin zeigte sich nach gleichzeitiger Anwendung mit Gemfibrozil (59%), Rifampicin (35%) oder Probenecid (53%). Diese Veränderungen wurden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet.
Empagliflozin kann die diuretische Wirkung von Thiazid und Schleifendiuretika verstärken und das Risiko einer Dehydratation und Hypotonie erhöhen.
SGLT2-Inhibitoren einschliesslich Empagliflozin können die renale Lithiumausscheidung erhöhen und den Lithiumspiegel im Blut senken. Die Serumkonzentration von Lithium sollte nach Beginn der Behandlung mit Empagliflozin und bei Dosisänderungen häufiger kontrolliert werden. Zur Überwachung der Serumkonzentration von Lithium ist der Patient an den Arzt, der das Lithium verschrieben hat, zu verweisen.
Linagliptin:
Linagliptin zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Metformin, Glibenclamid, Simvastatin, Pioglitazon, Warfarin, Digoxin, Empagliflozin oder oralen Kontrazeptiva; dies belegt in vivo, dass Linagliptin nur eine geringe Neigung zu Arzneimittelinteraktionen mit Substraten von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-Glykoprotein und organischen Kationentransportern (OCT) aufweist.
Eine Veränderung der allgemeinen Exposition (AUC) gegenüber Linagliptin zeigte sich nach gleichzeitiger Anwendung mit Ritonavir (etwa 2-facher Anstieg) und Rifampicin (Verminderung um 40%). Diese Veränderungen wurden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet.

Schwangerschaft, Stillzeit

Die Wirkungen einer Anwendung von Glyxambi während der Schwangerschaft und Stillzeit sind nicht bekannt. Die Wirkungen der jeweiligen Einzelwirkstoffe sind weiter unten beschrieben.
Schwangerschaft
Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Glyxambi oder seinen jeweiligen Einzelwirkstoffen bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Aufgrund potentieller Auswirkung auf die Entwicklung des Föten, ist die Anwendung von Glyxambi während der Schwangerschaft zu vermeiden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Es gibt keine Informationen darüber, ob Empagliflozin oder Linagliptin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten, dass Empagliflozin und Linagliptin in die Milch übergehen. Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten») gezeigt. Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Glyxambi unterbrochen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Insgesamt wurden in klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Glyxambi 2173 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus über jeweils bis zu 24 bzw. 52 Wochen behandelt. 1005 dieser Patienten erhielten Glyxambi.
Häufigste unerwünschte Wirkung waren Harnwegsinfekte (siehe «Beschreibung spezieller unerwünschter Wirkungen»).
Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Glyxambi mit den Sicherheitsprofilen der Einzelwirkstoffe (Empagliflozin und Linagliptin) vergleichbar.
Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen beruhen auf den Sicherheitsprofilen der Monotherapie mit Empagliflozin bzw. Linagliptin und wurden auch in klinischen Studien mit Glyxambi gemeldet. Unter Glyxambi traten im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen keine zusätzlichen unerwünschten Wirkungen auf.
Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Harnwegsinfektionen (einschliesslich Pyelonephritis und Urosepsis), vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Infektionen des Genitaltrakts, Nasopharyngitis.
Nicht bekannt: Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän).
Erkrankungen des Blutes
Häufig: erhöhter Hämatokrit.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, Urtikaria.
Nicht bekannt: Angioödem.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypoglykämie (bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin), erhöhte Serumlipide.
Gelegentlich: Volumenmangel.
Nicht bekannt: Ketoazidose.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Lipase erhöht (>3x ULN), Amylase erhöht (>3x ULN), Obstipation.
Gelegentlich: Pankreatitis.
Nicht bekannt: Mundulzerationen.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Cholelithiasis und Cholezystitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Hautausschlag.
Gelegentlich: Pruritus.
Selten: bullöses Pemphigoid.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nicht bekannt: Rhabdomyolyse.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: vermehrtes Wasserlassen.
Gelegentlich: Dysurie, verringere glomeruläre Filtrationsrate.
Sehr selten: tubulointerstitielle Nephritis.
Nicht bekannt: erhöhtes Serumkreatinin.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Nicht bekannt: Durst.
Beschreibung spezieller unerwünschter Wirkungen
Die folgenden Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen erfolgen ohne Berücksichtigung des kausalen Zusammenhangs.
Hypoglykämie
In gepoolten klinischen Studien mit Glyxambi an Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle, die Metformin als Hintergrundtherapie erhielten, war die Inzidenz bestätigter hypoglykämischer Ereignisse niedrig (<1,5%; bestätigte klinische Ereignisse pro Studie siehe Tabelle 1).
Bei einem Patienten unter Glyxambi trat ein bestätigtes (vom Prüfarzt definiertes) schweres hypoglykämisches Ereignis in den aktiv oder placebokontrollierten Studien auf; kein Ereignis war behandlungsbedürftig.
Tabelle 1 Bestätigte hypoglykämische Ereignisse – Glyxambi 10 mg/5 mg

- Hypoglykämie unter Empagliflozin
Die Häufigkeit einer Hypoglykämie war abhängig von der Hintergrundtherapie in den betreffenden Studien und fiel unter Empagliflozin und Placebo als Monotherapie, als Add-on-Therapie zu Metformin und als Add-on-Therapie zu Pioglitazon +/- Metformin ähnlich aus.
Die Häufigkeit von Hypoglykämien war bei Patienten unter Empagliflozin gegenüber Placebo erhöht, wenn das Arzneimittel als Add-on zu Metformin plus Sulfonylharnstoff sowie als Add-on zu Insulin +/- Metformin und +/- Sulfonylharnstoff gegeben wurde.
- Schwere Hypoglykämie unter Empagliflozin (behandlungsbedürftige Hypoglykämie)
Die Häufigkeit von schweren Hypoglykämie-Ereignissen war gering (<1%) und fiel unter Empagliflozin und Placebo als Monotherapie, als Add-on-Therapie zu Metformin +/- Sulfonylharnstoff und als Add-on-Therapie zu Pioglitazon +/- Metformin ähnlich aus.
Die Häufigkeit von schweren Hypoglykämie-Ereignissen war bei Patienten unter Empagliflozin gegenüber Placebo erhöht, wenn das Arzneimittel als Add-on zu Metformin plus Sulfonylharnstoff oder als Add-on zu Insulin +/- Metformin und +/- Sulfonylharnstoff gegeben wurde.
- Hypoglykämie unter Linagliptin
Die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung in klinischen Studien mit Linagliptin war Hypoglykämie, die unter der Dreifachkombination Linagliptin plus Metformin plus Sulfonylharnstoff mit einer Häufigkeit von 22,9% gegenüber 14,8% unter Placebo auftrat.
Die in den placebokontrollierten Studien beobachteten Hypoglykämien (10,9%; n=471) waren leicht (80%; n=384), moderat (16,6%; n=78) oder schwer (1,9%; n=9).
In der CARMELINA-Studie (siehe «Eigenschaften / Wirkungen») wurden unter Linagliptin bei 3,0% und unter Placebo bei 3,1% der Patienten schwere hypoglykämische Ereignisse berichtet, die Fremdhilfe erforderten. Bei Patienten, die zu Studienbeginn Sulfonylharnstoffe einnahmen, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie in dieser Studie unter Linagliptin 2,0% und unter Placebo 1,7%. Bei Patienten, die zu Studienbeginn mit Insulin behandelt wurden, betrug die Inzidenz einer schweren Hypoglykämie unter Linagliptin 4,4%, unter Placebo 4,9%.
Harnwegsinfektionen
Die Häufigkeit von Harnwegsinfektionen war in klinischen Studien mit Glyxambi (8,8%) vergleichbar mit jener in den klinischen Studien mit Empagliflozin.
In Studien mit Empagliflozin war die allgemeine Häufigkeit von Harnwegsinfektionen bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg höher (8,8%) als unter Placebo (7,2%). Die Intensität (leicht/moderat/schwer) der Harnwegsinfektionen war bei den mit Empagliflozin bzw. Placebo behandelten Patienten vergleichbar. Im Vergleich zu Placebo wurden Harnwegsinfekte bei Frauen unter Empagliflozin häufiger berichtet, nicht hingegen bei Männern.
Vaginale Moniliasis, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Genitalinfektionen
Die Häufigkeit von Genitalinfektionen war in klinischen Studien mit Glyxambi (3,5%) vergleichbar mit jener in den klinischen Studien mit Empagliflozin.
Vaginale Moniliasis, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Genitalinfektionen wurden in den Studien mit Empagliflozin bei den Patienten, die Empagliflozin erhielten, häufiger berichtet (4,0%) als bei jenen, die Placebo erhielten (1,0%). Bei Frauen wurden solche Infektionen unter Empagliflozin häufiger gemeldet als unter Placebo, bei Männern war der Unterschied in der Häufigkeit geringer ausgeprägt. Die Genitalinfektionen waren von leichter und moderater Intensität, keine der Infektionen war von schwerer Intensität.
Verstärkte Harnausscheidung
Die Häufigkeit einer verstärkten Harnausscheidung war in klinischen Studien mit Glyxambi (0,8%) vergleichbar mit jener in den klinischen Studien mit Empagliflozin.
Wie angesichts des Wirkmechanismus zu erwarten, wurde in klinischen Studien mit Empagliflozin eine verstärkte Harnausscheidung (einschliesslich der Angaben Pollakisurie, Polyurie und Nykturie) unter Empagliflozin 10 mg (3,5%) häufiger gemeldet als unter Placebo (1,4%). Die verstärkte Harnausscheidung war überwiegend von leichter oder moderater Intensität. Die Häufigkeit einer Nykturie war unter Placebo und Empagliflozin vergleichbar (<1%).
Volumenmangel
Die Häufigkeit eines Volumenmangels war in klinischen Studien mit Glyxambi (0,5%) vergleichbar mit jener in den klinischen Studien mit Empagliflozin.
In klinischen Studien war die Gesamtinzidenz eines Volumenmangels unter Empagliflozin ähnlich wie unter Placebo (Empagliflozin 10 mg 0,6%, Placebo 0,3%). Die Wirkung von Empagliflozin auf die urinäre Glucoseausscheidung hängt mit der osmotischen Diurese zusammen, die den Hydrierungszustand von Patienten im Alter von ≥75 Jahren beeinflussen könnte. Bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren war die Häufigkeit eines Volumenmangels unter Empagliflozin 10 mg (2,3%) ähnlich wie unter Placebo (2,1%).
Erhöhtes Serumkreatinin und verringerte glomeruläre Filtrationsrate
In klinischen Studien mit Glyxambi war die Inzidenz eines erhöhten Serumkreatinins (Glyxambi 10 mg/5 mg: 0%) oder einer reduzierten glomerulären Filtrationsrate (Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6%) mit jener vergleichbar, die in den klinischen Studien mit Empagliflozin berichtet wurde.
Die Gesamtinzidenz eines erhöhten Serumkreatinins und einer reduzierten glomerulären Filtrationsrate war unter Empagliflozin und Placebo vergleichbar (Serumkreatinin erhöht: Empagliflozin 10 mg 0,6%, Empagliflozin 25 mg 0,1%, Placebo 0,5%; glomeruläre Filtrationsrate verringert: Empagliflozin 10 mg 0,1%, Empagliflozin 25 mg 0%, Placebo 0,3%).
In placebokontrollierten, doppelblinden Studien über einen Zeitraum von bis zu 76 Wochen wurde eine vorübergehende anfängliche Kreatininerhöhung (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dl, Empagliflozin 25 mg 0,01 mg/dl) sowie eine vorübergehende anfängliche Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg -1,34 ml/min/1,73 m2, Empagliflozin 25 mg -1,37 ml/min/1,73 m2) beobachtet. Diese Veränderungen waren im Allgemeinen trotz fortgesetzter Therapie oder nach Absetzen der Medikation reversibel.
Pankreatitis
Im Rahmen des klinischen Studienprogramms für Linagliptin wurde in 15,2 Fällen pro 10.000 Patientenjahren über eine Pankreatitis berichtet, im Vergleich zu 3,7 Fällen pro 10.000 Patientenjahren bei den Vergleichspräparaten (Placebo und Vergleichssubstanz, Sulfonylharnstoff). Drei weitere Fälle einer Pankreatitis wurden nach der letzten verabreichten Dosis Linagliptin berichtet.
In der grossen Sicherheitsstudie CARMELINA (siehe «Eigenschaften / Wirkungen») wurde bei 0,3% der Patienten unter Linagliptin und 0,1% unter Placebo über eine bestätigte akute Pankreatitis berichtet.
Laborparameter
Erhöhter Hämatokrit
In einer Placebo-kontrollierten Studie betrugen die mittleren Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 3,3% für Glyxambi im Vergleich zu 0,2% für Placebo. In der EMPA-REG-Outcome-Studie sanken die Hämatokritwerte nach einer Nachbeobachtungsphase von 30 Tagen nach Absetzen der Medikation auf die Ausgangswerte.
Erhöhte Serumlipide
In einer Placebo-kontrollierten Studie betrug der mittlere prozentuelle Anstieg gegenüber dem Ausgangswert für Glyxambi im Vergleich zu Placebo beim Gesamtcholesterin 3,2% versus 0,5%; beim HDL-Cholesterin 8,5% versus 0,4%; beim LDL-Cholesterin 5,8% versus 3,3%; bei den Triglyzeriden -0,5% versus 6,4%.
Kinder und Jugendliche
Daten zur Sicherheit der einzelnen Komponenten Empagliflozin und Linagliptin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus wurden im Rahmen der DINAMO-Studie erhoben (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Dabei waren die Sicherheitsprofile von Empagliflozin und Linagliptin in der pädiatrischen Population ähnlich zum Sicherheitsprofil von Empagliflozin und Linagliptin in erwachsenen Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Symptome
Im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin gut vertragen. Dies entspricht dem 80-Fachen der in Glyxambi enthaltenen Tagesdosis von Empaglifozin 10 mg.
Im Rahmen von kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 600 mg Linagliptin (entspricht dem 120-Fachen der empfohlenen Dosis) gut vertragen. Beim Menschen liegen keine Erfahrungen mit Dosen von über 600 mg vor.
Therapie
Im Fall einer Überdosierung sollten die üblichen unterstützenden Massnahmen getroffen werden, z.B. Entfernung des nicht resorbierten Materials aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung sowie Einleitung der gegebenenfalls erforderlichen klinischen Massnahmen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A10BD19
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Kombinationen mit oralen Antidiabetika
Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
Empagliflozin/Linagliptin-Kombination
Der Wirkmechanismus von Empagliflozin ist unabhängig vom Insulinstoffwechsel und der β-Zellfunktion. Gegenüber den derzeit verfügbaren Arzneimitteln zur Behandlung von Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) weist Empagliflozin damit einen anderen und komplementären Wirkmechanismus auf. Daher hat sich, bezogen auf alle Arzneimittel mit anderen Wirkmechanismen wie z.B. Dipeptidylpeptidase-4(DPP-4)-Inhibitoren, eine zusätzliche Wirksamkeit von Empagliflozin gezeigt.
Die Kombination von Empagliflozin und Linagliptin zeigte bei diabetischen ZDF-Ratten nach oraler Einmalgabe eine gegenüber den jeweiligen Monotherapien überlegene Wirkung auf die Blutzuckerkontrolle (OGTT). Die chronische Behandlung mit Empagliflozin in Kombination mit Linagliptin verbesserte bei diabetischen db/db-Mäusen signifikant die Insulinsensitivität (getestet mittels euglykämischer hyperinsulinämischer Clamp-Studien). Die durch die Kombination erzielte Verbesserung der Insulinsensitivität war der mit den Monotherapien erreichten Verbesserung signifikant überlegen.
Empagliflozin
Empagliflozin ist ein reversibler, hoch potenter und selektiver kompetitiver SGLT-2-Hemmer mit einer IC50 von 1,3 nM. Der Wirkstoff verfügt über eine um den Faktor 5.000 stärkere Selektivität für SGLT2 als für SGLT1 (IC50 von 6.278 nM), der für die Glucoseresorption im Darm verantwortlich ist. In der Niere wird die filtrierte Glucose durch SGLT2 nahezu vollständig (bis zu 90%) und durch SGLT1 in geringerem Mass rückresorbiert; diese sind in den S1- bzw. S3-Segmenten des proximalen Tubulus im Nephron lokalisiert. Empagliflozin führt über die Hemmung der renalen Glucoserückresorption zu einer gesteigerten Glucoseausscheidung im Urin, was sowohl nach oraler Einmalgabe als auch nach chronischer Behandlung eine Senkung des Blutzuckerspiegels nach sich zieht. Zudem geht der glucosurische Effekt von Empagliflozin mit einem Kalorienverlust einher, was wiederum mit einer Abnahme des Körpergewichts verbunden ist.
Empagliflozin verbessert bei Typ 2 Diabetes mellitus-Patienten die Blutzuckerkontrolle, indem es die renale Glucoserückresorption vermindert. Die Menge der über diesen glucuretischen Mechanismus aus der Niere entfernten Glucose hängt von der Blutzuckerkonzentration und der GFR ab. Die SGLT2-Hemmung bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und Hyperglykämie führt zu einer verstärkten urinären Glucoseausscheidung.
Der von Insulin unabhängige Wirkmechanismus von Empagliflozin trägt zu einem niedrigen Hypoglykämie-Risiko bei.
Die unter Empagliflozin zu beobachtende Glucosurie geht mit einer leichten Diurese einher, was zu einer anhaltenden und moderaten Senkung des Blutdrucks beitragen kann.
Linagliptin
Linagliptin ist ein Inhibitor des Enzyms DPP-4 (Dipeptidylpeptidase-4, EC 3.4.14.5), das bei der Inaktivierung der Inkretinhormone GLP-1 und GIP (Glucagon-like Peptid 1, glucoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) eine Rolle spielt. Linagliptin bindet sehr wirksam und reversibel an DPP-4 und führt so zu einer dauerhaften Erhöhung der Konzentration von aktiven Inkretinen. Linagliptin bindet selektiv an DPP-4 und zeigt in vitro eine >10.000-fach stärkere Selektivität für DPP-4 als für DPP-8 oder DPP-9. GLP-1 und GIP erhöhen bei normalen und erhöhten Blutzuckerwerten die Biosynthese von Insulin und die Ausschüttung aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse. Darüber hinaus vermindert GLP-1 auch die Glucagonausschüttung aus den Alphazellen der Bauchspeicheldrüse, was zu einer Reduktion der hepatischen Glucoseausschüttung führt. Linagliptin steigert glucoseabhängig die Insulinausschüttung und verringert die Glucagonausschüttung und führt damit zu einer allgemeinen Verbesserung der Glucosehomöostase.
Klinische Wirksamkeit
Insgesamt 2173 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und unzureichender Blutzuckerkontrolle wurden in klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Glyxambi behandelt; 1005 Patienten wurden mit Glyxambi 10 oder 25 mg und Linagliptin 5 mg behandelt. In klinischen Studien wurden die Patienten bis zu 24 bzw. 52 Wochen behandelt.
Glyxambi als Add-on zu Metformin
In einer Studie mit faktoriellem Design führte eine 24-wöchige Behandlung mit Glyxambi 10 mg/5 mg bei Patienten mit einer unter Metformin unzureichenden Blutzuckereinstellung zu einer statistisch signifikanten Verbesserung von HbA1c und Nüchternplasmaglucose (NPG) im Vergleich zu Linagliptin 5 mg und auch gegenüber Empagliflozin 10 mg oder 25 mg. Gegenüber Linagliptin 5 mg führte Glyxambi zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Körpergewichts.
Im Vergleich zur den mit den Einzelwirkstoffen behandelten Patienten erreichte ein höherer Anteil der mit Glyxambi behandelten Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥7,0% einen HbA1c-Zielwert von <7% (Tabelle 2). Nach 24-wöchiger Therapie mit Empagliflozin/Linagliptin war sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck reduziert: -4,1/-2,6 mmHg (p<0,05 versus Linagliptin 5 mg für SBD, nicht signifikant für DBD) unter Glyxambi 10 mg/5 mg.
Klinisch relevante Reduktionen des HbA1C-Werts (Tabelle 2) und des systolischen und diastolischen Blutdrucks wurden in Woche 52 beobachtet: - 3,1/-1,6 mmHg (p<0,05 versus Linagliptin 5 mg für SBD, nicht signifikant für DBD) unter Glyxambi 10 mg/5 mg.
Bis zum Ablauf von 24 Wochen wurde bei 3 (2,2%) Patienten unter Glyxambi 10 mg/5 mg eine Bedarfsmedikation angewendet, verglichen mit 4 (3,1%) Patienten unter Linagliptin 5 mg und 1 (0,7%) Patient unter Empagliflozin 10 mg.
Tabelle 2 Wirksamkeitsparameter in der klinischen Studie zum Vergleich von Glyxambi mit den Einzelwirkstoffen als Add-on-Therapie bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Metformin

1 LOCF (Last Observation Carried Forward) vor einer blutzuckersenkenden Bedarfsmedikation
2 Für Ausgangswert und Stratifizierung adjustierter Mittelwert
3 Das ANCOVA-Modell beinhaltet die Ausgangswerte für Körpergewicht, HbA1c und eGFR (MDRD) sowie geographische Region und Therapie; Basis: FAS (LOCF). Die Vergleiche mit Empagliflozin waren explorativ und kein Bestandteil der Testhierarchie (Glyxambi 10 mg/5 mg versus Empagliflozin 10 mg: -0,07 [-0,91; 0,77] kg)
4 Nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht im sequentiellen Testverfahren für die sekundären Endpunkte enthalten
5 Die logistische Regression beinhaltet die Ausgangswerte für HbA1c und eGFR (MDRD) sowie geographische Region und Therapie; Basis: FAS (NCF), Patienten mit HbA1c ≥7% vor Therapiebeginn
In einer präspezifizierten Subgruppe von Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ab 8,5% belief sich die Verminderung des HbA1c gegenüber Studienbeginn unter Glyxambi 10 mg/5 mg auf -1,6% nach 24 Wochen (p<0,01 versus Linagliptin 5 mg, nicht signifikant versus Empagliflozin 10 mg) und auf -1,5% nach 52 Wochen (p<0,01 versus Linagliptin 5 mg, nicht signifikant versus Empagliflozin 10 mg).
Glyxambi bei behandlungsnaiven Patienten
In einer Studie mit faktoriellem Design führte Glyxambi 10 mg/ 5 mg verglichen mit Empagliflozin 10 mg zu einem Abfall des HbA1c um 0,4% (Tabelle 3). Gegenüber Linagliptin 5 mg bewirkte Glyxambi 10 mg/5 mg eine statistisch relevante Verbesserung des Körpergewichts. Nach 24 Wochen Behandlung mit Glyxambi hatten sich sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck vermindert, d.h. um -3,6/-0,7 mmHg (p<0,05 versus Linagliptin 5 mg für SBD, nicht signifikant für DBD) unter Glyxambi 10 mg/5 mg. Eine Bedarfsmedikation wurde bei 1 (0,7%) Patient unter Glyxambi 10 mg/5 mg angewendet verglichen mit 11 (8,3%) Patienten unter Linagliptin 5 mg und 4 (3,0%) Patienten unter Empagliflozin 10 mg.
Tabelle 3 Wirksamkeitsparameter in der klinischen Studie zum Vergleich von Glyxambi mit den Einzelwirkstoffen als Add-on-Therapie bei behandlungsnaiven Patienten

1 LOCF (Last Observation Carried Forward) vor einer blutzuckersenkenden Bedarfsmedikation
2 Für Ausgangswert und Stratifizierung adjustierter Mittelwert
3 Das ANCOVA-Modell beinhaltet die Ausgangswerte für Körpergewicht, HbA1c und eGFR (MDRD) sowie geographische Region und Therapie; Basis: FAS (LOCF). Die Vergleiche mit Empagliflozin waren explorativ und kein Bestandteil der Testhierarchie (Glyxambi 10 mg/5 mg versus Empagliflozin 10 mg: -0,07 [-0,91; 0,77] kg)
4 Nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht im sequentiellen Testverfahren für die sekundären Endpunkte enthalten
5 Die logistische Regression beinhaltet die Ausgangswerte für HbA1c und eGFR (MDRD) sowie geographische Region und Therapie; Basis: FAS (NCF), Patienten mit HbA1c ≥7% vor Therapiebeginn
In einer präspezifizierten Subgruppe von Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ab 8,5% belief sich die Verminderung des HbA1c gegenüber Studienbeginn unter Glyxambi 10 mg/5 mg auf -1,9% nach 24 Wochen (p<0,0001 versus Linagliptin 5 mg, p<0,05 versus Empagliflozin 10 mg) und auf -2,0% nach 52 Wochen (p<0,0001 versus Linagliptin 5 mg, p<0,05 versus Empagliflozin 10 mg).
Empagliflozin bei Patienten, die unter Metformin und Linagliptin unzureichend kontrolliert waren
Bei Patienten, bei denen mit Metformin und Linagliptin 5 mg keine ausreichende Kontrolle erreicht werden konnte, erbrachte eine 24wöchige Behandlung mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg im Vergleich zu Placebo/Linagliptin 5 mg statistisch signifikante Verbesserungen der HbA1c- und NPG-Werte und des Körpergewichts. Im Vergleich zu den mit Placebo/Linagliptin 5 mg behandelten Patienten erreichte eine statistisch signifikant unterschiedliche Anzahl der mit beiden Dosen von Empagliflozin/Linagliptin behandelten Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥7,0% einen HbA1c-Zielwert von <7% (Tabelle 4). Nach 24-wöchiger Therapie mit Empagliflozin/Linagliptin war sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck reduziert: -1,3/-0,1 mmHg (nicht signifikant versus Placebo für SBD und DBD) unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg.
Nach 24 Wochen wurde bei 2 Patienten (1,8%) unter Empagliflozin 10 mg /Linagliptin 5 mg eine Bedarfstherapie angewendet, im Vergleich dazu war dies bei 13 Patienten (12,0%) unter Placebo/Linagliptin 5 mg der Fall.
Tabelle 4 Wirksamkeitsparameter in der klinischen Studie zum Vergleich von Empagliflozin und Placebo als Add-on-Therapie bei Patienten, die unter Metformin und Linagliptin 5 mg unzureichend kontrolliert waren

1 Patienten, die in die Gruppen mit Empagliflozin 10 mg randomisiert wurden, erhielten Glyxambi 10 mg/5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie
2 Patienten, die in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, erhielten Placebo plus Linagliptin 5 mg mit Metformin als Hintergrundtherapie
3 Das MMRM-Modell für die FAS (OC) beinhaltet den Ausgangswert für HbA1c und eGFR (MDRD), geographische Region, Termin, Therapie und Interaktion zwischen Therapie und Termin. Bei der NPG wird auch der Ausgangswert berücksichtigt. Beim Körpergewicht wird auch der Ausgangswert berücksichtigt.
4 Nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht im sequentiellen Testverfahren für die sekundären Endpunkte enthalten
5 Die logistische Regression beinhaltet den Ausgangswert für HbA1c und eGFR (MDRD), geographische Region und Therapie; Basis: Patienten mit HbA1c ≥7% vor Therapiebeginn
In einer präspezifizierten Subgruppe von Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥8,5% betrug die Reduktion des HbA1c im Vergleich zum Ausgangswert nach 24 Wochen unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg -1,3% (p<0,0001 versus Placebo/Linagliptin 5 mg).
Linagliptin 5 mg bei Patienten, die unter Empagliflozin 10 mg und Metformin unzureichend kontrolliert waren
Bei Patienten, bei denen mit Empagliflozin 10 mg und Metformin keine ausreichende Kontrolle erreicht werden konnte, erbrachte eine 24wöchige Behandlung mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg statistisch signifikante Verbesserungen von HbA1c und NPG im Vergleich zu Placebo/Empagliflozin 10 mg. Im Vergleich zu Placebo/Empagliflozin 10 mg wurden unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg ähnliche Ergebnisse für das Körpergewicht erreicht. Im Vergleich zu den mit Placebo/Linagliptin 10 mg behandelten Patienten erreichte ein statistisch signifikant grösserer Anteil der mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg behandelten Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥7,0% einen HbA1c-Zielwert von <7% (Tabelle 5). Nach 24wöchiger Behandlung mit Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg waren sowohl der systolische als auch der diastolische Blutdruck mit den Werten unter Placebo/Empagliflozin 10 mg vergleichbar (nicht signifikant für SBD und DBD).
Nach 24 Wochen wurde bei 2 Patienten (1,6%) unter Empagliflozin 25 mg/Linagliptin 5 mg und bei 5 Patienten (4,0%) unter Placebo/Empagliflozin 10 mg eine Bedarfstherapie angewendet.
In einer präspezifizierten Subgruppe von Patienten (n=66) mit einem HbA1c-Ausgangswert von ≥8,5% betrug die Reduktion des HbA1c im Vergleich zum Ausgangswert nach 24 Wochen unter Empagliflozin 10 mg/Linagliptin 5 mg (n=31) -0,98% (p<0,0875 versus Placebo/ Empagliflozin 10 mg.
Tabelle 5 Wirksamkeitsparameter in klinischen Studien zum Vergleich von Glyxambi 10 mg/5 mg mit Empagliflozin 10 mg als Add-on-Therapie bei Patienten, die unter Empagliflozin 10 mg und Metformin unzureichend kontrolliert waren

Patienten, die in die Gruppe mit Linagliptin 5 mg randomisiert wurden, erhielten Tabletten mit der Fixkombination Glyxambi 10 mg/5 mg plus Metformin; Patienten, die in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, erhielten Placebo plus Empagliflozin 10 mg plus Metformin
1 Das MMRM-Modell für die FAS (OC) beinhaltet HbA1c-Ausgangswert, eGFR-Ausgangswert (MDRD), geographische Region, Termin, Therapie und Interaktion zwischen Therapie und Termin. Bei der NPG wird auch der Ausgangswert berücksichtigt.
2 Nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht im sequentiellen Testverfahren für die sekundären Endpunkte enthalten
3 Die logistische Regression beinhaltet den Ausgangswert für HbA1c und eGFR (MDRD), geographische Region und Therapie; Basis: Patienten mit HbA1c ≥7% vor Therapiebeginn
Klinische Sicherheitsstudien
Kardiovaskuläre Sicherheit
Es wurden zwei randomisierte Studien an insgesamt knapp 13'000 Typ 2-Diabetikern durchgeführt, mit welchen die Nichtunterlegenheit von Linagliptin bezüglich kardiovaskulärer Risiken im Vergleich zu Placebo (CARMELINA) bzw. im Vergleich zu Glimepirid (CAROLINA) gezeigt werden sollte. Primärendpunkt war in beiden Studien der kombinierte Endpunkt «3-Punkt-MACE» (Major Adverse Cardiovascular Events), d.h. kardiovaskulärer Tod, nicht-letaler Myokardinfarkt oder nicht-letaler Schlaganfall. In beiden Studien fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2.2 Jahren bzw. 6.25 Jahren für Linagliptin kein erhöhtes Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse.
In der EMPA-REG OUTCOME-Studie wurden Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und manifester kardiovaskulärer Erkrankung bis zu 4.5 Jahre lang (mediane Behandlungsdauer 2.6 Jahre, mediane Beobachtungsdauer 3.1 Jahre) mit Empagliflozin 10 mg oder 25 mg täglich oder mit Placebo behandelt. Empagliflozin oder Placebo wurden zusätzlich zur bereits bestehenden antihyperglykämischen und kardiovaskulären Behandlung verabreicht. Primärer Endpunkt (bestimmt für beide Empagliflozin-Arme zusammen) war die Zeit bis zum ersten Ereignis des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulären Todesfällen, nicht-letalen Myokardinfarkten und nicht-letalen Schlaganfällen (3-Punkt-MACE).
Die Hazard Ratio (HR) vs. Placebo war in diesem kombinierten Endpunkt (3-Punkt-MACE) statistisch signifikant: HR: 0.86 [0.74; 0.99]95%CI. Dieses Ergebnis war vor allem durch die Reduktion der kardiovaskulären Todesfälle getrieben: HR: 0.62 [0.49; 0.77]95%CI. Das Risiko für einen nicht-letalen Myokardinfarkt – HR 0.87 [0.70, 1.09]95%CI - oder einen nicht-letalen Schlaganfall - HR 1.24 [0.92, 1.67]95%CI –wurde nicht signifikant verändert.
Bislang gibt es keine Studien, die den Effekt von Glyxambi auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ausreichend nachweisen.
Renale Sicherheit
In der oben genannten CARMELINA-Studie (mit insgesamt rund 7000 Teilnehmern) wurde, als Haupt-Sekundärendpunkt, auch die renale Sicherheit von Linagliptin im Vergleich zu Placebo untersucht. Eingeschlossen waren Patienten mit vorbestehender Nierenerkrankung oder makrovaskulärer Erkrankung. 62% der Patienten wiesen eine Niereninsuffizienz auf. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) lag bei etwa 19% der Population bei ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m2, bei 28% bei ≥30 bis <45 ml/min/1,73 m2 und bei 15% bei <30 ml/min/1,73 m2.
Bezüglich des kombinierten Endpunktes terminale Niereninsuffizienz, anhaltende Abnahme der eGFR um ≥40% oder Tod infolge Nierenversagens fand sich nach einer medianen Beobachtungsdauer von 2.2 Jahren unter Linagliptin im Vergleich zu Placebo kein erhöhtes Risiko für solche renalen Ereignisse.
Kinder und Jugendliche
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der einzelnen Wirkstoffe, Empagliflozin 10 mg einmal täglich (mit einer möglichen Dosissteigerung auf 25 mg) und Linagliptin 5 mg einmal täglich, bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus wurde in einer 26-wöchigen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (DINAMO) mit doppelblinder sicherheitsbezogener Verlängerungsphase der aktiven Behandlung bis zur Woche 52 untersucht.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung des HbA1c-Wertes vom Ausgangswert bis zum Ende der 26 Wochen, unabhängig von einer Rescue-Therapie oder einem Behandlungsabbruch. Der mittlere HbA1c-Wert lag zu Studienbeginn bei 8,03 %.
Empagliflozin:
Empagliflozin war Placebo hinsichtlich HbA1c-Reduktion überlegen. Der Behandlungsunterschied der bereinigten mittleren HbA1c-Veränderung zwischen Empagliflozin und Placebo betrug -0,84 % (95%-KI -1,50, -0,19; p=0,0116).
Linagliptin:
Die Behandlung mit Linagliptin 5 mg führte zu keiner signifikanten Verbesserung des HbA1c-Wertes. Der Behandlungsunterschied der bereinigten mittleren HbA1c-Veränderung zwischen Linagliptin (N=52) und Placebo (N=53) betrug -0,34 % (95%-KI -0,99; 0,30; p = 0,2935).

Pharmakokinetik

Pharmakokinetik der Fixdosiskombination
Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption der in Empagliflozin/Linagliptin enthaltenen Wirkstoffe Empagliflozin und Linagliptin entsprechen der Bioverfügbarkeit von Empagliflozin und Linagliptin nach Gabe der Monopräparate in Tablettenform.
Die Pharmakokinetik von Empagliflozin und Linagliptin wurde bei gesunden Freiwilligen und Typ 2 Diabetes mellitus-Patienten umfassend beschrieben. Zwischen gesunden Freiwilligen und Typ 2 Diabetes mellitus-Patienten wurden keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik beobachtet.
Pharmakokinetik der Einzelwirkstoffe
Empagliflozin:
Absorption
Empagliflozin wurde nach oraler Gabe rasch resorbiert; die Spitzenkonzentration im Plasma wurde nach einer medianen tmax von 1,5 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Plasmakonzentration nahm nach einem biphasischen Muster mit einer schnellen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen Phase ab.
Bei einmal täglicher Anwendung wurde die Steady-State-Konzentration von Empagliflozin im Plasma nach der fünften Dosis erreicht. Die systemische Exposition nahm dosisproportional zu (Einzeldosis und Steady-State), was für eine zeitlich lineare Pharmakokinetik spricht.
Eine fettreiche, hochkalorische Mahlzeit vor der Einnahme von 25 mg Empagliflozin führte zu einer etwas geringeren Exposition gegenüber einer Einnahme unter Nüchternbedingungen. Dieser Effekt wurde jedoch nicht als klinisch relevant gewertet, und Empagliflozin kann daher unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Distribution
Das scheinbare Steady-State-Verteilungsvolumen wurde auf Grundlage einer Analyse der Populationspharmakokinetik auf 73,8 l geschätzt. Nach Anwendung einer oralen [14C]-Empagliflozin-Lösung bei gesunden Probanden lag die Verteilung in Erythrozyten bei etwa 36,8% und die Plasmaproteinbindung bei 86,2%.
Metabolismus
In menschlichem Plasma wurden keine wesentlichen Metaboliten von Empagliflozin nachgewiesen, die häufigsten Metaboliten bestanden in drei Glucuronidkonjugaten (2-O-, 3-O- und 6-O-Glucuronid). Die systemische Exposition gegenüber den jeweiligen Metaboliten betrug weniger als 10% des gesamten wirkstoffbezogenen Materials. In-vitro-Studien deuteten darauf hin, dass die primäre Metabolisierung von Empagliflozin beim Menschen über eine Glucuronidierung durch die Uridin-5'-Diphospho-Glucuronosyltransferasen UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 und UGT1A9 erfolgt.
Elimination
Auf Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse lag die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit von Empagliflozin bei 12,4 h und die scheinbare Clearance nach oraler Gabe bei 10,6 l/h. Die interindividuelle und residuale Variabilität der oralen Clearance von Empagliflozin belief sich auf 39,1% bzw. 35,8%. Entsprechend der Halbwertszeit wurde im Steady-State eine Akkumulation von bis zu 22%, bezogen auf die Plasma-AUC, beobachtet. Nach Anwendung einer oralen [14C]-Empagliflozin-Lösung bei gesunden Probanden wurden etwa 95,6% der Radioaktivität in den Fäzes (41,2%) bzw. im Urin (54,4%) ausgeschieden. Der Grossteil der in den Fäzes ausgeschiedenen Radioaktivität bestand in unveränderter Muttersubstanz, während es sich bei rund der Hälfte der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität um unveränderte Muttersubstanz handelte.
Linagliptin:
Absorption
Linagliptin wurde nach oraler Gabe rasch resorbiert; die Spitzenkonzentration im Plasma wurde nach einer medianen tmax von 1,5 h nach Einnahme erreicht.
Bei einmal täglicher Anwendung wird die Steady-State-Konzentration im Plasma nach der dritten Dosis erreicht. Im Vergleich zur ersten Dosis stieg die Plasma-AUC nach Dosen von 5 mg im Steady-State um etwa 33% an. Der intra- und interindividuelle Variationskoeffizient der AUC fiel gering aus (12,6% bzw. 28,5%). Die Plasma-AUC stieg unterproportional zur Dosis an.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Linagliptin liegt bei etwa 30%. Da die Einnahme von Linagliptin zusammen mit einer fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik besass, kann Linagliptin unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Distribution
Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 5 mg Linagliptin bei gesunden Probanden betrug das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State aufgrund der Gewebebindung etwa 1.110 l, was auf eine starke Gewebeverteilung von Linagliptin hindeutet. Die Plasmaproteinbindung von Linagliptin ist konzentrationsabhängig und nimmt von etwa 99% bei 1 nmol/l auf 75-89% bei ≥30 nmol/l ab, was eine Sättigung der Bindung an DPP-4 mit zunehmender Konzentration von Linagliptin widerspiegelt. In hohen Konzentrationen, wenn DPP-4 vollständig gesättigt ist, waren 70-80% von Linagliptin an andere Plasmaproteine als DPP-4 gebunden, d.h. 30-20% lagen ungebunden im Plasma vor.
Metabolismus
Die Biotransformation spielt bei der Elimination von Linagliptin eine untergeordnete Rolle. Nach einer oralen Dosis von 10 mg [14C]-Linagliptin wurden nur 5% der Radioaktivität im Urin ausgeschieden. Der mit einer relativen Exposition von 13,3% im Steady-State vorliegende Hauptmetabolit von Linagliptin war pharmakologisch inaktiv und trägt daher nicht zur DPP-4 hemmenden Aktivität von Linagliptin im Plasma bei.
Elimination
Die Plasmakonzentrationen nahmen mit einer langen terminalen Halbwertszeit (mehr als 100 h) nach einem mindestens biphasischen Muster ab, was überwiegend auf die saturierbare, enge Bindung von Linagliptin an DPP-4 zurückzuführen ist und nicht zur Akkumulation des Arzneimittels beiträgt. Die effektive Halbwertszeit für eine Akkumulation, ermittelt anhand der oralen Gabe mehrerer Dosen von 5 mg Linagliptin, liegt bei etwa 12 Stunden.
Nach Anwendung einer oralen Dosis von [14C]-Linagliptin bei gesunden Probanden wurden innerhalb von 4 Tagen nach Gabe etwa 85% der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes (80%) bzw. im Urin (5%) ausgeschieden. Die renale Clearance im Steady-State betrug ungefähr 70 ml/min.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Auf Grundlage der Pharmakokinetik wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung von Glyxambi empfohlen.
Empagliflozin:
Bei Patienten mit leichter (eGFR: 60 - <90 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR: 30 - <60 ml/min/1,73 m2) und schwerer (eGFR: <30 ml/min/1,73 m2) Niereninsuffizienz (NI) sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) war die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Nierengesunden um etwa 18%, 20%, 66% bzw. 48% erhöht. Die Spitzenkonzentrationen im Plasma fielen bei Patienten mit mittelschwerer NI und ESRD ähnlich aus wie bei Nierengesunden. Die Spitzenkonzentrationen im Plasma waren bei Patienten mit leichter und schwerer NI rund 20% höher als bei Nierengesunden. Eine Analyse der Populationspharmakokinetik ergab, dass sich die scheinbare orale Clearance von Empagliflozin mit abnehmender eGFR verringerte, was mit einer Zunahme der Exposition gegenüber dem Wirkstoff einherging. Aufgrund der Pharmakokinetik wird für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung empfohlen.
Linagliptin:
Es wurde eine Studie durchgeführt, um die Pharmakokinetik bei Patienten mit leichter (50 bis <80 ml/min), mittelschwerer (30 bis <50 ml/min) und schwerer (<30 ml/min) Niereninsuffizienz (NI) sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse zu vergleichen. Darüber hinaus wurden Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und schwerer NI (<30 ml/min) mit nierengesunden Typ 2 Diabetes mellitus-Patienten verglichen.
Unter Steady-State-Bedingungen war die Exposition gegenüber Linagliptin bei Patienten mit leichter NI und bei Nierengesunden vergleichbar. Bei Patienten mit mittelschwerer NI wurde ein moderater Anstieg der Exposition um etwa das 1,7-Fache gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet. Die Exposition bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und schwerer NI war im Vergleich zu nierengesunden Typ 2 Diabetes mellitus-Patienten etwa um das 1,4-Fache höher. Steady-State-Berechnungen der AUC von Linagliptin bei Patienten mit ESRD deuteten darauf hin, dass die Exposition mit der von Patienten mit mittelschwerer oder schwerer NI vergleichbar war. Ausserdem ist zu erwarten, dass Linagliptin durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse nicht in therapeutisch relevantem Mass eliminiert wird. Analysen der Populationspharmakokinetik haben darüber hinaus gezeigt, dass eine leichte Niereninsuffizienz bei Typ 2 Diabetes mellitus-Patienten keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Linagliptin hatte.
Leberinsuffizienz
Aufgrund der Pharmakokinetik der zwei Einzelwirkstoffe wird für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion keine Dosisanpassung von Glyxambi empfohlen.
Körpermasseindex (BMI)
Eine Dosisanpassung von Glyxambi auf Grundlage des BMI ist nicht nötig. Entsprechend einer Analyse der Populationspharmakokinetik hatte der BMI keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin oder Linagliptin.
Geschlecht
Eine Dosisanpassung von Glyxambi ist nicht erforderlich. Entsprechend einer Analyse der Populationspharmakokinetik besass das Geschlecht keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin oder Linagliptin.
Rasse
Ausgehend von einer Analyse der Populationspharmakokinetik und von speziellen Phase-I-Studien ist keine Dosisanpassung von Glyxambi notwendig.
Geriatrische Patienten
Laut einer Analyse der Populationspharmakokinetik besass das Alter keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin oder Linagliptin. Die Plasmakonzentrationen von Linagliptin waren bei älteren Probanden (65 bis 80 Jahre) mit denen von jüngeren Probanden vergleichbar.
Kinder und Jugendliche
Empagliflozin:
Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer Einzeldosis Empagliflozin 5 mg, 10 mg und 25 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus untersucht. Die beobachtete Pharmakokinetik und das Pharmakokinetik-Pharmakodynamik-Verhältnis (Glukoseausscheidung im Urin) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten war nach Berücksichtigung signifikanter Kovariaten vergleichbar.
Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (HbA1c-Veränderung gegenüber Baseline) von Empagliflozin 10 mg mit einer möglichen Dosiserhöhung auf 25 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus untersucht. Die beobachtete Expositions-Wirkungs-Beziehung war bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Allgemeinen vergleichbar. Die perorale Verabreichung von Empagliflozin führte zu einer Exposition innerhalb des bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereichs. Die beobachteten geometrischen Mittelwerte für die Talkonzentration und die Konzentration 1,5 Stunden nach der Verabreichung im Steady-State betrugen 26,6 nmol/l bzw. 308 nmol/l unter Empagliflozin 10 mg einmal täglich und 67,0 nmol/l bzw. 525 nmol/l unter Empagliflozin 25 mg einmal täglich.
Linagliptin:
Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus wurden die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von 1 mg und 5 mg Linagliptin untersucht. Die beobachteten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Reaktionen stimmten mit denen überein, die bei erwachsenen Probanden beobachtet wurden. Linagliptin 5 mg zeigte eine Überlegenheit gegenüber 1 mg in Bezug auf die Talwerte der DPP-4-Inhibition (72 % vs. 32 %, p = 0,0050) und eine numerisch grössere Reduktion in Bezug auf die placebokorrigierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes (-0,63 % vs. -0,48 %, n. s.) nach 12 Wochen.
Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus wurden die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (HbA1c-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert) von 5 mg Linagliptin untersucht. Das beobachtete Expositions-Wirkungs-Verhältnis war bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten insgesamt vergleichbar. Die perorale Verabreichung von Linagliptin führte zu einer Exposition innerhalb des bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereichs. Die beobachteten geometrischen mittleren Talkonzentrationen und geometrischen mittleren Konzentrationen 1,5 Stunden nach der Verabreichung im Steady-State betrugen 4,30 nmol/l bzw. 12,6 nmol/l.

Präklinische Daten

Mit der Kombination von Empagliflozin und Linagliptin wurden Studien zur allgemeinen Toxizität bei Ratten von bis zu 13 Wochen durchgeführt. Zeichen einer Toxizität wurden bei Expositionen beobachtet, die mehr als dem 13-Fachen der klinischen Exposition (AUC) entsprachen. Laut den Ergebnissen dieser Studien verursacht die Kombination von Empagliflozin und Linagliptin keine additive Toxizität.
Kanzerogenität
Mit der Kombination von Empagliflozin und Linagliptin wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.
Empagliflozin induzierte bei weiblichen Ratten bis zu einer maximalen Dosis von 700 mg/kg/Tag, d.h. etwa dem 72-Fachen der klinischen Exposition (AUC) von 25 mg, keinen Anstieg der Tumorinzidenz. Bei männlichen Ratten wurden nach einer Dosis von 700 mg/kg/Tag, nicht jedoch bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, die etwa dem 26-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg entspricht, behandlungsbedingte benigne proliferative Gefässläsionen (Hämangiome) der mesenterialen Lymphknoten beobachtet. Solche Tumoren treten bei Ratten häufig auf und dürften für den Menschen nicht relevant sein. Empagliflozin induzierte bei weiblichen Mäusen in einer Dosis von bis zu 1.000 mg/kg/Tag, entsprechend dem etwa 62-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg, keinen Anstieg der Tumorinzidenz.
Bei männlichen Mäusen wurden unter einer Dosis von 300 mg/kg/Tag, d.h. dem 11-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg, keine Nierentumoren beobachtet. Empagliflozin induzierte bei männlichen Mäusen in einer Dosis von 700 mg/kg/Tag, die etwa dem 45-Fachen der klinischen Exposition von 25 mg entspricht, einen Anstieg der Inzidenz von renalen Adenomen und Karzinomen. Der diesen Tumoren zugrundeliegende Wirkmechanismus ist von der natürlichen Prädisposition der männlichen Maus für Nierenpathologien und darüber hinaus von einem Stoffwechselweg abhängig, der nicht auf den Menschen übertragbar ist. Die bei männlichen Mäusen beobachteten Nierentumoren werden für den Menschen als irrelevant betrachtet.
Es wurde eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie an männlichen und weiblichen Ratten durchgeführt, die orale Linagliptin-Dosen von 6, 18 und 60 mg/kg/Tag erhielten. Bis zu einer Dosis von 60 mg/kg/Tag wurde kein Anstieg der Inzidenz von Tumoren in beliebigen Organen festgestellt. Diese Dosis führt auf Grundlage von AUC-Vergleichen zu Expositionen in Höhe des etwa 418-Fachen der Humanexposition unter der für Erwachsene empfohlenen Tageshöchstdosis (MRHD) von 5 mg/Tag. Es wurde eine zweijährige Kanzerogenitätsstudie an männlichen und weiblichen Mäusen durchgeführt, die orale Dosen von 8, 25 und 80 mg/kg/Tag erhielten. Bis zu einer Dosis von 80 mg/kg/Tag, die etwa dem 242-Fachen der Humanexposition unter der MRHD entspricht, ergaben sich keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potential.
Genotoxizität
Mit der Kombination von Empagliflozin und Linagliptin wurden keine Studien zur Genotoxizität durchgeführt.
Empagliflozin und Linagliptin besitzen kein genotoxisches Potential.
Reproduktionstoxizität
Die kombinierten Produkte haben sich bei Anwendung während der Organogenese bei Ratten bis zu einer kombinierten Dosis von einschliesslich 700 mg Empagliflozin pro kg und Tag und 140 mg Linagliptin pro kg und Tag, d.h. dem 253- und 353-Fachen der klinischen Exposition (AUC), als nicht teratogen erwiesen. Bei kombinierter Anwendung von 300 mg Empagliflozin pro kg und Tag und 60 mg Linagliptin pro kg und Tag, entsprechend dem 99- und 227-Fachen der klinischen Exposition (AUC), wurde keine maternale Toxizität festgestellt. Nach Anwendung von Empagliflozin und Linagliptin, allein oder in Kombination, wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung der Nieren beobachtet.
Tierexperimentelle Studien zeigen, dass Empagliflozin in der Spätphase der Gestation in sehr geringem Ausmass die Plazenta passiert, ergaben jedoch keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die frühe embryonale Entwicklung.
Empagliflozin hat sich bei Anwendung während der Organogenese bei Ratten und Kaninchen bis zu einer Dosis von 300 mg/kg, d.h. dem 48- und 122-Fachen bzw. dem 128- und 325-Fachen der klinischen Exposition gegenüber Empagliflozin auf Grundlage der mit einer Dosis von 25 mg bzw. 10 mg assoziierten AUC, als nicht teratogen erwiesen. Dosen von Empagliflozin, die bei der Ratte maternale Toxizität verursachten, führten nach Expositionen, die etwa dem 393-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprachen, auch zu Fehlbildungen in Form von gekrümmten Gliedmassenknochen. Dosen, die bei Kaninchen maternale Toxizität verursachten, führten bei Dosen, die etwa dem 353-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprachen, auch zu einer Zunahme der embryofetalen Verluste.
In prä- und postnatalen Toxizitätsstudien an Ratten wurde bei einer maternalen Exposition, die etwa dem 11-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprach, eine geringere Gewichtszunahme bei den Nachkommen beobachtet.
In Fertilitätsstudien an Ratten mit über Sonde verabreichten oralen Linagliptin-Dosen von 10, 30 und 240 mg/kg/Tag wurden männliche Ratten über 4 Wochen vor sowie während der Paarung und weibliche Ratten über 2 Wochen vor der Paarung bis zum 6. Tag der Trächtigkeit behandelt. Dabei wurden bis zu einer Dosis von 240 mg/kg/Tag (d.h. dem etwa 943-Fachen der Humanexposition unter der MRHD von 5 mg/Tag auf Grundlage von AUC-Vergleichen) keine unerwünschten Wirkungen auf die frühe embryonale Entwicklung, das Paarungsverhalten, die Fertilität und das Austragen lebensfähiger Jungtiere beobachtet.
In den Studien zur embryofetalen Entwicklung mit Ratten und Kaninchen hat sich Linagliptin in Dosen von bis zu einschliesslich 240 mg/kg/Tag (943× MRHD) bei Ratten und 150 mg/kg/Tag (1.943× MRHD) bei Kaninchen als nicht teratogen erwiesen.
Für die embryofetale Toxizität bei Ratten und Kaninchen wurde ein NOAEL von 30 mg/kg/Tag (49× MRHD) bzw. 25 mg/kg (78× MRHD) festgelegt.
In einer Studie zur juvenilen Toxizität an der Ratte wurden bei einer postnatalen Verabreichung von Empagliflozin vom Tag 21 bis Tag 90 eine harmlose, minimale bis leichte Dilatation der Nierentubuli und des Nierenbeckens festgestellt; diese Erscheinungen traten nur bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag auf, die etwa dem 33fachen der maximalen klinische Dosis von 10 mg entspricht. Nach einer 13wöchigen arzneimittelfreien Erholungsphase war diese unerwünschte Wirkung verschwunden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25°C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Zulassungsnummer

66132 (Swissmedic)

Packungen

Filmtabletten: 30 und 90 (B)

Zulassungsinhaberin

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.

Stand der Information

April 2024