Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Tecentriq wurde bei Patienten in mehreren klinischen Studien mit Dosen von 0,01 mg/kg bis 20 mg/kg alle 3 Wochen einschliesslich der Fixdosis 1200 mg charakterisiert. Die Exposition gegenüber Tecentriq nahm über den Dosisbereich 1 mg/kg bis 20 mg/kg dosisproportional zu. Eine Populationsanalyse mit 472 Patienten beschrieb die Pharmakokinetik von Tecentriq im Dosisbereich 1 − 20 mg/kg mit einem linearen Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell mit einer Eliminationskinetik erster Ordnung. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Tecentriq 840 mg bei Verabreichung alle 2 Wochen und 1200 mg bei Verabreichung alle 3 Wochen sind vergleichbar. Eine populationspharmakokinetische Analyse lässt darauf schliessen, dass der Steady-State nach 6 bis 9 Wochen (zwei bis drei Zyklen) mit wiederholter Dosisgabe erreicht wird. Die maximale systemische Akkumulations-Ratio für alle Dosierung-Schemata ist 3,3.
Ausgehend von einer Analyse von Daten zur Exposition, Sicherheit und Wirksamkeit haben folgende Faktoren keine klinisch relevante Auswirkung: Alter (21-89 Jahre), Körpergewicht, Geschlecht, Albuminspiegel, Tumorlast, Region oder ethnische Zugehörigkeit, Nierenfunktionsstörung, leichte Leberfunktionsstörung, Grad der PD-L1-Expression sowie ECOG-Status. Zu den Auswirkungen des ADA-Status auf die Wirksamkeit, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen, Abschnitt klinische Wirksamkeit».
Absorption
Tecentriq wird als i.v. Infusion verabreicht.
Distribution
Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass bei einem typischen Patienten das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (V1) 3,28 l und das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) 6,91 l beträgt.
Metabolismus
Der Metabolismus von Tecentriq wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden prinzipiell durch Katabolismus eliminiert.
Elimination
Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass die Clearance von Tecentriq 0,200 l/Tag und die typische Eliminationshalbwertszeit (t1/2) 27 Tage beträgt. In klinischen Studien mit intravenös verabreichtem Tecentriq war die mediane Atezolizumab Clearance in Patienten, welche positiv waren für behandlungsbedingte ADA, um 22% (Bereich zwischen 18% und 49%) erhöht im Vergleich zu Patienten, welche negativ waren für behandlungsbedingte ADA.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von intravenös oder subkutan angewendetem Tecentriq bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin < 1,0 bis 1,5 × ULN und beliebiger AST-Wert) oder mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (Bilirubin > 1,5 bis 3x ULN und beliebiger AST-Wert) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin und AST ≤ ULN). Nur einer der mit Tecentriq behandelten Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz erhielt Tecentriq s.c.. Von Patienten mit schwerer (Bilirubin > 3,0x ULN, beliebiger AST-Wert) Leberfunktionsstörung sind keine Daten verfügbar. Leberfunktionsstörungen wurden entsprechend den Kriterien für Leberfunktionsstörungen des National Cancer Institute (NCI) definiert (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Bei Patienten, die Tecentriq entweder subkutan oder intravenös erhielten, ergab die populationspharmakokinetische Analyse bei Vorliegen einer leichten (eGFR 60 bis 89 ml/min/1,73 m2; n=111 mit Behandlung s.c. oder n=208 mit Behandlung i.v.) oder mittelschweren (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m2; n=32 mit Behandlung s.c. oder n=116. mit Behandlung i.v.) Nierenfunktionsstörung keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR grösser oder gleich 90 ml/min/1,73 m2; n=103 mit Behandlung s.c. oder n=140 mit Behandlung i.v.). Nur wenige, mit intravenösem Tecentriq behandelte Patienten hatten eine schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2; n=8) (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Ältere Patienten
Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei älteren Patienten durchgeführt. Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Tecentriq wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Basierend auf Patienten im Altersbereich 21-89 Jahre (n=472) bei einem medianen Alter von 62 Jahren wurde das Alter nicht als eine signifikante Kovariate mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von intravenös angewendetem Tecentriq identifiziert. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von subkutan oder intravenös angewendetem Tecentriq bei Patienten < 65 Jahre (n=138 mit Behandlung s.c. oder n=274 mit Behandlung i.v.), Patienten im Alter von 65−75 Jahre (n=89 mit Behandlung s.c. oder n=152 mit Behandlung i.v.) und Patienten > 75 Jahre (n= 19 mit Behandlung s.c. oder n=46 mit Behandlung i.v.) beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).