Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX24
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel und immunmodulierende Mittel, andere antineoplastische Mittel
Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von L-Asparaginase ist die enzymatische Spaltung der Aminosäure L-Asparagin in Asparaginsäure und Ammoniak. L-Asparagin-Mangel im Blut führt zu einer Hemmung der Proteinsynthese, der DNA- und der RNA-Synthese, insbesondere in Leukämiezellen, die nicht in der Lage sind, L-Asparagin selbst zu synthetisieren, was zur Apoptose führt.
Normale Zellen sind dagegen in der Lage, L-Asparagin zu synthetisieren und durch die raschen Depletion während der Behandlung mit dem Enzym L-Asparaginase weniger betroffen. Die Pegylierung hat keinen Einfluss auf die enzymatischen Eigenschaften von L-Asparaginase, sondern beeinflusst die Pharmakokinetik und die Immunogenität des Enzyms.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die antileukämische Wirkung von L-Asparaginase steht mit einer anhaltenden Depletion von L-Asparagin im Blut und zerebrospinaler Flüssigkeit (ZSF) in Verbindung. Der pharmakodynamische (PD) Aktivität von Oncaspar wurde nach i.m. (Studie CCG-1962) und i.v. Verabreichung (AALL07P4) beurteilt.
In der Studie CCG-1962 wurde die pharmakodynamische Aktivität von Oncaspar anhand von seriellen Messungen der Asparagin im Serum (n=57) und im ZSF (n=50) bei neu diagnostizierten pädiatrischen Patienten mit Standardrisiko-ALL beurteilt, die drei Dosen Oncaspar (2500 Einheiten/m2 KOF) intramuskulär erhielten, jeweils eine in der Induktionsphase und jeweils zwei während Behandlungsphasen mit später Intensivierung.
Eine Verringerung der Serumasparagin-Konzentration war am 4. Tag nach der ersten Induktionsdosis ersichtlich und erreichte am 10. Tag nach der Dosis einen scheinbaren Nadir. ZSF Asparagin von 2.3 µM vor der Behandlung fiel auf 1.1 µM an Tag 7 und 0.6 µM an Tag 28 der Induktion.
In der Studie AALL07P4 wurde der pharmakodynamische Effekt von Oncaspar bei 47 auswertbaren Probanden mit B-Vorläufer-ALL mit hohem Risiko untersucht, die i.v. Dosen von Oncaspar 2500 U/m2 KOF während der Induktions- und Konsolidierungsphasen erhielten. Die Plasma-L-Asparagin-Konzentrationen wurden innerhalb von 24 Stunden nach der Induktion und der ersten Konsolidierungs-Dosis von Oncaspar unter die Nachweisgrenze der Quantifizierung abgeführt und die Depletion wurde für etwa zwei Wochen aufrechterhalten. Die ZSF-Asparagin-Konzentrationen waren am 4. Tag nach der Induktionsdosis reduziert und blieben bis zum 18. Tag nach der Dosierung weitgehend nicht nachweisbar.
Basierend auf den Ergebnissen dieser zwei Studien, bietet eine i.m. (CCG 1962) und i.v. (AALL07P4) Oncaspar Dosis von 2500 E/m2 KOF die Aufrechterhaltung der L-Asparagin-Depletion für ungefähr zwei Wochen nach der Dosierung.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Oncaspar wurde anhand von zwei klinischen Studien mit Oncaspar Injektionslösung als First-Line-Behandlung für ALL beurteilt: Studie CCG-1962 mit Patienten mit Standardrisiko-ALL und Studie AALL07P4 mit Patienten mit Hochrisiko-ALL.
Die Wirksamkeit von Oncaspar bei ALL bei Patienten mit rezidivierender/refraktorischer Erkrankung und einer Vorgeschichte mit klinischen allergischen Reaktionen auf native E.-coli-L-Asparaginase basierte auf einem Pool von 94 Patienten aus 6 offenen Studien [ASP-001, ASP-201A, ASP-302, ASP-304, ASP-400 und ASP-001C/003C].
First Line (ALL Patienten nicht überempfindlich auf native E.-coli-L-Asparaginase)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Oncaspar wurde in einer offenen, multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie (Studie CCG-1962) beurteilt. In dieser Studie wurden 118 pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 9 Jahren mit bisher unbehandelter Standardrisiko-ALL im Rahmen einer Kombinationstherapie 1:1 in Oncaspar oder native E.-coli-L-Asparaginase randomisiert. Oncaspar wurde an Tag 3 der 4-wöchigen Induktionsphase und an Tag 3 jeder der beiden 8-wöchigen Phasen mit später Intensivierung in einer Dosis von 2500 Einheiten/m2 KOF intramuskulär verabreicht. Native E.-coli-L Asparaginase wurde dreimal wöchentlich insgesamt 9-mal während der Induktionsphase und insgesamt 6-mal während jeder Phase mit später Intensivierung in einer Dosis von 6000 Einheiten/m2 KOF intramuskulär verabreicht.
Die Bestimmung der Wirksamkeit basierte primär auf dem Nachweis einer ähnlichen Asparagin-Verarmung (Umfang und Dauer) in den Armen unter Oncaspar und nativer E.-coli-L-Asparaginase im Plasma und CSF (siehe «Pharmakodynamik»). Das im Prüfplan vorgegebene Ziel war eine Asparagin-Verarmung auf einen Serumspiegel von ≤1 µM. Der Anteil an Patienten mit dieser Verarmung in den beiden Studienarmen war während der drei Behandlungsphasen an im Prüfplan vorgegebenen Zeitpunkten ähnlich.
In allen Behandlungsphasen sank der Asparagin-Serumspiegel innerhalb von 4 Tagen nach der ersten Asparaginase-Dosierung der Phase und blieb sowohl im Oncaspar-Arm als auch im Arm unter nativer E.-coli-L-Asparaginase etwa 3 Wochen lang niedrig.
Das ereignisfreie Überleben (Event Free Survival, EFS) nach 3, 5 und 7 Jahren (95-%-KI) in der Studie CCG-1962 für den Oncaspar Arm verglichen mit dem nativen E.coli L-Asparaginase Arm betrug jeweils 83% (73, 93) vs. 79% (68, 90), 78% (67, 88) vs. 73% (61, 85) und 75% (63, 87) vs. 66% (52, 80).
Die häufigsten Nebenwirkungen in Studie CCG-1962 waren Infektionen, darunter zwei lebensbedrohliche Infektionen (1 Patient in jedem Arm). Generell waren Inzidenz und Art der Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 in den beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Zwei Patienten im Oncaspar-Arm zeigten allergische Reaktionen während der ersten späten Intensivierung (Delayed Intensification, DI) DI#1 (allergische Reaktionen mit Schweregrad 1 und Nesselausschlag mit Schweregrad 3).
Mit neu diagnostizierten Patienten im Alter von 1 bis 31 Jahren mit B-Vorläufer-ALL mit Hochrisikomerkmalen wurde eine Pilotstudie durchgeführt (Studie AALL07P4). Diese war eine open-label, kontrollierte, randomisierte Studie, die ein anderes pegyliertes Asparaginase-Produkt mit Oncaspar als Komponente einer Polychemotherapie mit mehreren Zytostatika als First-Line-Behandlung von ALL, verglichen hatte. Leukozytenkriterien waren: a) Alter 1-10 Jahre: Leukozyten ≥50'000/μl; b) Alter 10-30 Jahre: alle Leukozyten; c) vorhergehende Steroidtherapie: alle Leukozyten. Patienten mit zurückliegender zytotoxischer Chemotherapie mit Ausnahme von Steroiden und intrathekalem Cytarabin waren nicht geeignet. Insgesamt wurden 166 Patienten in diese Studie aufgenommen; 54 Patienten wurden in die Behandlungsgruppe mit 2500 E/m2 KOF Oncaspar und 111 Patienten in die Gruppe mit einem pegylierten Asparaginase-Prüfprodukt randomisiert. Oncaspar wurde in der Induktionsphase, der Konsolidierungsphase, der DI und in den dazwischenliegenden Erhaltungsphasen in einer Dosis von 2500 Einheiten/m2 KOF an Patienten mit Hochrisiko-ALL unter intensiver Berlin-Frankfurt-Münster-Therapie verabreicht. Der Prozentsatz der Patienten im Oncaspar-Behandlungsarm, deren Status der auswertbaren Minimalen Resterkrankung (MRD) an Tag 29 der Induktionsphase negativ war (<0.1% Leukämiezellen im Knochenmark), betrug 80% (40/50). Nach 4 Jahren betrugen EFS und Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) im Oncaspar-Behandlungsarm 81.5% [95-%-KI: 62.9–91.7%] bzw. 90.4% [95-%-KI: -78.5-95.9%].
ALL-Patienten mit Überempfindlichkeit gegen native E.-coli-L-Asparaginase
Oncaspar wurde in sechs offenen Studien mit Patienten mit rezidivierenden/refraktorischen hämatologischen Erkrankungen untersucht. In diesen Studien wurden insgesamt 94 Patienten mit ALL-Diagnose und einer Vorgeschichte mit klinischen allergischen Reaktionen auf native E.-coli-L-Asparaginase mit Oncaspar behandelt. Ein Patient erhielt Oncaspar in einer Dosis von 250 und 500 Einheiten/m2 KOF intravenös. Den übrigen Patienten wurden 2000 oder 2500 E/m2 KOF intramuskulär oder intravenös verabreicht. Patienten erhielten Oncaspar als einzigen Wirkstoff oder in Kombination mit einer Polychemotherapie. Insgesamt gesehen wurde auf der Grundlage der Analyse von fünf Studien mit insgesamt 65 ALL-Patienten und unter Verwendung der höchsten therapeutischen Ansprechrate während der gesamten Studie eine vollständige Remission bei 30 Patienten (46%), eine Teilremission bei 7 Patienten (11%) und eine hämatologische Verbesserung bei 1 Patient (2%) beobachtet. In der zweiten Studie mit 29 allergischen ALL-Patienten unter Oncaspar wurde das Ansprechen von 11 Patienten in der Induktionsphase beurteilt. Bei 3 (27%) dieser Patienten wurde eine vollständige Remission erreicht, bei 1 Patienten (9%) eine Teilremission, bei 1 Patienten (9%) eine hämatologische Verbesserung und bei 2 Patienten (18%) eine therapeutische Wirksamkeit. Die therapeutische Wirksamkeit wurde definiert als eine klinische Verbesserung, die nicht die Kriterien für andere günstige Outcomes erfüllte. Während der Erhaltungsphase wurden 19 Patienten beurteilt, wobei bei 17 Patienten (89%) eine vollständige Remission erzielt wurde und bei 1 Patienten (5%) eine therapeutische Wirksamkeit.