Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Oncaspar beruhen auf der Asparaginaseaktivität gemessen durch einen Enzymtest nach i.m. (CCG-1962) und i.v. (AALL07P4, DFCI 11-001) Verabreichung bei Pegaspargase naiven Patienten.
In der Studie CCG-1962 erreichte die mittlere Asparaginaseaktivität am Tag 5 nach der intramuskulären Injektion einen Spitzenwert von 1 E/ml. Die mittlere Halbwertszeit nach der Absorption von der Injektionsstelle betrug 1.7 Tage und die Eliminationshalbwertszeit betrug 5.5 Tage. Das Verteilungsvolumen im stationären Zustand und Clearance wurde auf 1.86 l/m² bzw. 0.169 l/m² pro Tag geschätzt.
In der Studie AALL07P4 wurden pharmakokinetische Parameter nach einer einzelnen i.v. Dosis von 2500 E/m2 während der Induktion durch nicht-kompartimentelle PK-Analyse von sequentiellen Plasmaproben berechnet und sind in Tabelle 1 dargestellt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).. Während der Induktion wurde nach einer einzelnen i.v. Dosis von Oncaspar 2500 E/m² eine Asparaginaseaktivität ≥0,1 E/ml bis zu 18 Tage nach der Dosis bei 95,3% der Patienten aufrechterhalten.
Tabelle 1: Pharmakokinetische Parameter nach einer i.v. Einzeldosis Oncaspar von 2500 E/m2 KOF während der Induktion (N=47; Studie AALLP074)

In der Studie DFCI 11-001 wurden die Bewertungen der Asparaginase-Aktivität nach einer einzelnen i.v. Dosis von Oncaspar 2500 E/m² KOF während der Induktion und alle zwei Wochen während der Post-Induktion durchgeführt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Während der Induktion wurde die Plasma-Asparaginase-Aktivität ≥0,1 E/ml 18 Tage nach der Verabreichung bei 93,5% der Patienten aufrechterhalten. Während der Post-Induktionsphase wurde eine Nadir (Tal-) Asparaginase-Aktivität über 0.4 E/ml in 100% der Versuchspersonen von Woche 7 bis Woche 25 aufrechterhalten. Diese Ergebnisse zeigen, dass wenn Oncaspar 2500 E/m² KOF als Einzel- und Mehrfachgabe alle zwei Wochen verabreicht wird, die klinisch relevante Asparaginaseaktivität über das gesamte Dosierungsintervall (d.h. zwei Wochen) aufrechterhalten wird.
Patienten mit neu diagnostizierter ALL erhielten eine einzelne i.m. Injektion von Oncaspar (2500 E/m² KOF) bzw. native Asparaginase aus E. coli (25'000 E/m² KOF) oder aus Erwinia (25'000 E/m² KOF). Die Plasmaeliminations-Halbwertszeit von Oncaspar war statistisch signifikant länger (5.7 Tage) als die Plasmaeliminations-Halbwertszeiten der nativen Asparaginasen aus E. coli (1.3 Tage) und Erwinia (0.65 Tage). Der sofortige Zelltod leukämischer Zellen in vivo, bestimmt mittels Rhodamin-Fluoreszenz, war bei den drei L-Asparaginase-Zubereitungen gleich.
Mehrfach rückfällige ALL-Patienten wurden im Rahmen einer Induktionstherapie entweder mit Oncaspar oder mit nativer Asparaginase aus E. coli behandelt. Oncaspar wurde in einer Dosis von 2500 E/m² KOF i.m. am 1. Tag und 15. Tag der Induktion gegeben. Die mittlere Plasmahalbwertszeit von Oncaspar war bei nicht allergischen Patienten 8 Tage (AUC 10.35 E/ml/Tag), bei allergischen Patienten 2.7 Tage (AUC 3.52 E/ml/Tag).
Spezifische Populationen
Die kontrollierten Studien waren nicht darauf ausgelegt, die Pharmakokinetik von Oncaspar in bestimmten Populationen formal zu bewerten. Eine populationspharmakokinetische Bewertung von Oncaspar auf der Grundlage von Daten aus den Studien AALLP074 (i.v.), DFCI 11-001 (i.v.) und CCG-1962 (i.m.) ergab, dass die Clearance (linear und sättigbar) annähernd proportional zur KOF zunahm und das Verteilungsvolumen etwas stärker anstieg proportional zur KOF. In dieser Analyse wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Eigenschaften zwischen männlichen und weiblichen Probanden festgestellt. In der untersuchten Patientenpopulation (Pegaspargase-naive Patienten) hatten gegen Pegaspargase gerichtete Antikörper keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Elimination von Pegaspargase. Bei mit Pegaspargase vorbehandelten Patienten ist der mögliche Einfluss von gegen Pegaspargase gerichteten Antikörpern auf die Elimination von Pegaspargase unbekannt.
Die Auswirkungen von Nieren- und Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Oncaspar wurden nicht untersucht. Da Pegaspargase ein Protein mit hohem Molekulargewicht ist, wird es nicht über die Nieren ausgeschieden. Eine Änderung der Pharmakokinetik von Oncaspar bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist nicht zu erwarten.
Da die proteolytischen Enzyme für die Verstoffwechselung von Oncaspar überall im Gewebe vorkommen, ist die genaue Rolle der Leber unbekannt: Eine herabgesetzte Leberfunktion führt jedoch voraussichtlich nicht zum Auftreten klinisch relevanter Probleme unter Oncaspar.
Über die Anwendung bei älteren Menschen stehen keine Daten zur Verfügung.