Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Anwendung von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil an Probanden werden Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil rasch absorbiert, und Tenofovirdisoproxil wird in Tenofovir umgewandelt. Die maximalen Serumkonzentrationen von Emtricitabin und Tenofovir werden bei der Einnahme auf nüchternen Magen innerhalb von 0,5 bis 3,0 Stunden erreicht. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Einnahme von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil zusammen mit einer fettreichen oder einer leichten Mahlzeit zu einer Verzögerung von circa einer Dreiviertelstunde bis zum Erreichen der maximalen Tenofovir-Konzentration und zu einem Anstieg der AUC von Tenofovir um ca. 35% und der Cmax von Tenofovir um ca. 15%. Emtricitabin-Tenofovir-Mepha sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Bioverfügbarkeit von Tenofovir zu erhöhen.
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Emtricitabin und Tenofovir ungefähr 1,4 l/kg bzw. 800 ml/kg. Nach oraler Gabe von Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil werden Emtricitabin und Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die In-vitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei weniger als 4% und ist im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Die In-vitro-Bindung von Tenofovir an humanes Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine).
Metabolismus
Emtricitabin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'-O-Glukuronid (ca. 4% der Dosis). In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxil noch Tenofovir Substrate für CYP450-Enzyme sind. Weder Emtricitabin noch Tenofovir hemmten in vitro die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigeren humanen, an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligten CYP450-Isoenzyme vermittelt wird. Emtricitabin hemmte auch nicht das für die Glukuronidierung verantwortliche Enzym Uridin-5'-Diphosphoglukuronyl-Transferase.
Elimination
Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden. Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13% der Emtricitabin-Dosis im Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min.
Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem, wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70 bis 80% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance wurde auf ungefähr 210 ml/min geschätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Im Allgemeinen ähnelt die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen (im Alter von 4 Monaten bis zu 18 Jahren) der von Erwachsenen. Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Tenofovir bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) durchgeführt. Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Emtricitabin oder Tenofovir bei älteren Patienten (über 65 Jahren) durchgeführt.
Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir bei männlichen und weiblichen Patienten ist vergleichbar.
Die Pharmakokinetik in verschiedenen ethnischen Gruppen wurde nicht speziell untersucht.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil wurde bei Personen mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei Personen mit Leberinsuffizienz wurde nicht belegt. Die Anwendung von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Personen mit Leberinsuffizienz wird deshalb nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Im Allgemeinen entsprach die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei HBVinfizierten Patienten der bei gesunden Personen und bei HIV-infizierten Patienten.
Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 245 mg bei nicht-HIV-infizierten Personen mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäss der Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation) angewendet. Wie die untenstehende Zusammenfassung zeigt, war die Pharmakokinetik von Tenofovir bei Personen mit einer Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Weil die Sicherheit der Anwendung von Tenofovir bei Personen mit Leberinsuffizienz nicht belegt wurde, wird die Anwendung von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenfunktionsstörungen
Es liegen nur limitierte pharmakokinetische Daten zur gleichzeitigen Anwendung von Emtricitabin und Tenofovir als Monopräparate oder als Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung vor. Die pharmakokinetischen Parameter von Emtricitabin 200 mg oder Tenofovirdisoproxil 245 mg wurden hauptsächlich nach einmaliger Gabe der Monopräparate bei nicht HIV-infizierten Personen mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (ClCr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei ClCr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 50-79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 10-29 ml/min).
Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient (% CV)) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 µg•h/ml (25%) bei Personen mit normaler Nierenfunktion auf 20 µg•h/ml (6%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 25 µg•h/ml (23%) bei Personen mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 34 µg•h/ml (6%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2185 ng•h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3064 ng•h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6009 ng•h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15985 ng•h/ml (45%) bei Personen mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
Es ist zu erwarten, dass das verlängerte Dosisintervall für Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei HIV-infizierten Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung zu höheren maximalen Plasmakonzentrationen und niedrigeren Cmin-Werten als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führt. Welche klinischen Folgen dies hat, ist nicht bekannt.
Bei dialysepflichtigen Personen mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease] (ClCr <10 ml/min)) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Emtricitabin-Exposition über 72 Stunden auf 53 µg•h/ml (19%) und der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf 42857 ng•h/ml (29%).
Bei HIV-1 infizierten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min wird eine Anpassung des Dosisintervalls für Emtricitabin-Tenofovir-Mepha empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Anwendung von Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ist bei HIV-1 infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (ClCr <30 ml/min) oder bei dialysepflichtigen Patienten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Zur Untersuchung der Sicherheit, antiviralen Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Tenofovirdisoproxil in Kombination mit Emtricitabin bei HIV-infizierten Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wurde eine kleine klinische Studie durchgeführt. Eine Untergruppe von Patienten mit einem Kreatinin-Clearance-Ausgangswert zwischen 50 und 60 ml/min, die eine einmal tägliche Dosierung erhielten, zeigte einen 2-4fachen Anstieg der Tenofovir-Exposition und eine Verschlechterung der Nierenfunktion.
Die Kombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil wurde bei Personen ohne HIV-1-Infektion mit einer Kreatinin-Clearance <60 ml/min nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).