Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung von Vemlidy im Nüchternzustand wurden bei erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B die maximalen Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid etwa 0,48 Stunde nach Einnahme gemessen. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Patienten mit chronischer Hepatitis B in einer Phase-3-Studie, lagen die mittleren Werte von AUC0-24 im Steadystate für Tenofoviralafenamid (n=698) und Tenofovir (n=856) bei 0,22 µg•h/ml bzw. 0,32 µg•h/ml.
Der Steadystate Cmax-Wert lag für Tenofoviralafenamid und für Tenofovir bei 0,18 bzw. bei 0,02 µg/ml.
Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Verabreichung einer Einzeldosis von Vemlidy mit einer fettreichen Mahlzeit zu einer Erhöhung der Tenofoviralafenamid-Exposition um 65%.
Distribution
Die Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in Proben, die im Rahmen von klinischen Studien gesammelt wurden, lag bei ungefähr 80%. Die Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine liegt bei < 0,7% und ist im Bereich von 0,01 bis 25 µg/ml konzentrationsunabhängig.
Metabolismus
Biotransformation
Die Metabolisierung ist beim Menschen ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid und betrifft > 80% einer oralen Dosis. Invitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten sowie durch Cathepsin A in PBMCs und Makrophagen zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien an Patienten mit chronischer Hepatitis B führte eine orale Dosis von 25 mg Tenofoviralafenamid in Vemlidy zu 89% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat.
In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert.
Elimination
Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von geringer Bedeutung, da weniger als 1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Tenofoviralafenamid wird hauptsächlich nach seiner Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion aus dem Körper eliminiert.
Linearität/Nichtlinearität
Die Exposition von Tenofoviralafenamid ist in einem Dosisbereich von 8 mg bis 125 mg proportional zur Dosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Die AUC und Cmax von Tenofovir waren bei Patienten ≥65 Jahre um 39% bzw. 35% höher als bei Patienten < 65 Jahren. Die AUC und Cmax von Tenofoviralafenamid waren bei Frauen um 40% bzw. 44% höher als bei Männern. Die alters- oder geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik wurden als vermutlich nicht klinisch relevant erachtet. In einem populationskinetischen Modell wurden keine Veränderungen in der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder Tenofovir aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit identifiziert. Der direkte Vergleich zwischen japanischen und nicht-japanischen Freiwilligen innerhalb einer Studie zeigte eine um ca. 30% (AUC) bzw. 40% (Cmax) höhere Tenofovirexposition bei Versuchspersonen japanischen Ursprungs.
Leberfunktionsstörungen
Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 7,5% bzw. 11% niedriger. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir um 13% höher bzw. 3% niedriger als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder Tenofovir bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurden als wahrscheinlich nicht klinisch relevant erachtet.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind die Gesamtplasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid und Tenofovir um 46% bzw. 37% niedriger als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Nach Korrektur hinsichtlich der Bindung an die Plasmaproteine sind die Plasmakonzentrationen des nicht gebundenen (freien) Tenofoviralafenamid bei schwerer Leberfunktionsstörung und bei normaler Leberfunktion ähnlich. Die klinische Relevanz der Unterschiede in der Pharmakokinetik ist derzeit unbekannt. Die Anwendung von Vemlidy bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberinsuffizienz wird derzeit nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (geschätzte CrCl ≥90 ml/min) erhöhte sich die systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl ≥15 und < 30 ml/min) um das 1,9-Fache bzw. 5,7-Fache.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid bei Kindern und Jugendlichen ist noch nicht ausreichend untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).