Präklinische Daten

Genotoxizität
Tenofoviralafenamid hat sich in vitro an Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest bei Nagetieren als nicht genotoxisch erwiesen.
Allgemeine Toxizität
Nichtklinische Studien bei Ratten und Hunden zeigten, dass Knochen und Nieren die primären Zielorgane einer Toxizität sind. Knochentoxizität wurde in Form einer verringerten BMD bei Ratten und Hunden festgestellt; die Tenofovir-Expositionen lagen hierbei mindestens um das 4-Fache höher als nach Einnahme von Tenofoviralafenamid zu erwarten ist. Bei einer Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovir-Exposition von ungefähr dem 4- bzw. 17-Fachen der erwarteten Expositionen nach einer Verabreichung von Tenofoviralafenamid trat in Augen von Hunden eine minimale Infiltration von Histiozyten auf.
Kanzerogenität
Da Ratten und Mäuse nach der Gabe von Tenofoviralafenamid eine geringere Tenofovir-Exposition aufweisen als bei Tenofovirdisoproxil, beschränkten sich die Kanzerogenitätsstudien sowie eine peri-/postnatale Studie an Ratten lediglich auf Tenofovirdisoproxil. Basierend auf konventionellen Studien mit Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität mit Tenofovirdisoproxil (als Fumarat) oder Tenofoviralafenamid lassen die Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Langzeitstudien an Ratten zeigte Tenofovirdisoproxil kein kanzerogenes Potenzial. Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Die Tenofovir-Exposition in diesen Studien war ungefähr das 151-Fache (Maus) bzw. das 50-Fache (Ratte) der Exposition, die beim Menschen nach Verabreichung von Vemlidy wahrgenommen wurde.
Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz sind für den Menschen nicht bekannt.
Reproduktionstoxizität
Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. Allerdings waren in einer peri-/postnatalen Studie mit Tenofovirdisoproxil in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungen verringert.