Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AC08
Wirkungsmechanismus
Canakinumab ist ein monoklonaler humaner anti-human Interleukin-1beta (IL-1beta) Antikörper vom Isotyp IgG1/kappa. Canakinumab bindet mit hoher Affinität und spezifisch an humanes IL-1beta und neutralisiert dessen biologische Aktivität durch Blockierung seiner Interaktion mit IL-1-Rezeptoren. Dadurch werden die IL-1beta-induzierte Genaktivierung und die Produktion von Entzündungsmediatoren wie Interleukin-6 oder Cyklooxygenase-2 verhindert.
Pharmakodynamik
Die übermässige Produktion von IL-1beta in entzündlichen Erkrankungen führt zu einer lokalen oder systemischen Entzündung, einer erhöhten Produktion der Entzündungsmarker C-reaktives Protein (CRP) oder Serumamyloid A (SAA), und Fieber.
CAPS
CAPS-Patienten, die eine unkontrollierte Überproduktion von IL-1beta haben, die sich mit Fieber, Müdigkeit, Hautausschlag, Arthritis, ausgeprägter Leukozytose meistens wegen Zunahme der Neutrophilen, hoher Plättchenzahl und Akutphasenproteinerhöhung manifestiert, zeigen eine schnelle Antwort auf eine Behandlung mit Canakinumab. Nach der Behandlung mit Canakinumab kam es zu einer raschen Normalisierung der CRP- und SAA-Spiegel, der Leukozytose und der hohen Plättchenzahl.
Still-Syndrom (SJIA und AOSD)
Das Still-Syndrom ist eine schwerwiegende autoinflammatorische Erkrankung, die durch das angeborene Immunsystem mittels pro-inflammatorischer Cytokine angetrieben wird, wovon Interleukin 1beta (IL-1beta) ein Entscheidendes ist.
Gewöhnliche Merkmale von SJIA und AOSD sind unter anderem Fieber, Ausschlag, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie, Polyserositis und Arthritis. Behandlung mit Canakinumab führte zu einer raschen und anhaltenden Verbesserung sowohl der artikulären als auch der systemischen Merkmale von SJIA mit signifikanter Verringerung der Anzahl entzündeter Gelenke, umgehendem Rückgang von Fieber und Reduzierung von Akute-Phase-Proteinen in der Mehrzahl der Patienten (s. «Klinische Wirksamkeit»).
Klinische Wirksamkeit
CAPS
Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Canakinumab sind in Patienten mit unterschiedlichem Krankheitsschweregrad und mit verschiedenen CAPS-Phänotypen gezeigt worden (einschliesslich FCAS/FCU, MWS, und NOMID/CINCA).
In der Phase-I/II-Studie mit Patienten im Alter von 4-51 Jahren führte die Behandlung mit Canakinumab zu einer raschen Wirkung, mit Verschwinden oder klinisch signifikanter Besserung der Symptome innerhalb eines Tages nach Verabreichung. Laborparameter wie hohes CRP oder SAA und hohe Neutrophilen- und Plättchenzahlen normalisierten sich schnell innerhalb von Tagen nach Injektion von Canakinumab.
Die pivotale Studie bestand aus einer dreiteiligen 48-Wochen Multizenterstudie bei Patienten im Alter von 9 bis 74 Jahren mit MWS, das durch NLRP3/CIAS1-Mutationen charakterisiert war: einer 8-wöchigen offenen Periode (Teil I), einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 24-wöchigen Entzugsperiode (Teil II), gefolgt von einer 16-wöchigen offenen Periode (Teil III). Das Ziel der Studie war die Erfassung von Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Canakinumab in CAPS-Patienten.
Teil I: Eine komplette klinische und Biomarker-Antwort auf Canakinumab (definiert als Kombination von ärztlicher globaler Beurteilung der autoinflammatorischen Erkrankung und der Hauterkrankung ≤ minimal und von CRP- oder SAA-Werten <10 mg/l) wurde in 97% der Patienten beobachtet, und trat innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung auf. Signifikante Verbesserungen wurden in der ärztlichen klinischen Beurteilung der autoinflammatorischen Krankheitsaktivität gesehen: globale Beurteilung der autoinflammatorischen Krankheitsaktivität, Beurteilung der Hauterkrankung (urtikarieller Hautausschlag), Arthralgie, Myalgie, Kopfschmerzen/Migräne, Konjunktivitis, Müdigkeit/Malaise, Beurteilung von anderen Begleitsymptomen und die Beurteilung der Symptome durch den Patienten.
Teil II: In der Entzugsperiode der pivotalen Studie wurde der primäre Endpunkt als Krankheitsrückfall/-zunahme definiert: keiner (0%) der zu Canakinumab randomisierten Patienten hatte eine Zunahme der Krankheitsaktivität, verglichen mit 81% der zu Placebo randomisierten Patienten.
Teil III: Patienten, welche im Teil II mit Placebo behandelt wurden und welche in dieser offenen Periode wieder Canakinumab erhielten, zeigten ebenfalls eine signifikante klinische und serologische Verbesserung der Krankheitsaktivität, vergleichbar mit Patienten unter ununterbrochener Behandlung mit Canakinumab.
Es wurden zwei offene, unkontrollierte Phase III-Langzeitstudien durchgeführt.
Bei einer Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Canakinumab bei CAPS-Patienten reichte die gesamte Behandlungsdauer von 6 Monaten bis 2 Jahre. Die andere Studie bei japanischen CAPS-Patienten dauerte über 24 Wochen mit einer Erweiterungsphase von bis zu 48 Wochen. Das primäre Ziel war, den Anteil rezidivfreier Patienten in Woche 24 zu ermitteln, einschliesslich derjenigen Patienten mit einer erhöhten Dosis.
In der gepoolten Analyse zur Wirksamkeit der beiden Studien erreichten 65.6% der nicht mit Canakinumab vorbehandelten Patienten ein vollständiges Ansprechen bei 150 mg oder 2 mg/kg und über alle Dosisgruppen erreichten 85.2% aller Patienten ein vollständiges Ansprechen. Von den mit 600 mg oder 8 mg/kg (oder höher) behandelten Patienten erreichten 43.8% ein vollständiges Ansprechen. Weniger Patienten im Alter von 2 bis <4 Jahre erreichten ein vollständiges Ansprechen (57.1%) als ältere pädiatrische und erwachsene Patienten. Von denjenigen Patienten mit einem vollständigen Ansprechen dauerte das Ansprechen ohne Rückfall bei 89.3% der Patienten an.
Bei der Mehrheit der Patienten normalisierten sich die CRP und SAA Entzündungsmarker innerhalb von acht Behandlungstagen. Normale durchschnittliche CRP und SAA Werte wurden während der ganzen pivotalen Studie in Patienten gesehen, welche kontinuierlich mit Canakinumab behandelten wurden. Nach Absetzen von Canakinumab im Teil II, kehrten die CRP und SAA Werte in einen abnormalen Bereich zurück, und konnten durch die erneute Gabe von Canakinumab im Teil III wieder normalisiert werden. Die Normalisierungsverläufe von CRP und SAA waren ähnlich. Bei Patienten mit einer kompletten klinischen Antwort und einer gleichzeitigen systemischen Infektion wurden erhöhte CRP Werte beobachtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Deshalb sollten therapeutische Entscheidungen eine klinische Beurteilung beinhalten und nicht alleine auf den CRP Werten basieren. Wegen der limitierten Verfügbarkeit wird die Bestimmung der SAA Werte nicht als Routinetest betrachtet.
Bei einigen Patienten, die in klinischen Studien mit ILARIS behandelt wurden und welche vorbestehende krankheitsbedingte Hörschädigungen aufwiesen, wurde eine qualitative Verbesserung Ihres Gehörs beobachtet. Jährliche Hörprüfungen (Reinton-Test) können deshalb verwendet werden, um einen Effekt der Behandlung auf den Krankheitsverlauf zu überprüfen. Wenn aufgrund lokaler klinischer Usanz empfohlen können Hörtests auch häufiger durchgeführt werden.
Die Erfahrung bei einzelnen Patienten, welche ein vollständiges Ansprechen nach einer Dosissteigerung auf 600 mg (8 mg/kg) alle 8 Wochen erreichten, gibt Hinweise darauf, dass eine höhere Dosis als die empfohlene Dosierung (150 mg oder 2 mg/kg bei Patienten ≥15 kg und ≤40 kg) bei Patienten ohne komplette Antwort oder bei solchen, die keine komplette Antwort aufrecht erhalten konnten, von Vorteil sein könnte.
Pädiatrische Population
Die CAPS Studien mit Canakinumab beinhalteten insgesamt 69 pädiatrische Patienten zwischen 2 und 17 Jahren (sieben Jugendliche wurden mit 150 mg, und acht Kinder ≥15 kg und ≤40 kg mit 2 mg/kg behandelt). Insgesamt gab es keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Wirksamkeit, die Sicherheit und das Verträglichkeitsprofil von Canakinumab bei pädiatrischen Patienten verglichen mit der gesamten CAPS-Patientenpopulation (umfasst erwachsene und pädiatrische Patienten, N=194). Bei der Mehrheit der pädiatrischen Patienten wurde eine Besserung der klinischen Symptome und der Entzündungsmarker (z.B. Serumamyloid A und CRP) erreicht.
TRAPS, HIDS / MKD und FMF
Die Wirksamkeit und Sicherheit von ILARIS zur Behandlung von TRAPS, HIDS / MKD und FMF wurde in einer einzigen vierteiligen Pivotalstudie (N2301) gezeigt, die aus drei separaten Krankheitskohorten bestand, in die 185 Patienten im Alter von >28 Tagen aufgenommen wurden.
In die Studie einbezogene FMF Patienten wiesen entweder eine aktive Erkrankung trotz Colchicin Therapie auf (Colchicin resistent) oder tolerierten die höchste effektive Colchicin Dosis nicht. Während der Studie wurde Canakinumab bei FMF Patienten als Monotherapie oder zusammen mit Colchicin verabreicht.
Teil I: Patienten von jeder Krankheitskohorte im Alter von mindestens 2 Jahren traten in eine 12-wöchige Voruntersuchungsphase ein, in der sie auf das Einsetzen der Entzündungsschübe untersucht wurden.
Teil II: Patienten mit Entzündungsschüben wurden in eine 16-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Behandlungsphase randomisiert, in der sie alle 4 Wochen entweder 150 mg ILARIS (2 mg/kg für Patienten ≤40 kg) subkutan (s.c.) oder Placebo erhielten.
Teil III: Patienten, die die 16 Behandlungswochen abschlossen und als auf die Behandlung ansprechend klassifiziert wurden, wurden dann erneut in eine 24-wöchige doppelblinde Entzugsphase randomisiert, in der sie alle 8 Wochen ILARIS 150 mg (2 mg/kg für Patienten ≤40 kg) s.c. oder Placebo erhielten.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der randomisierten Behandlungsphase (Teil II) bestand aus dem Anteil auf die Behandlung ansprechender Patienten innerhalb jeder Kohorte, deren Krankheitsschubindex an Tag 15 zurückgegangen war und die während der verbleibenden 16-wöchigen Behandlungsphase keinen neuen Schub erlebten. Der Rückgang des Krankheitsschubindex war definiert als Krankheitsaktivitätswert < 2 («minimale oder keine Erkrankung») laut der ärztlichen Gesamtbewertung (Physician's Global Assessment, PGA) und CRP innerhalb des Normalbereichs (≤10 mg/l) oder Reduzierung um ≥70 % ab Baseline. Ein neuer Schub war definiert als PGA-Wert ≥2 («leichte, moderate oder schwere Erkrankung») und CRP ≥30 mg/l. Sekundäre Endpunkte, die alle auf den Ergebnissen in Woche 16 basierten (Ende von Teil II), beinhalteten den Patientenanteil, der einen PGA-Wert von < 2 erreichte, den Patientenanteil mit serologischer Remission (definiert als CRP ≤10 mg/l) und den Patientenanteil mit einem normalisierten SAA-Spiegel (definiert als SAA ≤10 mg/l).
Am primären Wirksamkeitsendpunkt zeigte sich ILARIS bezüglich des Patientenanteils, deren Krankheitsschubindex an Tag 15 gesunken war und die während der verbleibenden 16-wöchigen Behandlungsphase keinen neuen Schub erlebten, in allen 3 Krankheitskohorten dem Placebo überlegen. ILARIS zeigte ebenfalls eine überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo an den sekundären Endpunkten der PGA < 2 und CRP ≤10 mg/l in allen 3 Kohorten. In Woche 16 wiesen in allen 3 Kohorten höhere Patientenanteile mit ILARIS-Behandlung normalisierte SAA (≤10 mg/l) auf im Vergleich zu Placebo, wobei eine statistisch signifikante Differenz bei TRAPS-Patienten beobachtet wurde (Studienresultate sind in der untenstehenden Tabelle 4 dargestellt).
Tabelle 4 Tabellarische Zusammenfassung der Wirksamkeit in der pivotalen, randomisierten placebokontrollierten Behandlungsphase (Teil II) der Phase-III Studie

Hochtitrierung
In Teil II erhielten Patienten, die mit ILARIS behandelt wurden und die eine anhaltende Krankheitsaktivität aufwiesen, innerhalb des ersten Monats eine zusätzliche Dosis von 150 mg (oder 2 mg/kg bei Patienten ≤40 kg). Die Behandlung mit dieser zusätzlichen Dosis konnte bereits 7 Tage nach der ersten Dosis erfolgen. Bei allen hochtitrierten Patienten wurde die Behandlung mit der erhöhten Dosis von 300 mg (oder 4 mg/kg bei Patienten ≤40 kg) alle 4 Wochen beibehalten.
Die Dosiseskalation verbesserte die Kontrolle der Schübe in allen 3 Krankheitskohorten. In einer exploratorischen Analyse des primären Endpunktes konnte der Anteil auf die Behandlung ansprechender Patienten in allen 3 Krankheitskohorten weiter verbessert werden, wenn mit ILARIS behandelte Patienten innerhalb des ersten Monats eine Hochtitrierung auf eine Dosis von 300 mg (oder 4 mg/kg für Patienten mit einem Gewicht von ≤40 kg) alle 4 Wochen erhielten.
Verbesserung der ärztlichen Gesamtbewertung (PGA) im Zeitverlauf
Schnelle und anhaltende Verbesserungen des PGA-Krankheitsaktivitätswerts wurden bei Patienten beobachtet, die in allen 3 Krankheitskohorten für eine Behandlung mit ILARIS 150 mg alle 4 Wochen randomisiert wurden. Ein hoher Patientenanteil veränderte sich bereits an Tag 15 von «moderater» oder «schwerer» (PGA > 2) auf «keine» oder «minimale» Krankheitsaktivität (PGA < 2) und dieses Ansprechen blieb bis zum Ende von Teil II bestehen.
Aktivitätsindexwert der Autoimmunerkrankung (Auto-inflammatory disease activity index score, AIDAI)
Der AIDAI-Wert wird täglich aus dem Patiententagebuch ermittelt und besteht aus den folgenden 12 Komponenten: Fieber ≥38°C, allgemeine Symptome, Bauchschmerzen, Übelkeit / Erbrechen, Diarrhö, Kopfschmerzen, Schmerzen in der Brust, schmerzhafte Lymphknoten, Arthralgie oder Myalgie, geschwollene Gelenke, Augensymptome und Hautausschlag. Insgesamt wurde eine Verbesserung des AIDAI Ergebnisses in allen 3 Krankheitskohorten beobachtet. In Woche 2 wurde bei Patienten, die für ILARIS 150 mg alle 4 Wochen randomisiert wurden, Reduzierungen des mittleren AIDAI-Wertes ausgehend von der Baseline beobachtet, die bis Woche 16 anhielten.
Zeit bis zum Abklingen des Fiebers
Die mittlere Zeit bis zum ersten Abklingen des Fiebers war bei Patienten, die für ILARIS 150 mg alle 4 Wochen randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo in allen 3 Krankheitskohorten 1 bis 1,5 Tage kürzer.
Messungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität
Gesundheitsfragebogen Kurzform (Short Form Health Survey, SF-12)
Messungen gemäss SF-12 bestanden aus 12 Fragen zu 8 Teilskalen (Körperfunktionen, Schmerzen, allgemeine und psychische Gesundheit, Vitalität, Sozialfunktion, körperliche und emotionale Gesundheit). Die Teilskalen wurden bei Patienten ab 18 Jahren zu einem Gesamtwert der körperliche Komponenten (physical-component summary score, PCS) und einem Gesamtwert der psychischen Komponenten (mental-component summary score, MCS) zusammengefasst. Insgesamt wurde in Woche 16 in allen 3 Krankheitskohorten ein Ansteigen der medianen PCS- und MCS-Werte beobachtet.
Gesundheitsfragebogen für Kinder - Bogen für die Eltern 50 (Child Health Questionnaire-Parent Form 50, CHQ-PF50)
Der CHQ-PF50, welcher aus 2 zusammengesetzten Gesamtwerten der körperlichen und psychischen Komponente besteht, wurde zur Bewertung des Einflusses von TRAPS, HIDS / MKD und FMF auf die Lebensqualität von Kindern aus Elternsicht verwendet. Insgesamt wurde in Woche 16 in allen 3 Krankheitskohorten ein Ansteigen beider Werte beobachtet.
Pädiatrische Patienten
Zwei nicht randomisierte HIDS / MKD-Patienten im Alter von > 28 Tagen und < 2 Jahren erreichten an Tag 15 eine Auflösung ihrer Index-Fieberanstiege. Zudem trat bei einem der nicht randomisierten Patienten bis zum Ende von Teil II kein neuer Fieberschub auf. Dieser Patient erreichte bis zum Ende von Teil II auch alle sekundären Endpunkte. Der andere nicht randomisierte Patient brach die Behandlung mit ILARIS aufgrund eines unerwünschten Ereignisses während Teil II ab.
In Teil III der Studie wurden Patienten aus 2 Gruppen eingeschlossen:
Re-randomisierten Gruppe: Patienten, die eine 16-wöchige ILARIS Behandlung abgeschlossen haben und in Teil II als Responders klassifiziert wurden, wurden in eine 24-wöchige, doppelblinde Entzugsphase re-randomisiert und mit einer 150 mg ILARIS- Dosis s.c. (2 mg/kg für Patienten ≤40 kg) oder Placebo alle 8 Wochen behandelt.
Unverblindete Patienten: (1) Patienten die in Teil II als Non-Responders klassifiziert wurden, (2) japanische FMF Patienten mit nicht Exon 10 Mutationen von Teil II, (3) Patienten zwischen >28 Tagen und <2 Jahre alt von Teil II und (4) TRAPS Patienten, die zuvor an anderen klinischen Studien teilgenommen haben und direkt in Teil III der Studie eingestiegen sind. Alle unverblindeten Patienten erhielten alle 8 Wochen 150 mg ILARIS s.c. (2 mg/kg für Patienten ≤40 kg) oder 300 mg ILARIS s.c. (4 mg/kg für Patienten ≤40 kg) oder Placebo.
Re-randomisierte Gruppe von Teil III:
Bis Ende von Teil III (Woche 40) war der Anteil der ansprechenden Patienten (d.h. der Anteil der Patienten ohne Schub [PGA ≥2 und CRP ≥30 mg/L], die die Behandlung während des gesamten Teil III der Studie nicht abgebrochen haben) in der re-randomisierten Gruppe in allen 3 Krankheitskohorten bei Patienten unter Canakinumab 150 mg mit einem verlängerten Dosierungsintervall (alle 8 Wochen) numerisch höher als bei den Patienten unter Placebo [FMF: 7/9 Patienten (77,8%) unter ILARIS versus 3/10 Patienten (30,0%) unter Placebo, TRAPS: 3/4 Patienten (75,0%) unter ILARIS versus 2/5 Patienten (40,0%) unter Placebo, HIDS / MKD: 3/6 Patienten (50,0%) unter ILARIS versus 1/7 Patienten (14,0%) unter Placebo].
Von allen Patienten die in die ILARIS-Gruppe randomisiert wurden und 150 mg ILARIS alle 8 Wochen erhielten, verblieben 2/9 FMF (22.2%), 1/4 TRAPS (25.0%) und 3/6 HIDS/MKD (50.0%) Patienten bis Ende des Teils III auf 150 mg alle 4 Wochen;
Von allen Patienten die in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden, verblieben bis Ende des Teils III 1/10 (10.0%) FMF Patienten, 2/5 (40.0%) TRAPS Patienten und 1/7 (14.3%) HIDS Patienten auf 150 mg alle 8 Wochen; 6/10 (60.0%) FMF Patienten, 0/5 (0%) TRAPS Patienten und 3/7 (42.9%) HIDS Patienten auf 150 mg alle 4 Wochen; 0/10 (0%) FMF Patienten, 0/5 (0%) TRAPS Patienten und 1/7 (14.3%) HIDS Patienten auf 300 mg alle 4 Wochen
Re-randomisierte und unverblindete Patienten (kombinierte Resultate):
Von allen im Teil III einbezogenen Patienten (re-randomisierte und unverblindete), waren 61 FMF Patienten, 60 TRAPS Patienten und 67 HIDS/MKD Patienten.
Von allen im Teil III einbezogenen Patienten (Patienten die 150 mg alle 8 Wochen, 300 mg alle 8 Wochen oder Placebo erhielten), erhielten 17/61 (27.9%) FMF Patienten, 4/60 (6.7%) TRAPS Patienten, 15/67 (22.3%) HIDS/MKD Patienten 150 mg alle 4 Wochen; 5/61 (8.2%) FMF Patienten, 16/60 (26.7%) TRAPS Patienten, 16/67 (23.9%) HIDS/MKD Patienten 300 mg alle 8 Wochen; 6/61 (9.8%) FMF Patienten, 5/60 (8.3%) TRAPS Patienten, 19/67 (28.4%) HIDS/MKD Patienten 300 mg alle 4 Wochen um das Ansprechen zu erhalten (kein neuer Schub).
Bis Woche 40 wurden bei Patienten unter jeglichen ILARIS Gesamtdosen keine neuen sicherheitsrelevanten Erkenntnisse gemeldet.
Still-Syndrom (SJIA und AOSD)
SJIA
Die Wirksamkeit von ILARIS in der Behandlung der aktiven SJIA wurde in zwei pivotalen Phase-III Studien (G2305 und G2301) untersucht. Die eingeschlossenen Patienten waren im Alter von 2 bis < 20 Jahren (mittleres Alter von 8.5 Jahren und mittlere Krankheitsdauer von 3.5 Jahren vor Behandlungsbeginn) und hatten eine aktive Erkrankung (definiert als ≥2 Gelenke mit aktiver Arthritis, Fieber und erhöhte CRP-Werte). Patienten durften die bisherige Behandlung mit Methotrexate, Korticosteroiden, und/oder NSAID in konstanter Dosierung weiterführen (ausser Kortikosteroid-Dosisreduktion in Studie G2301).
Studie G2305
Die Studie G2305 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 4-wöchige Studie, in der die Kurzzeit-Wirksamkeit von ILARIS bei 84 randomisierten Patienten, die eine Einzeldosis von 4 mg/kg (bis zu 300 mg) ILARIS oder Placebo erhielten, untersucht wurde. Das primäre Ziel war die Erfassung des Anteils von Patienten, die an Tag 15 mindestens eine 30%ige Verbesserung gemäss des Ansprechkriteriums des pädiatrischen American College of Rheumatology (ACR), das um die Abwesenheit von Fieber angepasst wurde, erreichten. Die Behandlung mit ILARIS verbesserte alle pädiatrischen ACR-Ansprechwerte im Vergleich zu Placebo an den Tagen 15 und 29 (Tabelle 5).
Tabelle 5 Pädiatrische ACR Ansprechwerte und Krankheitsstatus an den Tagen 15 und 29

Der Behandlungsunterschied bei allen ACR-Punkten war signifikant (p ≤0,0001)
Die Ergebnisse für die Endpunkte des adaptierten pädiatrischen ACR, das systemische und arthritische Messgrössen beinhaltete, waren konsistent mit den gesamten ACR-Ansprechergebnissen. An Tag 15 war die mediane Veränderung der Anzahl der Gelenke mit aktiver Arthritis und begrenztem Bewegungsumfang gegenüber Studienbeginn -67% bzw. -73% mit ILARIS (N=43) im Vergleich zu der medianen Veränderung von 0% bzw. 0% mit Placebo (N=41). Die mittlere Veränderung in der Beurteilung des Schmerzes durch den Patienten (0-100 mm visuelle Analogskala) an Tag 15 betrug -50.0 mm mit ILARIS (N=43) im Vergleich zu +4,5 mm mit Placebo (N=25). Die mittlere Veränderung in der Beurteilung des Schmerzes bei ILARIS-behandelten Patienten war am Tag 29 konsistent.
Studie G2301
Die Studie G2301 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Entzugsstudie zu der Prävention von Attacken durch ILARIS. Die Studie bestand aus zwei Teilen mit zwei unabhängigen primären Endpunkten (erfolgreiche Steroidreduktion und Zeit bis zur Attacke). An Teil I (unverblindet) nahmen 177 Patienten teil und erhielten 4 mg/kg (bis zu 300 mg) ILARIS, welches alle 4 Wochen für bis zu 32 Wochen verabreicht wurde. Patienten im Teil II (doppelblind) erhielten entweder ILARIS 4 mg/kg oder Placebo alle 4 Wochen bis zum Auftreten von 37 Attacken.
Kortikosteroid-Dosisreduktion
Von insgesamt 128 Patienten, die in Teil I eintraten und Kortikosteroide nahmen, versuchten 92 die Kortikosteroid-Dosis zu reduzieren. Siebenundfünfzig (62%) der 92 Patienten, die versuchten zu reduzieren, waren in der Lage ihre Kortikosteroid-Dosis erfolgreich zu reduzieren und 42 (46%) setzten Kortikosteroide ab.
Zeit bis zur Attacke
Patienten, die in Teil II Ilaris nahmen, hatten ein um 64% reduziertes Risiko einer Attacke im Vergleich zur Placebo-Gruppe (Hazard Ratio von 0,36; 95% KI: 0,17 bis 0,75; p=0,0032). Dreiundsechzig der 100 Patienten, die in Teil II eintraten, ob Placebo oder Canakinumab zugeordnet, hatten keine Attacke während der Beobachtungszeit (bis zu einem Maximum von 80 Wochen).
Gesundheitsbezogene und Lebensqualität-Ergebnisse in den Studien G2305 und G2301
Die Behandlung mit ILARIS resultierte in klinisch relevanten Verbesserungen der physikalischen Funktion und Lebensqualität der Patienten. In der Studie G2305 zeigte der Childhood Health Assessment Questionnaire eine mittlere Verbesserung von 0.69 bei ILARIS vs. Placebo (Least Square Means; p = 0.0002), was dem 3.6-Fachen des klinisch wichtigen Mindestunterschiedes von 0.19 entspricht. Die mittlere Verbesserung von Studienbeginn zum Ende von Teil I der Studie G2301 betrug 0.88 (79%). In der Studie G2305 wurden statistisch signifikante Verbesserungen für ILARIS gegenüber Placebo in den Child Health Questionnaire-PF50-Auswertungen festgestellt (physikalisch p=0,0012; psychosoziales Wohlbefinden p=0.0017).
Gepoolte Wirksamkeitsanalyse
Die Daten der ILARIS-Behandlung der ersten 12 Wochen in den Studien G2305, G2301 und in der Extensionsstudie wurden zusammengefasst, um die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit zu beurteilen. Diese Daten zeigten eine ähnliche Verbesserung von Studienbeginn bis Woche 12 in dem angepassten pädiatrischen ACR-Ansprechen und seinen Endpunkten wie die placebokontrollierte Studie (G2305). In Woche 12 betrug das angepasste pädiatrische ACR30-, 50-, 70-, 90- und 100-Ansprechen: 70%, 69%, 61%, 49% und 30%; 28% der Patienten wiesen eine inaktive Erkrankung auf (N=178).
Studie G2301E1
Die in den Studien G2305 und G2301 beobachtete Wirksamkeit wurde in der unverblindeten Langzeit-Extensionsstudie G2301E1 aufrechterhalten.
Studie G2306
Die Studie G2306 war eine unverblindete Studie zur Beurteilung der Aufrechterhaltung des Behandlungsanprechens bei einer ILARIS Dosisreduktion (2 mg/kg alle 4 Wochen) oder einer Dosisintervallverlängerung (4 mg/kg alle 8 Wochen) bei SJIA-Patienten, die ILARIS 4 mg/kg alle 4 Wochen erhielten. 75 Patienten im Alter von 2 bis 22 Jahren, die unter Canakinumab-Monotherapie für mindestens 6 Monate in Folge den Status einer inaktiven Erkrankung (klinische Remission) aufrechterhalten konnten, einschliesslich Patienten, die den Status einer inaktiven Erkrankung auch mit Unterbrechung der gleichzeitigen Gabe von Kortikosteroiden und/oder Methotrexat für mindestens 4 Wochen aufrechterhalten konnten, wurden randomisiert und erhielten entweder ILARIS 2 mg/kg alle 4 Wochen (N=38) oder ILARIS 4 mg/kg alle 8 Wochen (N=37). Nach 24 Wochen konnten 71% (27/38) der Patienten, die die Dosisreduktion (2 mg/kg alle 4 Wochen) und 84% (31/37) der Patienten, die das verlängerte Dosierintervall (4 mg/kg alle 8 Wochen) erhielten, den Status einer inaktiven Erkrankung für 6 Monate aufrechterhalten.
Weitere Dosisreduktionsschritte waren exploratorische Endpunkte dieser Studie. Von den Patienten in klinischer Remission, die eine weitere Dosisreduktion (1 mg/kg alle 4 Wochen) oder Dosisintervallverlängerung (4 mg/kg alle 12 Wochen) fortsetzten, konnten 93% (26/28) bzw. 91% (30/33) der Patienten den Status einer inaktiven Erkrankung für 6 Monate aufrechterhalten. Patienten, die den Status einer inaktiven Erkrankung für weitere 6 Monate bei diesem niedrigsten Dosisschema aufrechterhalten konnten, durften ILARIS absetzen. Insgesamt konnten 33% (25/75) der Patienten, die in den Arm der Dosisreduktion oder der Dosisintervallverlängerung randomisiert wurden, die Behandlung mit ILARIS absetzen und den Status einer inaktiven Erkrankung für 6 Monate aufrechterhalten. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen in beiden Behandlungsarmen war ähnlich zu der bei Patienten, die alle 4 Wochen mit ILARIS 4 mg/kg behandelt wurden.
AOSD
Der Wirksamkeitsnachweis beruht hauptsächlich auf der Extrapolation von Daten, welche bei SJIA-Patienten erhobenen wurden. In einer randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studie (GDE01T) mit 36 Patienten (im Alter von 22 bis 70 Jahren) wurde unter einer Zusatzbehandlung mit Canakinumab in AOSD Patienten gegenüber einer Zusatzbehandlung mit Placebo numerische Unterschiede betreffend Wirksamkeitsendpunkte beobachtet, welche ähnlich waren, wie in SJIA Patienten. In der Studie GDE01T erreichte ein höherer Anteil AOSD Patienten behandelt mit Canakinumab 4 mg/kg (bis maximal 300 mg) alle 4 Wochen (12/18, 66.7%) eine klinisch relevante Besserung der Krankheitsaktivität in Woche 12 im Vergleich zu Placebo (7/17, 41.2%), gemessen an einer Besserung des Krankheits-Aktivitäts-Score 28 (Disease Activity Score-28, DAS-28) von >1.2.
Immunogenität
Antikörper gegen ILARIS wurden in ungefähr 1.5% respektive 3% der CAPS- bzw. SJIA-Patienten unter Behandlung mit ILARIS gefunden. Die meisten klinischen Studien zu SJIA verwendeten einen sensitiveren Bridging Assay. Neutralisierende Antikörper wurden nicht detektiert. Es wurde kein offensichtlicher Zusammenhang zwischen Antikörperentwicklung und klinischer Antwort oder unerwünschten Wirkungen beobachtet.
Bei TRAPS-, HIS/MKD- und FMF-Patienten, die mit Dosierungen von 150 mg und 300 mg behandelt wurden, liessen sich in 16 Wochen Behandlungszeit keine Antikörper gegen ILARIS nachweisen.