Pharmakokinetik

Absorption
Bei erwachsenen CAPS-Patienten traten die Höchstwerte der Canakinumab-Serumkonzentrationen (Cmax) ungefähr 7 Tage nach einer einzelnen subkutanen Verabreichung von 150 mg auf. Die mittlere terminale Halbwertszeit betrug 26 Tage. Mittelwerte für die Cmax und AUCinf nach subkutaner Verabreichung einer Einzeldosis von 150 mg bei einem typischen erwachsenen CAPS-Patienten (70 kg) betrugen 15.9 μg/ml bzw. 708 μg*d/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Canakinumab wurde auf 66% geschätzt.
Die Expositionsparameter (wie z.B. AUC und Cmax) stiegen innerhalb eines Dosisbereichs von 0.30 bis 10.0 mg/kg bei der Verabreichung als intravenöse Infusion bzw. von 150 bis 600 mg als subkutane Injektion proportional zur Dosis an. Die Werte der prognostizierten Steady-State-Exposition (Cmin,ss, Cmax,ss, AUCss,8w) nach subkutaner Gabe von 150 mg (beziehungsweise 2 mg/kg) alle 8 Wochen waren etwas höher in der Gewichtsklasse 40-70 kg (6.6 μg/ml, 24.3 μg/ml, 767 μg*d/ml) im Vergleich zu den Gewichtsklassen <40 kg (4.0 μg/ml, 19.9 μg/ml, 566 μg*d/ml) und >70 kg (4.6 μg/ml, 17.8 μg/ml, 545 μg*d/ml). Das zu erwartende Akkumulationsverhältnis belief sich nach 6-monatiger subkutaner Gabe von 150 mg Canakinumab alle 8 Wochen auf dem 1.3-Fachen.
Distribution
Canakinumab bindet an Serum-IL-1beta. Das Verteilungsvolumen (Vss) von Canakinumab variierte mit dem Körpergewicht. Es wurde auf 6.2 L geschätzt für einen CAPS-Patienten mit 70 kg Körpergewicht und auf 5.0 L bei einem Patienten mit periodischem Fiebersyndrom (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) und einem Körpergewicht von 55 kg.
Metabolismus
Nicht zutreffend
Elimination
Die Clearance (CL) von Canakinumab war abhängig vom Körpergewicht und wurde für einen 70 kg schweren CAPS-Patienten auf 0.17 L/Tag, bei einem Patienten mit periodischem Fiebersyndrom (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) und einem Körpergewicht von 55 kg auf 0.14 L/Tag und für einen 33 kg schweren SJIA-Patienten auf 0.11 L/Tag geschätzt. Unter Berücksichtigung von Unterschieden im Körpergewicht wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede der pharmakokinetischen Eigenschaften von Canakinumab zwischen CAPS- TRAPS-, HIDS/MKD-, FMF- und SJIA-Patienten beobachtet.
Es gab keine Anhaltspunkte für eine beschleunigte Clearance oder eine zeitabhängige Änderung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Canakinumab nach wiederholter Verabreichung. Nach Korrektur für Körpergewicht wurden keine geschlechts- oder altersbedingten pharmakokinetischen Unterschiede beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die Höchstwerte der Canakinumab-Konzentrationen bei pädiatrischen Patienten im Alter von 4 Jahren und älter traten zwischen 2 und 7 Tagen nach Verabreichung von 150 mg oder 2 mg/kg einer einzelnen subkutanen Dosis Canakinumab auf. Die terminale Halbwertszeit variierte zwischen 22.9 und 25.7 Tagen, vergleichbar mit den bei den Erwachsenen beobachteten pharmakokinetischen Eigenschaften. Aufgrund einer populationspharmakokinetischen Modellanalyse war die Pharmakokinetik von Canakinumab bei Kindern im Alter von 2 bis <4 Jahren ähnlich derjenigen bei Patienten von 4 Jahren und älter.
Bei periodischen Fiebersyndromen (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) waren die Trough-Konzentrationen der Expositionsparameter über Altersgruppen von 2 bis < 20 Jahren hinweg nach subkutaner Verabreichung von Canakinumab 2 mg/kg alle 4 Wochen vergleichbar.
Still-Syndrom (SJIA und AOSD)
Die Bioverfügbarkeit in SJIA-Patienten ist nicht unabhängig bestimmt worden. Die Clearance pro kg Körpergewicht (CL/F pro kg) war vergleichbar zwischen der SJIA- und der CAPS-Population (0.004 l/d pro kg). Das Verteilungsvolumen pro kg (V/F per kg) betrug 0.14 l/kg. Unter Berücksichtigung von Unterschieden im Körpergewicht wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede der pharmakokinetischen Eigenschaften von Canakinumab zwischen CAPS- und SJIA-Patienten beobachtet. Spärliche pharmakokinetische (PK) Daten in AOSD Patienten weisen auf eine ähnliche Pharmakokinetik wie bei SJIA und anderen Patientenpopulationen hin.
Nach wiederholter Verabreichung von 4 mg/kg alle 4 Wochen belief sich das Akkumulationsverhältnis von Canakinumab auf das 1.6-Fache in SJIA-Patienten. Steady-State wurde nach 110 Tagen erreicht. Die vorhergesagten Mittelwerte (±SD) für Cmin,ss, Cmax,ss und AUC,ss4w betrugen 14.7±8.8 μg/ml, 36.5 ± 14.9 μg/ml bzw. 696.1 ± 326.5 μg*d/ml.
Die AUCss4w in jeder Altersgruppe betrug 692, 615, 707 bzw. 742 µg*d/ml bei 2-3, 4-5, 6-11 bzw. 12-19 Jahre alten Patienten. Stratifiziert nach Gewicht wurde eine niedrigere (30-40%) mittlere Exposition für Cmin,ss (11.4 vs 19 µg/ml) und AUCss (594 vs 880 µg*d/ml) bei der niedrigeren Gewichtskategorie (≤40 kg) gegenüber der höheren Gewichtskategorie (>40 kg) beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Die subkutane Absorptionsrate wurde als mit dem Alter abnehmend eingeschätzt, und sie schien bei den jüngsten Patienten am schnellsten zu sein. Dementsprechend war Tmax kürzer (3.6 Tage) bei jüngeren SJIA-Patienten (2-3 Jahre) verglichen mit älteren SJIA-Patienten (12-19 Jahre; Tmax 6 Tage). Die Bioverfügbarkeit (AUCss) war nicht betroffen.
Die Pharmakokinetik ist in pädiatrischen Populationen mit CAPS, periodischem Fiebersyndrom (TRAPS, HIDS / MKD, FMF) und SJIA ähnlich.