Interaktionen

Es wurden keine Interaktionen zwischen Carvedilol und Ivabradin in einer Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit gesunden Freiwilligen beobachtet. Nachfolgend sind nur die Informationen zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln angeführt, die für den jeweiligen Einzelwirkstoff bekannt sind.
Ivabradin wird ausschliesslich durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein sehr schwacher Hemmer dieses Cytochroms.
Es wurde gezeigt, dass Ivabradin keinen Einfluss auf die Metabolisierung und die Plasmakonzentration anderer CYP3A4-Substrate hat (unabhängig davon, ob es sich um schwache, mässige oder starke Hemmerhandelt). CYP3A4-Hemmer und -Induktoren können dagegen mit Ivabradin interagieren und dessen Metabolisierung und Pharmakokinetik in klinisch signifikantem Ausmass beeinflussen.
Studien zur Erfassung von Arzneimittelinteraktionen haben gezeigt, dass CYP3A4-Hemmer die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erhöhen, während Induktoren sie senken. Erhöhte Ivabradin-Plasmakonzentrationen können von dem Risiko übermässiger Bradykardie begleitet sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Carvedilol ist sowohl ein Substrat als auch ein Inhibitor des P-Glykoproteins. Es ist daher möglich, dass die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln, die durch das P-Glykoprotein transportiert werden, bei gleichzeitiger Anwendung von Carvedilol ansteigt. Darüber hinaus kann die Bioverfügbarkeit von Carvedilol durch Induktoren oder Hemmer des P-Glykoproteins verändert werden.
Sowohl Hemmer als auch Induktoren der Isoenzyme CYP1A2, CYP2D6 und CYP2C9 können die systemische und präsystemische Metabolisierung von Carvedilol auf stereoselektive Weise verändern und somit zu einer verringerten oder erhöhten Plasmakonzentration von R- und S-Carvedilol führen (siehe «Pharmakokinetik»).
Die Interaktionen, die bei Patienten oder gesunden Probanden beobachtet wurden, sind nachfolgend aufgelistet ohne jedoch dass diese Liste begrenzend sei.
Kontraindizierte Kombinationen
In Verbindung mit Ivabradin und Carvedilol
Starke CYP3A4-Hemmer
Pharmakokinetische Interaktionen: Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin mit starken CYP3A4-Hemmer wie Azol-Antimykotika (Ketoconazol, Itraconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin), HIV-Protease Hemmer (Nelfinavir, Ritonavir) und Nefazodon ist kontraindiziert. Die starken CYP3A4-Hemmer wie Ketoconazol (200 mg einmal täglich) und Josamycin (1 g zweimal täglich) bewirken eine 7-8-fach erhöhte durchschnittliche Ivabradin-Plasmaexposition (siehe «Kontraindikationen»).
Patienten, die Arzneimittel erhalten, welche Cytochrom-P450-Enzyme hemmen (z.B. Cimetidin, Fluoxetin, Verapamil, Ketoconazol, Haloperidol, Erythromycin), sind bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Carvedilol engmaschig zu überwachen.
Mässige CYP3A4-Hemmer (Diltiazem, Verapamil)
Pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen: Spezifische Studien zur Erfassung von Interaktionen bei gesunden Freiwilligen und bei Patienten haben gezeigt, dass die Kombination von Ivabradin mit herzfrequenzsenkenden Wirkstoffen wie Diltiazem oder Verapamil zu einer Erhöhung der Ivabradin-Exposition (2-3-fache Erhöhung der AUC) und einer zusätzlichen Herzfrequenzsenkung von 5 bpm führte. Die gleichzeitige Einnahme von Ivabradin mit diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Vereinzelt wurden Fälle von Überleitungsstörungen (selten mit hämodynamischer Wirkung) beobachtet, wenn Carvedilol mit Diltiazem oder Verapamil angewandt wurde. Wie bei anderen Betablockern wird auch bei Carvedilol, wenn es gleichzeitig mit Kalziumkanalblockern vom Verapamil- oder Diltiazem-Typ eingenommen wird, eine Überwachung des EKG und des Blutdrucks empfohlen, da die gleichzeitige Anwendung von Carvedilol mit diesen Wirkstoffen das Risiko von AV-Überleitungsstörungen erhöhen kann.
Nicht empfohlene Kombinationen
In Verbindung mit Ivabradin und Carvedilol
QT-verlängernde Arzneimittel
·QT-verlängernde Arzneimittel gegen kardiovaskuläre Erkrankungen (z.B. Chinidin, Disopyramid, Bepridil, Sotalol, Ibutilid, Amiodaron).
·QT-verlängernde Arzneimittel, die nicht zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden (z.B. Pimozid, Ziprasidon, Sertindol, Mefloquin, Halofantrin, Pentamidin, Cisaprid, intravenös verabreichtes Erythromycin).
Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin mit kardiovaskulären und nicht kardiovaskulären QT-verlängernden Arzneimitteln ist zu vermeiden, da die QT-Verlängerung durch die Herzfrequenzsenkung verstärkt werden kann. Wenn die Kombination notwendig erscheint, ist eine engmaschige kardiale Überwachung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Herzinsuffizienzpatienten verringert Amiodaron die Clearance von S-Carvedilol, was sehr wahrscheinlich auf eine Hemmung von CYP2C9 zurückzuführen ist. Die durchschnittliche Plasmakonzentration von R-Carvedilol blieb unverändert. Daher besteht das potenzielle Risiko einer erhöhten Betablockade infolge eines Anstiegs der Plasmakonzentration von S-Carvedilol. Vereinzelt wurden Fälle von Erregungsleitungsstörungen (selten mit hämodynamischer Wirkung) beobachtet, wenn Carvedilol mit Amiodaron angewandt wurde. Die gleichzeitige orale Verabreichung von Carvedilol und Amiodaron (muss sorgfältig überwacht werden, da bei der gleichzeitigen Anwendung von Betablockern (wie Carvedilol) kurz nach Behandlungsbeginn mit Amiodaron über Bradykardie, Herzstillstand und Kammerflimmern berichtet wurde.
Grapefruitsaft
Die Ivabradin-Exposition erhöht sich auf das Doppelte, bei Einnahme von Grapefruitsaft. Daher ist der Genuss von Grapefruitsaft zu vermeiden.
In Verbindung mit Carvedilol
Intravenöse Antiarrhythmika (ausser Verapamil und Diltiazem)
Im Falle einer gemeinsamen intravenösen Anwendung von Klasse-Ia- oder Klasse-Ic- Antiarrhythmika mit Carvedilol besteht das Risiko einer Herzinsuffizienz. Kalziumkanalblocker und Antiarrhythmika sollen während einer Behandlung mit Carvedilol nicht intravenös verabreicht werden.
Kombinationen, bei denen Vorsichtsmassnahmen erforderlich sind
In Verbindung mit von Ivabradin und Carvedilol
Cytochrom-P450-Enzyminduktoren
CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin und Hypericum perforatum [Johanniskraut]) können die Ivabradin-Exposition und Wirkung herabsetzen. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-induzierenden Arzneimitteln erfordert eine Anpassung der Ivabradin-Dosis. Die Kombination von 10 mg Ivabradin zweimal täglich mit Johanniskraut bewirkte eine Reduktion der Ivabradin-AUC um die Hälfte. Die Einnahme von Johanniskraut ist während der Behandlung mit Ivabradin deshalb einzuschränken.
In einer Studie mit 12 gesunden Freiwilligen verringerte sich bei einer gemeinsamen Verabreichung von Rifampicin und Carvedilol die Plasmakonzentration von Carvedilol um etwa 60% und wurde eine Abschwächung der Wirkung von Carvedilol auf den systolischen Blutdruck beobachtet. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, könnte jedoch auf einer Induktion von intestinalem P-Glykoprotein durch Rifampicin beruhen. Bei Patienten, die gleichzeitig Carvedilol und Rifampicin erhalten, ist eine engmaschige Überwachung der betablockierenden Aktivität angebracht.
In Verbindung mit Ivabradin
Mässige CYP3A4-Hemmer (ausser Verapamil oder Diltiazem ) wie z.B. Fluconazol
Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin mit mässigen CYP3A4-Hemmern (z.B. Fluconazol) kann bei einer Anfangsdosierung von 2,5 mg zweimal täglich und wenn die Ruhefrequenz über 70 bpm ist, in Betracht gezogen werden (unter Überwachung der Herzfrequenz).
Kaliumvermindernde Diuretika (Thiazid- und Schleifendiuretika)
Eine Hypokaliämie kann das Risiko von Arrhythmien erhöhen. Da Ivabradin Bradykardie verursachen kann, begünstigt die Kombination aus Hypokaliämie und Bradykardie das Auftreten schwerer Arrhythmien, vor allem bei Patienten mit angeborenem oder arzneimittelinduziertem Long-QT-Syndrom.
In Verbindung mit Carvedilol
Cimetidin
Cimetidin erhöhte die AUC von Carvedilol um etwa 30%, Cmax bleibt jedoch unverändert. Gegebenenfalls ist bei Patienten, die Inhibitoren für mischfunktionelle Oxidasen erhalten (z.B. Cimetidin), Sorgfalt geboten, da die Serumspiegel von Carvedilol erhöht werden können. Allerdings ist aufgrund der verhältnismässig geringen Wirkung von Cimetidin auf den Carvedilol-Spiegel die Wahrscheinlichkeit einer klinisch bedeutsamen Interaktion minimal.
Fluoxetin
In einer randomisierten Crossover-Studie mit 10 Herzinsuffizienzpatienten führte die gleichzeitige Anwendung von Carvedilol und Fluoxetin, einem starken CYP2D6-Hemmer, zu einer stereoselektiven Inhibition der Carvedilol-Metabolisierung. Dabei wurde im Vergleich zur Placebogruppe eine Zunahme der mittleren AUC des R(+) Enantiomers um 77% und eine statistisch nicht signifikante Zunahme der AUC des S(–) Enantiomers um 35% verzeichnet. Es wurde kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen beobachtet, in Bezug auf den unerwünschten Ereignissen, dem arteriellen Blutdruck und der Herzfrequenz.
Herzglykoside (Digoxin, Digitoxin)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Digoxin mit Carvedilol sind die Konzentrationen von Digoxin und Digitoxin erhöht. Digoxin, Digitoxin und Carvedilol verlängern alle die AV-Überleitungszeit und daher wird eine verstärkte Überwachung der Digoxinwerte empfohlen bei Einleitung, Anpassung oder Absetzen der Carivalan-Behandlung.
Ciclosporin
Zwei Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten, die orales Ciclosporin erhielten, zeigten einen Anstieg der Ciclosporin-Plasmakonzentration nach Beginn einer Carvedilol-Behandlung. Es scheint, dass Carvedilol die Exposition gegenüber oral verabreichtem Ciclosporin um ungefähr 10 bis 20% erhöht. Um die therapeutische Ciclosporinkonzentration aufrechtzuerhalten, war eine Reduktion der Ciclosporindosis von 10 bis 20% notwendig. Der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt, jedoch ist möglicherweise eine Hemmung von intestinalem P-Glykoprotein beteiligt. Wegen der breiten interindividuellen Variabilität der Ciclosporinkonzentration wird empfohlen, diese nach Beginn der Carivalan-Behandlung engmaschig zu überwachen und die Dosis von Ciclosporin entsprechend anzupassen. Bei intravenöser Verabreichung von Ciclosporin sollte keine Interaktion mit Carvedilol auftreten.
Insulin und orale blutzuckersenkende Mittel
Arzneimittel mit betablockierender Wirkung können die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin und oralen Antidiabetika verstärken. Hypoglykämische Symptome (insbesondere Tachykardie und Palpitationen) können maskiert oder abgeschwächt werden. Daher muss der Blutzucker bei Patienten, die Insulin oder orale Antidiabetika erhalten, engmaschig überwacht werden.
Katecholaminvermindernde Substanzen
Patienten, die sowohl einen Betablocker (wie Carvedilol) als auch katecholaminvermindernde Arzneimittel (z.B. Reserpin, Guanethidin, Methyldopa, Guanfacin und Monoaminoxidase-Hemmer [mit Ausnahme von MAO-B-Hemmern]) einnehmen, sind sorgfältig auf Anzeichen von Hypotonie und/oder schwerer Bradykardie zu überwachen.
Clonidin
Die gleichzeitige Anwendung von Clonidin und Betablockern (wie Carvedilol) kann die blutdruck- und herzfrequenzsenkende Wirkung verstärken. Wenn die gemeinsame Behandlung mit Betablockern und Clonidin beendet werden soll, ist der Betablocker zuerst abzusetzen. Clonidin kann einige Tage später nach einer schrittweisen Verringerung der Dosierung gestoppt werden.
Dihydropyridin
Die gleichzeitige Anwendung von Dihydropyridinen und Carvedilol ist engmaschig zu überwachen, da für diese Situation Fälle von schwerer Hypotonie und Herzinsuffizienz wurden in diesem Zusammenhang beschrieben.
Anästhetika
Eine sorgfältige Überwachung der Vitalzeichen während der Anästhesie wird aufgrund der Synergie der negativ inotropen und hypotensiven Wirkung von Carvedilol und Anästhetika empfohlen.
Beta-agonistische Bronchodilatatoren
Nicht kardioselektive Betablocker heben die bronchodilatatorische Wirkung von Beta-Agonisten auf. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen.
Kombinationen, die berücksichtigt werden müssen
In Verbindung mit Carvedilol
Antihypertensiva
Wie andere Arzneimittel mit betablockierender Aktivität kann Carvedilol die Wirkung anderer gleichzeitig angewandter Arzneimittel, die blutdrucksenkend wirken (z.B. alpha-1-Adrenorezeptorantagonisten) oder deren Nebenwirkungsprofil Hypotonie beinhaltet, verstärken.
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
Die gleichzeitige Anwendung von NSAR und Betablockern kann zu einem Anstieg des Blutdrucks und zu einer verringerten Fähigkeit zur Blutdruckregulierung führen. Die antihypertensive Wirkung von Carvedilol wird aufgrund der Wasser- und Natriumretention verringert.
Östrogene und Kortikosteroide
Die antihypertensive Wirkung von Carvedilol kann aufgrund der Wasser- und Natriumretention bei Patienten mit stabilisiertem Blutdruck, die eine zusätzliche Behandlung wie Östrogenen oder Kortikosteroiden erhalten, verringert sein.
Nitratderivaten
Nitratderivaten verstärken die hypotensive Wirkung.
Sympathomimetika mit alpha- und betamimetischen Wirkungen
Sympathomimetika mit alpha- und betamimetischen Wirkungen erhöhen das Risiko für Hypotonie und ausgeprägte Bradykardie.
Ergotamin
Verstärkung der Vasokonstriktion.
Neuromuskuläre Blocker
Verstärkung der neuromuskulären Blockade.
Betablocker in Form von Augentropfen
Die gleichzeitige Anwendung von Carvedilol mit anderen Betablockern in Form von Augentropfen kann zu einer Zunahme von Nebenwirkungen führen, mit Betablocker mit besonderes Risiko für übermässige Bradykardie.
Barbiturate
Die gleichzeitige Anwendung von Carvedilol und Barbituraten kann aufgrund einer Enzyminduktion zur verminderten Wirksamkeit von Carvedilol führen.
Spezifische Studien zur Erfassung von Interaktionen haben keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionen zwischen Ivabradin und folgender Arzneimittel gezeigt: Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Lansoprazol), Sildenafil, HMG-CoA-Reduktasehemmer (Simvastatin), Kalziumkanalblocker vom Dihydropyridin-Typ (Amlodipin, Lacidipin), Digoxin und Warfarin. Zudem zeigte sich keine klinisch signifikante Wirkung von Ivabradin auf die Pharmakokinetik von Simvastatin, Amlodipin und Lacidipin, weder auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Digoxin und Warfarin und weder noch auf die Pharmakodynamik von Aspirin.
In klinischen Pivot-Studien der Phase III wurden folgende Arzneimittel regelmässig mit Ivabradin ohne Hinweise auf Sicherheitsbedenken kombiniert: ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Betablocker, Diuretika, Aldosteron-Rezeptorantagonisten, kurz- und langwirksame Nitratderivate, HMG-CoA-Reduktasehemmer, Fibrate, Protonenpumpenhemmer, orale Antidiabetika, Aspirin und sonstige Thrombozyten-Aggregationshemmer.