Pharmakokinetik

Die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption von Ivabradin und Carvedilol aus Carivalan unterscheiden sich nicht signifikant von der Geschwindigkeit und dem Ausmass der Absorption bei der Einnahme von Ivabradin und Carvedilol als Einzelsubstanzen.
Carvedilol
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Carvedilol beträgt etwa 25%. Die maximale Plasmakonzentration wird ungefähr eine Stunde nach der Einnahme erreicht. Zwischen Dosis und Plasmakonzentration besteht eine lineare Beziehung. Bei Patienten mit langsamer Debrisoquin-Hydroxylierung erhöhte sich die Plasmakonzentration von Carvedilol auf das Zwei- bis Dreifache im Vergleich zu schnellen Debrisoquin-Metabolisierern. Die Bioverfügbarkeit wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst, allerdings wird die maximale Plasmakonzentration später erreicht.
Distribution
Carvedilol ist hoch lipophil. Die Plasmaproteinbindung liegt bei etwa 98 bis 99%. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 2 l/kg.
Metabolismus
Carvedilol wird umfassend zu verschiedenen Metaboliten abgebaut, die hauptsächlich biliär ausgeschieden werden. Der First-Pass-Effekt nach oraler Anwendung liegt bei etwa 60 bis 75%. Der enterohepatische Kreislauf der Ausgangssubstanz wurde in Tierstudien nachgewiesen.
Carvedilol wird in der Leber hauptsächlich durch Oxidierung des aromatischen Rings und Glucuronidierung metabolisiert. Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenolring entstehen drei aktive Metaboliten mit betablockierender Aktivität. Die vasodilatierende Wirkung dieser drei aktiven Metaboliten ist im Vergleich zu Carvedilol schwach. Präklinische Studien haben gezeigt, dass die betablockierende Aktivität des 4-Hydroxyphenol-Metaboliten ungefähr 13-mal höher ist als jene von Carvedilol. Allerdings sind die Konzentrationen des Metaboliten beim Menschen etwa 10-mal geringer als jene von Carvedilol. Zwei der Hydroxycarbazol-Metaboliten von Carvedilol sind hochwirksame Antioxidanzien mit einer 30- bis 80-fach höheren Wirkstärke als jene von Carvedilol.
Die oxidative Metabolisierung von Carvedilol ist stereoselektiv. Das R-Enantiomer wird hauptsächlich durch CYP2D6 und CYP1A2 metabolisiert, während das S-Enantiomer überwiegend durch CYP2C9 und in einem geringeren Ausmass durch CYP2D6 metabolisiert wird. Andere an der Metabolisierung von Carvedilol beteiligte CYP450-Isoenzyme sind CYP3A4, CYP2E1 und CYP2C19. Die maximale Plasmakonzentration von R-Carvedilol ist ungefähr doppelt so hoch wie die Plasmakonzentration von S-Carvedilol. Das R-Enantiomer wird überwiegend mittels Hydroxylierung metabolisiert. Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern kann die Plasmakonzentration von Carvedilol (hauptsächlich des R-Enantiomers) ansteigen, wodurch eine Verstärkung der alphablockierenden Aktivität erfolgt.
Elimination
Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Carvedilol schwankt zwischen 6 und 10 Stunden. Die Plasma-Clearance liegt bei ungefähr 590 ml/min. Die Elimination erfolgt überwiegend biliär. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über den Stuhl. Ein geringer Teil wird renal in Form von Metaboliten ausgeschieden.
Spezielle Patientengruppen
·Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik von Carvedilol wird vom Alter beeinflusst. Bei älteren Patienten sind die Plasmaspiegel von Carvedilol etwa 50% höher als bei jungen Patienten.
·Leberinsuffizienz: In einer Studie bei Patienten mit Leberzirrhose war die Bioverfügbarkeit von Carvedilol viermal, die maximale Plasmakonzentration fünfmal und das Verteilungsvolumen dreimal höher als bei gesunden Probanden.
·Niereninsuffizienz: Bei einigen hypertensiven Patienten mit mässiger (Kreatinin-Clearance 20 bis 30 ml/min) oder schwerer (Kreatinin-Clearance <20 ml/min) Niereninsuffizienz war im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ein Anstieg der Plasmakonzentration von Carvedilol um ungefähr 40 bis 55% zu beobachten. Die Ergebnisse wiesen jedoch erhebliche Schwankungen auf.
Ivabradin
Unter physiologischen Bedingungen wird Ivabradin schnell aus den Tabletten freigesetzt und ist gut wasserlöslich (>10 mg/ml). Ivabradin ist das S-Enantiomer und zeigte in vivo keine Biokonversion. Das N-demethylierte Derivat von Ivabradin wurde als aktiver Hauptmetabolit beim Menschen identifiziert.
Absorption und Bioverfügbarkeit
Ivabradin wird nach oraler Anwendung schnell und fast vollständig absorbiert, der maximale Plasmaspiegel wird in nüchternem Zustand nach etwa 1,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit der Filmtabletten liegt aufgrund des First-Pass-Effekts im Darm und in der Leber bei etwa 40%.
Durch Nahrung wird die Absorption um etwa eine Stunde verzögert und die Plasmaexposition um 20 bis 30% erhöht. Es wird empfohlen, die Tablette zu den Mahlzeiten einzunehmen, um intraindividuelle Unterschiede der Plasmaexposition zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Ivabradin wird zu etwa 70% an Plasmaproteine gebunden und hat bei Patienten im Steady-State ein Verteilungsvolumen von annähernd 100 l. Die maximale Plasmakonzentration nach einer chronischen Anwendung der empfohlenen Dosis von 5 mg zweimal täglich beträgt etwa 20 ng/ml. Die durchschnittliche Plasmakonzentration beträgt im Steady-State 10 ng/ml.
Metabolismus
Ivabradin wird weitgehend in der Leber und im Darm ausschliesslich durch Oxidation über das Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit ist das N-demethylierte (S18982) Derivat, dessen Plasmaspiegel bei rund 40% bezogen auf den Hauptbestandteil bei ähnlichen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften liegt. Die Metabolisierung dieses aktiven Metaboliten erfolgt ebenfalls über CYP3A4. Ivabradin hat nur eine geringe Affinität zu CYP3A4 und zeigt keine klinisch signifikante Hemmung oder Induktion dieses Cytochroms. Daher ist eine Veränderung des Metabolismus oder der Plasmakonzentration von CYP3A4-Substraten unwahrscheinlich. Umgekehrt können starke Hemmer und Induktoren von CYP3A4 die Ivabradin-Plasmakonzentration erheblich beeinflussen (siehe «Interaktionen»).
Elimination
Ivabradin wird mit einer Haupt-Halbwertszeit von 2 Stunden (70 bis 75% der AUC) im Plasma und einer effektiven Halbwertszeit von 11 Stunden eliminiert. Die Gesamtclearance beträgt etwa 400 ml/min und die renale Clearance etwa 70 ml/min. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt in gleichem Masse über den Stuhl und den Urin. Etwa 4% einer oralen Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden.
Linearität/Nichtlinearität
Die Kinetik von Ivabradin ist linear und zeitunabhängig.
Spezielle Patientengruppen
·Ältere Patienten: Zwischen älteren (≥65 Jahre) oder sehr alten Patienten (≥75 Jahre) und der Gesamtpopulation wurden keine pharmakokinetischen Unterschiede (AUC und Cmax) festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
·Niereninsuffizienz: Die Auswirkung einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 15 und 60 ml/min) auf die Pharmakokinetik von Ivabradin ist minimal, da die renale Clearance einen geringen Anteil (etwa 20%) an der kompletten Elimination von Ivabradin und dessen Hauptmetaboliten S18982 hat (siehe «Dosierung/Anwendung»).
·Leberinsuffizienz: Bei Patienten mit einer leichten Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score bis zu 7) ist die Konzentration von ungebundenem Ivabradin und dem aktiven Hauptmetaboliten um etwa 20% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Es stehen nicht ausreichend Daten zur Verfügung, um Rückschlüsse bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz zu ziehen. Es stehen keine Daten zur Verfügung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Zusammenhänge (PK/PD)
Eine Analyse des Zusammenhangs zwischen PK und PD ergab, dass bei Dosen von bis zu 15 bis 20 mg zweimal täglich die Herzfrequenzsenkung nahezu linear zur steigenden Ivabradin- und S18982-Plasmakonzentration ist. Bei höheren Dosierungen ist die Herzfrequenzsenkung nicht mehr proportional zur Ivabradin-Plasmakonzentration und scheint ein Plateau zu erreichen. Eine hohe Ivabradin-Exposition, die im Zusammenhang mit einer Gabe in Kombination mit starken CYP3A4-Hemmern auftreten kann, könnte zu einer übermässigen Herzfrequenzsenkung führen; dieses Risiko ist in Kombination mit mässigen CYP3A4-Hemmern geringer (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).