Eigenschaften/WirkungenPharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper.
ATC-Code
L01FF02
Wirkungsmechanismus
Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler anti-Programmed cell Death-1 (PD-1) Antikörper (IgG4/kappa Isotyp mit einer stabilisierenden Sequenzveränderung in der Fc-Region) hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie unter Verwendung von CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary).
PD-1 ist ein Immun-Checkpoint-Rezeptor, der die Aktivität der T-Lymphozyten in peripheren Geweben limitiert. Der PD-1-Signalweg ist ein immunregulatorischer Checkpoint, der von Tumorzellen aktiviert werden kann, um der aktiven Immunüberwachung durch T-Zellen zu entgehen. Keytruda ist ein hochaffiner Antikörper gegen PD-1, der den PD-1-Signalweg einschliesslich der Liganden PD-L1 und PD-L2 auf antigenpräsentierenden Zellen oder Tumorzellen dual blockiert. Keytruda verhindert die Bindung des PD-1 Rezeptors an seine Liganden und reaktiviert somit tumorspezifische zytotoxische T-Lymphozyten in der Mikroumgebung des Tumors und damit auch die antitumorale Immunität.
In präklinischen Mausmodellen haben PD-1- plus TKI-Inhibitoren im Vergleich zu einem der beiden Wirkstoffe allein eine erhöhte Antitumoraktivität gezeigt.
Wahl des Dosierungsregimes
In den Studien wurden für die Pembrolizumab Dosierungen 2 mg/kg alle 3 Wochen, 10 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle 2 Wochen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet. Die Dosis 200 mg alle 3 Wochen wird durch Exposure-Response Analysen unterstützt. Basierend auf Modelling und Simulation von Dosis-Expositions-Beziehungen und aus den bei Patienten mit Melanom erhobenen Daten ergaben sich hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen den Dosierungen 200 mg alle 3 Wochen und 400 mg alle 6 Wochen.
Atypische Reaktionen
Atypische Reaktionen (d.h. vorübergehende anfängliche Zunahme der Tumorgrösse oder Neuauftreten kleiner Läsionen in den ersten Monaten, gefolgt von einer Schrumpfung des Tumors) wurden beobachtet. Klinisch stabile Patienten, bei denen erste Hinweise auf eine Krankheitsprogression festgestellt wurden, sollten die Behandlung bis zur Sicherung der Krankheitsprogression fortsetzen.
Klinische Wirksamkeit
Melanom
Keynote-006: Kontrollierte Studie bei Ipilimumab-naiven Patienten mit Melanom
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-006, einer multizentrischen, kontrollierten Phase-III-Studie zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms bei Ipilimumab-naiven Patienten untersucht, die keine oder 1 vorhergehende systemische Therapie erhalten hatten. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1:1) entweder Pembrolizumab in einer Dosis von 10 mg/kg alle zwei (n=279) oder drei (n=277) Wochen oder Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen (n=278). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Behandlungslinie, ECOG Performance Status und PD-L1-Expressions-Status. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder die Immunsuppressiva erhalten, sowie Patienten mit vorangegangener schwerer Überempfindlichkeit auf andere monoklonale Antikörper und HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C Infektionen. Bei Patienten, mit BRAF-V600E mutiertem Melanom, war eine vorhergehende Therapie mit einem BRAF-Inhibitor nicht Voraussetzung.
Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krebserkrankung oder dem Auftreten unzumutbarer Toxizität mit Pembrolizumab behandelt. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen eines Fortschreitens der Krebserkrankung durften bis zur Bestätigung des Fortschreitens der Krebserkrankung weiterbehandelt werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte nach 12 Wochen, danach alle 6 Wochen bis Woche 48, im Anschluss daran alle 12 Wochen.
Von den 834 Patienten der KEYNOTE-006 Studie, waren 60% Männer, 44% waren ≥65 Jahre (das mediane Alter betrug 62 Jahre [Spanne: 18-89 Jahre]) und 98% waren weisser Hautfarbe. 66% der Patienten hatten keine vorhergehende systemische Therapie erhalten (für diese Patienten war die Studienbehandlung somit eine Erstlinienbehandlung), während 34% der Patienten bereits eine vorhergehende Therapie erhalten hatten (somit war die Studienbehandlung für diese Patienten eine Zweitlinienbehandlung). 31% der Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 1 und 69% hatten einen ECOG Performance Status von 0. 80% der Patienten waren PD-L1 positiv (PD-L1-Expression auf der Membran in ≥1% der Tumor- und assoziierten Immun-Zellen unter Verwendung des 22C3 Antikörpers) und 18% waren PD-L1 negativ. Bei 65% lagen Metastasen im M1c-Stadium vor, 32% hatten einen erhöhten LDH Wert, 9% hatten Hirnmetastasen. BRAF-mutierte Tumore wurden bei 302 Patienten (36%) berichtet. Von den Patienten mit BRAF mutierten Tumoren waren 139 Patienten (46%) vorher bereits mit einem BRAF-Inhibitor behandelt worden. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale ausgeglichen.
Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), das mittels einer integrierten radiologischen und onkologischen Bewertung («Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) Review») gemäss RECIST 1.1-Kriterien «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors» (RECIST 1.1) bewertet wurde. In einer Interimsanalyse betrug die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Ipilimumab 0,65 (95% KI 0,52; 0,83; p=0,0002). Die OS Raten nach 12 Monaten betrugen 71% bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 58% unter Ipilimumab. Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Analyse in keinem Behandlungsarm erreicht. Die PFS Hazard Ratio betrug 0,58 (95% KI 0,48; 0,7; P<0,0001). Das mediane PFS betrug 4,4 Monate (95% KI 3,7; 6,4) bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 2,8 Monate (95% KI 2,8; 2,9) unter Ipilimumab. Die PFS Raten nach 6 Monaten betrugen 47% vs. 27% und nach 9 Monaten 41% vs. 16% bei Patienten die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten vs. Ipilimumab.
Die finale Analyse wurde ausgeführt, nachdem alle Patienten einen Follow-up von mindestens 21 Monaten hatten. Die finale supportive OS Analyse wurde nach 383 Patientenereignissen durchgeführt (119 für Pembrolizumab 10 mg/kg alle 3 Wochen, 122 für Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen und 142 für Ipilimumab). Die OS Hazard Ratio (HR) versus Ipilimumab betrug 0,67 (95% KI: 0,55; 0,83) für Patienten unter Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen. Die OS Raten nach 18 und nach 24 Monaten betrugen 61% bzw. 55% für Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen und 47% bzw. 43% für Ipilimumab. Die PFS Raten nach 12 Monaten betrugen 38% bzw. 19% und nach 24 Monaten 30% bzw. 14% bei Patienten unter Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen versus Ipilimumab. Die besten Ansprechresultate gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien zeigten, dass 37% (95% KI: 32,5; 40,7) der Patienten unter Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen ein objektives Ansprechen erreichten im Vergleich zu 13% (95% KI: 9,5; 17,9) der Patienten unter Ipilimumab.
Keynote-002 Studie: Kontrollierte Studie bei Ipilimumab-vorbehandelten Patienten mit Melanom
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der KEYNOTE-002 Studie untersucht, einer multizentrischen, kontrollierten Studie zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms in Patienten, die zuvor mit lpilimumab, und, bei Vorliegen einer BRAF-V600 Mutation, einem BRAF- oder MEK-Inhibitor behandelt wurden. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosis von 2 mg/kg (n=180) oder 10 mg/kg (n=181) alle 3 Wochen oder Chemotherapie (n=179, einschliesslich Dacarbazine, Temozolomid, Carboplatin, Paclitaxel oder Carboplatin+Paclitaxel). Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder die eine immunsuppressive Therapie erhielten; Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren oder lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen unter Behandlung mit Ipilimumab, definiert als jegliche Grad 4 Toxizität, welche mit Kortikosteroiden behandelt wurde oder Grad 3 Toxizität, welche für mehr als 12 Wochen mit Kortikosteroiden behandelt wurde (mehr als 10 mg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent); vorhergehende schwere Hypersensitivität auf andere monoklonale Antikörper; Patienten mit einer Vorgeschichte von Pneumonitis oder interstitiellen Lungenerkrankungen; HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C Infektion.
Die Patienten wurden mit Pembrolizumab behandelt bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte nach 12 Wochen, dann alle 6 Wochen bis zur Woche 48, danach alle 12 Wochen. Patienten unter Chemotherapie, mit unabhängig bestätigter Krankheitsprogression nach der ersten geplanten Beurteilung, konnten die Behandlungsgruppe wechseln und erhielten doppelblind 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen.
Von den 540 Patienten in der KEYNOTE-002 Studie waren 61% männlich, 43% waren ≥65 Jahre alt (medianes Alter war 62 Jahre (Altersspanne 15–89)) und 98% waren von weisser Hautfarbe. 82% waren im Stadium M1c, 73% hatten mindestens zwei und 32% der Patienten drei oder mehr vorhergehende systemische Therapien zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms. 45% hatten einen ECOG-Performance-Status von 1, 40% hatten erhöhte LDH Werte und 23% hatten einen Tumor mit BRAF Mutation. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale ausgeglichen.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien und OS. In einer Interimsanalyse betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, 0,57 (95% KI: 0,45; 0,73; P<0,0001). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,8) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 2,7 Monaten (95% KI: 2,5; 2,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,4 Monate (95% KI: 4,7; 6,0) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 3,6 Monate (95% KI: 3,2; 4,1) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS Rate nach 6 Monaten betrug 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 16% unter Chemotherapie und nach 9 Monaten betrug die PFS Rate 24% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 8% unter Chemotherapie.
In der finalen Analyse betrug die OS Hazard Ratio bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu Chemotherapie 0,86 (95% KI 0,67; 1,10; p=0,117). Das mediane OS lag bei 13,4 Monaten (95% KI: 11,0; 16,4) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, gegenüber 11,0 Monaten (95% KI: 8,9; 13,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Raten nach 24 Monaten betrugen 36% bzw. 30% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten versus Chemotherapie. Die PFS Raten nach 24 Monaten betrugen 16% bzw. 0,6% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten versus Chemotherapie.
Keynote-716: Placebo-kontrollierte Studie zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit reseziertem Stadium-IIB- oder -IIC-Melanom
Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in Keynote-716, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit vollständig reseziertem Stadium-IIB oder -IIC- Melanom untersucht. Insgesamt wurden 976 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten Pembrolizumab 200 mg intravenös alle drei Wochen (n=487) oder Placebo (n=489) bis zu einem Jahr oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Tumorstadium gemäss Klassifikation des American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8. Ausgabe. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (>10 mg Prednison pro Tag oder Äquivalent) oder eine Immunsuppression erforderte, mit einer vorherigen Immun-Checkpoint-Inhibitor Therapie, oder einem Melanom der Schleimhaut oder des Auges waren nicht zugelassen. Patienten, die ausser einer Operation eine andere Behandlung des Melanoms erhalten hatten, waren ausgeschlossen. Die Patienten wurden ab Randomisierung bis zum 4. Jahr alle sechs Monate und dann einmal im 5. Jahr nach Randomisierung oder bis zum Rezidiv, je nachdem, was zuerst eintrat, mit bildgebenden Verfahren untersucht.
Die Baseline-Charakteristika waren bei den 976 Patienten wie folgt: medianes Alter 61 Jahre (Bereich 16–87; 39% waren 65 Jahre oder älter; 60% männlich; und ECOG-PS von 0 (93%) und 1 (7%). 64% befanden sich im Stadium IIB und 35% im Stadium IIC.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfer beurteilte rezidivfreie Überleben (recurrence free survival [RFS]) in der Gesamtpopulation, wobei RFS definiert wurde als Zeit zwischen dem Zeitpunkt der Randomisierung und dem Zeitpunkt des ersten Rezidivs (lokale, regionale oder Fernmetastasierung) oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintrat. Die sekundären Endpunkte waren das Fernmetastasen-freie Überleben (distant metastasis-free survival [DMFS]) und OS in der Gesamtpopulation. Die Studie zeigte initial zum Zeitpunkt der vorab festgelegten Interims-Analyse eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS (HR 0,65; 95% KI: 0,46; 0,92; p=0,00658) für Patienten, die auf Pembrolizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo. Das mediane RFS wurde in keinem der Behandlungsarme erreicht. Die Ergebnisse der vorab festgelegten finalen RFS-Analyse, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,5 Monaten, stimmten mit der vorab festgelegten Interimsanalyse für Patienten, die auf Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo randomisiert waren, überein (HR 0,61; 95% KI: 0,45; 0,82). Die aktualisierten RFS-Ergebnisse, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38,5 Monaten, stimmten mit der finalen RFS-Analyse für Patienten, die auf Pembrolizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo überein (HR 0,62; 95% KI: 0,49; 0,79). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des DMFS (HR 0,64; 95% KI: 0,47; 0,88; p=0,00292) für Patienten, die auf Pembrolizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo in der vorab festgelegten Interimsanalyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,9 Monaten. Das mediane DMFS wurde in keinem der Behandlungsarme erreicht. Die Ergebnisse der vorab festgelegten finalen DMFS-Analyse, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38,5 Monaten, stimmten mit der vorab festgelegten Interimsanalyse für Patienten, die auf Pembrolizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo überein (HR 0,59; 95% KI: 0,44; 0,79).
OS wurde zum Zeitpunkt dieser Analyse nicht formell bewertet, und die Anzahl der Ereignisse betrug 40 (8,2%) im Pembrolizumab-Arm und 42 (8,6%) im Placebo-Arm.
Keynote-054: Placebo-kontrollierte Studie zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom
Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-054 Studie untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit vollständig reseziertem Melanom im Stadium IIIA (Lymphknotenmetastasen >1 mm), IIIB oder IIIC. Insgesamt wurden 1019 erwachsene Patienten randomisiert (1:1) und erhielten 200 mg Pembrolizumab alle drei Wochen (n=514) oder Placebo (n=505) für bis zu einem Jahr oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert gemäss American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7. Ausgabe, Stadium (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1-3 positive Lymphknoten vs. IIIC ≥4 positive Lymphknoten) und nach geographischer Region (Nordamerika, europäische Länder, Australien und andere Länder wie angegeben). Die Patienten mussten sich innerhalb von 13 Wochen vor Behandlungsbeginn einer Lymphknoten-Dissektion und, falls indiziert, einer Radiotherapie unterzogen haben. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, oder mit einem mukosalen Melanom oder Melanom des Auges waren nicht zugelassen. Patienten, die ausser einer Operation oder einer Interferonbehandlung für dicke primäre Melanome ohne Hinweis auf Lymphknotenbeteiligung zuvor eine andere Therapie zur Behandlung des Melanoms erhalten hatten, waren von der Studie ausgeschlossen. Nach der ersten Dosis Pembrolizumab wurden die Patienten während der ersten zwei Jahre alle 12 Wochen mit bildgebenden Verfahren untersucht, von Jahr 3 bis 5 alle 6 Monate und danach jährlich.
Die Baseline-Charakteristika waren bei den 1019 Patienten wie folgt: medianes Alter 54 Jahre (25% waren 65 Jahre oder älter); 62% männlich; ECOG-Performance Status (PS) von 0 (94%) und 1 (6%). Sechzehn Prozent hatten Stadium IIIA, 46% Stadium IIIB, 18% Stadium IIIC (1-3 positive Lymphknoten) und 20% Stadium IIIC (≥4 positive Lymphknoten); 50% hatten eine BRAF-V600-Mutation und 44% hatten den BRAF-Wildtyp. Die PD-L1-Expression wurde retrospektiv mittels Immunhistochemie-Assay mit dem 22C3 anti-PD-L1-Antikörper bestimmt; 84% der Patienten hatten ein PD-L1-positives Melanom (PD-L1-Expression bei ≥1% der Tumorzellen und der tumorassoziierten Immunzellen relativ zu allen lebensfähigen Tumorzellen). Das gleiche Scoring-System wurde für das metastasierende Melanom angewendet (MEL-Score).
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das durch den Prüfarzt beurteilte rezidivfreie Überleben (recurrence free survival, [RFS]) in der Gesamtpopulation und in der Population mit PD-L1-positiven Tumoren, wobei RFS definiert wurde als die Zeit zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum des ersten Rezidivs (lokale, regionale oder Fernmetastasen) oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintrat. Die Studie zeigte im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung bezüglich RFS bei Patienten, die in den Pembrolizumab-Arm randomisiert worden waren.
Die RFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus mit Placebo behandelte Patienten betrug 0,57 (98% KI: 0,43; 0,74; P<0,0001 zum Zeitpunkt der Primäranalyse). Bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, wurde das mediane RFS nicht erreicht; bei Patienten unter Placebo lag es bei 20,4 Monaten (95% KI: 16,2; nicht erreicht). Die RFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 76% bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus 61% bei Patienten unter Placebo. Die RFS-Raten bei 18 Monaten lagen bei 72% bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus 54% bei Patienten unter Placebo.
Bei Patienten mit PD-L1 positiven Tumoren lag die RFS-Rate bei 6 Monaten bei 84% im Arm mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen und bei 75% im Placebo-Arm (HR 0,54 [95% KI: 0,42; 0,69]; P<0,0001). Der RFS Vorteil zeigte sich über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich PD-L1-Expression, BRAF Status und Krankheitsstadium.
In Keynote-054 wurden die Patienten gemäss den Kriterien des AJCC, 7. Ausgabe, eingeschlossen und eine RFS Subgruppenanalyse wurde nach Vorliegen der RFS Studienergebnisse gemäss den Kriterien des AJCC, 8. Ausgabe, durchgeführt. In der Gesamtpopulation mit reseziertem Melanom Stadium III gemäss AJCC, 7. Ausgabe, zeigte sich bei den Patienten im Pembrolizumab-Arm eine statistisch signifikante Verbesserung hinsichtlich RFS im Vergleich zu Placebo. Das Stadium IIIA-Melanom gemäss AJCC, 8. Ausgabe, identifiziert eine Patientenpopulation mit einer besseren Prognose im Vergleich zu Stadium IIIA gemäss AJCC, 7. Ausgabe. Nach Klassifikation gemäss AJCC, 8. Ausgabe, wurden insgesamt 82 Patienten als Stadium IIIA eingestuft; davon waren 42 im Pembrolizumab-Arm und 40 im Placebo-Arm; mit insgesamt 13 RFS Ereignissen; 6 im Pembrolizumab-Arm und 7 im Placebo-Arm. Zum Zeitpunkt der RFS-Analyse standen zu Patienten mit Stadium IIIA gemäss AJCC, 8. Ausgabe, nur eingeschränkt Daten zur Verfügung.
NSCLC
Keynote-024: Kontrollierte Studie bei unbehandelten Patienten mit NSCLC
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-024 Studie untersucht, einer multizentrischen, kontrollierten Studie zur Behandlung eines zuvor unbehandelten metastasierten NSCLC. Die Patienten hatten eine positive PD-L1 Expression (Tumour proportion score [TPS]≥50% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen (n=154) oder platinbasierte Chemotherapie gemäss Wahl des Studienarztes (n=151; einschliesslich Pemetrexed+Carboplatin, Pemetrexed+Cisplatin, Gemcitabin+Cisplatin, Gemcitabin+Carboplatin oder Paclitaxel+Carboplatin. Nicht-plattenepitheliale Patienten konnten eine Pemetrexed Erhaltungstherapie erhalten). Patienten wurden mit Pembrolizumab bis zu unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression behandelt. Die Behandlung konnte über die Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Patienten ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ; Autoimmunerkrankungen, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderten; eine medizinische Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen. Patienten unter Chemotherapie, die eine unabhängig bestätigte Krankheitsprogression hatten, konnten den Behandlungsarm wechseln und Pembrolizumab erhalten.
Die Baseline-Charakteristika waren bei den 305 Patienten in Keynote-024 wie folgt: Medianes Alter 65 Jahre, (54% waren 65 Jahre oder älter); 61% waren männlich, 82% von weisser Hautfarbe und 15% Asiaten; und 35% bzw. 65% hatten einen ECOG-Performance Status von 0, respektive 1. Krankheitscharakteristika waren plattenepithelial (18%) und nicht-plattenepithelial (82%); M1 (99%); und Hirnmetastasen (9%).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS beurteilt durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten auch OS.
In einer Interimsanalyse bei einem medianen Follow-up von 11 Monaten betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, 0,50 (95% KI 0,37; 0,68; P<0,001, einseitig getestet gegen einen Schwellenwert von P<0,025). Das mediane PFS betrug 10,3 Monate (95% KI 6,7; nicht verfügbar) bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 6 Monaten (95% KI 4,2; 6,2) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 62% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 50% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 48% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 15% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,60 (95% KI 0,41; 0,89; p=0,005). Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Interimsanalyse in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht.
Die finale OS-Analyse wurde durchgeführt bei einem medianen Follow-up von 25 Monaten nach 169 Patientenereignissen (73 unter Pembrolizumab und 96 unter Chemotherapie). Das mediane OS betrug 30,0 Monate (95% KI: 18,3; nicht erreicht) für Pembrolizumab und 14,2 Monate (95% KI: 9,8; 19,0) für Chemotherapie, HR 0,63 (95% KI: 0,47; 0,86; p=0,002). Die OS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 70% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 55% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS-Raten bei 24 Monaten lagen bei 52% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 35% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten.
Keynote-189: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei nicht vorbehandelten Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC
Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie wurde in einer multizentrischen, randomisierten, aktiv-kontrollierten, doppelblinden Studie, Keynote-189, untersucht. Die Haupteinschlusskriterien waren metastasiertes, nicht-plattenepitheliales NSCLC, keine vorherige systemische Behandlung des metastasierten NSCLC und keine genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderte; einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder Patienten, die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Die Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten eines der folgenden Therapieregime:
·Pembrolizumab 200 mg mit Pemetrexed 500 mg/m2 und, gemäss Wahl des Studienarztes, Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min intravenös alle 3 Wochen für 4 Zyklen gefolgt von Pembrolizumab 200 mg und Pemetrexed 500 mg/m2 intravenös alle 3 Wochen (n=410).
·Placebo mit Pemetrexed 500 mg/m2 und, gemäss Wahl des Studienarztes, Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min intravenös alle 3 Wochen für 4 Zyklen gefolgt von Placebo und Pemetrexed 500 mg/m2 intravenös alle 3 Wochen (n=206).
Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression, definiert nach RECIST 1.1, gemäss Beurteilung des Studienarztes, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, oder bis zu einem Maximum von 24 Monaten. Die Verabreichung von Pembrolizumab war gestattet über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression gemäss BICR oder über das Absetzen von Pemetrexed hinaus, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Bei Patienten, die die 24-monatige Behandlung abgeschlossen hatten oder ein komplettes Ansprechen zeigten, konnte die Behandlung mit Pembrolizumab bei Krankheitsprogression erneut begonnen werden und bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte in Woche 6 und Woche 12 und anschliessend alle 9 Wochen. Patienten, die Placebo plus Chemotherapie erhielten und eine unabhängig bestätigte Krankheitsprogression hatten, konnten Pembrolizumab als Monotherapie erhalten.
Die Baseline-Charakteristika waren bei den 616 Patienten in Keynote-189 wie folgt: Medianes Alter 64 Jahre, (49% waren 65 Jahre oder älter); 59% waren männlich, 94% von weisser Hautfarbe und 3% Asiaten; 43% bzw. 56% hatten einen ECOG-Performance Status von 0, respektive 1; 31% PD-L1-negativ (TPS <1%); und 18% hatten bei Studienbeginn behandelte oder unbehandelte Hirnmetastasen. Insgesamt 113 Patienten (57%), die die Studienbehandlung im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm abgebrochen hatten, wechselten die Behandlung zu Pembrolizumab-Monotherapie oder erhielten einen Checkpoint-Inhibitor als anschliessende Therapie.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) unter Verwendung von RECIST 1.1). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren objektive Ansprechrate (ORR) und Ansprechdauer, beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte basieren auf einer finalen Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,8 Monaten (Bereich: 0,2 bis 38,8 Monate).
Die OS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie, betrug 0,56 (95% KI: 0,46; 0,69; P <0.00001, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane OS bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrug 22,0 Monate (95% KI: 19,5; 24,5), gegenüber 10,6 Monaten (95% KI: 8,7; 13,6) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 70% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 48% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten bei 24 Monaten lagen bei 46% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 27% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie betrug 0,49 (95% KI: 0,41; 0,59; P <0.00001, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane PFS betrug 9,0 Monate (95% KI: 8,1; 10,4) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 4,9 Monaten (95% KI: 4,7; 5,5) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die PFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 39% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 18% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die PFS-Raten bei 24 Monaten lagen bei 22% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 3% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
Die objektive Ansprechrate bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrug 48% (95% KI: 43; 53) gegenüber 20% (95% KI: 15; 26) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie (P <0.0001, Miettinen-Nurminen Methode). Die mediane Ansprechdauer betrug 12,5 Monate (Bereich: 1,1+ bis 34,9+) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 7,1 Monaten (Bereich: 2,4 bis 27,8+) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die Kaplan-Meier Schätzwerte für eine Ansprechdauer von 12 Monaten oder länger liegen bei 53% für Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie und bei 27% für Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
In Keynote-189 wurde eine Analyse gemacht bei Patienten mit einem PD-L1 TPS <1% [Pembrolizumab-Kombination: n=127 (31%) vs. Chemotherapie: n=63 (31%)], TPS 1-49% [Pembrolizumab-Kombination: n=128 (31%) vs. Chemotherapie: n=58 (28%)] oder ≥50% [Pembrolizumab-Kombination: n=132 (32%) vs. Chemotherapie: n=70 (34%)] für beide Behandlungsarme, Pembrolizumab-Kombination und Chemotherapie. Bei der finalen Analyse betrugen die OS Hazard Ratios für Pembrolizumab-Kombination im Vergleich zu Chemotherapie 0,51 (95% KI: 0,36; 0,71) für Patienten mit TPS <1%, 0,66 (95% KI: 0,46; 0,96) für Patienten mit TPS 1-49% und 0,59 (95% KI: 0,40; 0,86) für Patienten mit TPS ≥50%.
Keynote-407: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei nicht vorbehandelten Patienten mit plattenepithelialem NSCLC
Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel wurde in Keynote-407, einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebo-kontrollierten Studie, untersucht. Die Haupteinschlusskriterien für diese Studie waren metastasiertes, plattenepitheliales NSCLC, unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus des Tumors und keine vorherige systemische Behandlung der metastasierten Erkrankung. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderte; einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder Patienten, die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach PD-L1-Expression des Tumors (TPS <1% [negativ] vs. TPS ≥1%), Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel gemäss Wahl des Studienarztes und geographischer Region (Ostasien vs. nicht-Ostasien). Die Patienten wurden (1:1) zu einem der folgenden Behandlungsarme randomisiert; alle Studienmedikamente wurden via intravenöser Infusion verabreicht:
·Pembrolizumab 200 mg und Carboplatin AUC 6 mg/ml/min an Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen und Paclitaxel 200 mg/m2 an Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen oder Nab-Paclitaxel 100 mg/m2 an Tag 1, 8 und 15 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen, gefolgt von Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen. An Tag 1 wurde Pembrolizumab vor der Chemotherapie verabreicht.
·Placebo und Carboplatin AUC 6 mg/ml/min an Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen und Paclitaxel 200 mg/m2 an Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen oder Nab-Paclitaxel 100 mg/m2 an Tag 1, 8 und 15 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen, gefolgt von Placebo alle 3 Wochen.
Die Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression, definiert nach RECIST 1.1, gemäss verblindetem, unabhängigem, zentralem Review (BICR) oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, für maximal 24 Monate. Die Verabreichung von Pembrolizumab war über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus gestattet, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden.
Patienten im Placebo-Arm konnten zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression Pembrolizumab als Monotherapie erhalten.
Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 6 Wochen bis Woche 18, dann alle 9 Wochen bis Woche 45 und anschliessend alle 12 Wochen. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS, beurteilt gemäss BICR unter Verwendung von RECIST 1.1) und Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren objektive Ansprechrate (ORR) und Ansprechdauer, beurteilt gemäss BICR unter Verwendung von RECIST 1.1.
Insgesamt 559 Patienten wurden randomisiert: 278 Patienten wurden dem Pembrolizumab-Arm und 281 dem Placebo-Arm zugeteilt. Die Charakteristika der Studienpopulation waren wie folgt: Medianes Alter von 65 Jahren (Bereich: 29 bis 88); 55% waren 65 Jahre oder älter; 81% waren männlich, 77% von weisser Hautfarbe; 29% bzw. 71% hatten einen ECOG-Performance Status von 0, respektive 1; und 8% hatten bei Studienbeginn behandelte Hirnmetastasen. 35% hatten eine PD-L1-Expression des Tumors von TPS <1% [negativ]; 19% stammten aus dem ostasiatischen Raum; und 60% erhielten Paclitaxel. Insgesamt 138 Patienten (51%), die die Studienbehandlung im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm abgebrochen hatten, wechselten die Behandlung zu Pembrolizumab-Monotherapie oder erhielten einen Checkpoint-Inhibitor als anschliessende Therapie.
In Keynote-407 zeigte sich bei einer Interimsanalyse eine statistisch signifikante Verbesserung von OS, PFS und ORR bei Patienten randomisiert zu Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel im Vergleich zu Patienten randomisiert zu Placebo mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel.
Die finale OS-Analyse wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,3 Monaten nach 365 Patientenereignissen durchgeführt (168 [60%] für Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 197 [70%] für Placebo plus Chemotherapie). Die OS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie, betrug 0,71 (95% KI: 0,58; 0,88; P =0,0006, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane OS bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrug 17,1 Monate (95% KI: 14,4; 19,9), gegenüber 11,6 Monaten (95% KI: 10,1; 13,7) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten bei 12 und 18 Monaten lagen bei 65% bzw. 48% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 50% bzw. 37% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Patienten unter Placebo plus Chemotherapie betrug 0,57 (95% KI: 0,47; 0,69). Das mediane PFS betrug 8,0 Monate (95% KI: 6,3; 8,4) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 5,1 Monaten (95% KI: 4,3; 6,0) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die PFS Raten bei 12 und 18 Monaten lagen bei 36% bzw. 26% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 18% bzw. 11% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
Die objektive Ansprechrate (ORR) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrug 63% (95% KI: 57; 68) gegenüber 38% (95% KI: 33; 44) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie (P-Wert <0,0001, stratifizierte Miettinen-Nurminen Methode).
Die mediane Ansprechdauer betrug 8,8 Monate (Bereich: 1,3+ bis 28,4+) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 4,9 Monaten (Bereich: 1,3+ bis 28,3+) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die Kaplan-Meier Schätzwerte für eine Ansprechdauer von 12 Monaten oder länger liegen bei 38% für Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie und bei 25% für Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
Keynote-010: Kontrollierte Studie bei Patienten mit NSCLC, die zuvor mit einer Chemotherapie behandelt wurden
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-010 Studie untersucht, einer multizentrischen, offenen, kontrollierten Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC bei Patienten, die zuvor mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden und eine Krankheitsprogression aufwiesen. Die Patienten hatten eine positive PD-L1-Expression (TPS≥1% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit). Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ hatten zudem eine Krankheitsprogression unter zugelassener Therapie für diese Aberrationen, bevor sie Pembrolizumab erhalten haben. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 2 (n=344) oder 10 mg/kg (n=346) alle 3 Wochen oder Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m2 (n=343) alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogession oder unzumutbarer Toxizität. Von der Studie ausgeschlossen waren unter anderem Patienten mit Autoimmunerkrankungen; mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsupression erforderlich machte; oder die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen.
Die Baseline-Charakteristika waren in dieser Population (TPS≥1%) wie folgt: Medianes Alter 63 Jahre, (42% waren 65 Jahre oder älter); 61% waren männlich, 72% von weisser Hautfarbe und 21% Asiaten; und 34% bzw. 66% hatten ECOG-Performance Status von 0, respektive 1. Krankheitscharakteristika waren plattenepithelial (21%) und nicht-plattenepithelial (70%); M1 (91%); Stadium IIIB (6,7%), Stadium IV (91,3%), Hirnmetastasen (15%) und die Häufigkeit von genomischen Aberrationen betrug EGFR (8%) oder ALK (1%). Vorherige Therapien beinhalteten platinbasierte Doublet-Chemotherapie (100%); die Patienten erhielten eine (69%) oder mindestens zwei (29%) vorherige Therapien.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS beurteilt durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien und basieren auf einer finalen Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 42,6 Monaten.
Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥1%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,77 (95% KI 0,66; 0,91; P<0,00128). Das mediane OS in dieser Population betrug 10,4 Monate (95% KI 9,5; 11,9) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 8,4 Monaten (95% KI 7,6; 9,5) unter Docetaxel. In der TPS≥1% Population betrugen die OS Raten nach 36 Monaten 20% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 11% unter Docetaxel. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥1%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,88 (95% KI 0,75; 1,04; P<0,065). Das mediane PFS in dieser Population betrug 3,9 Monate (95% KI 3,1; 4,1) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 4,1 Monaten (95% KI 3,8; 4,5) unter Docetaxel.
Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥50%, die behandelt wurden mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,56 (95% KI 0,43; 0,74; P<0,001). Das mediane OS in dieser Population betrug 15,8 Monate (95% KI 10,8; 22,5) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 8,2 Monaten (95% KI 6,4; 9,8) unter Docetaxel. In der TPS ≥50% Population betrugen die OS Raten nach 36 Monaten 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 13% unter Docetaxel. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥50%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,59 (95% KI 0,45; 0,77; P<0,001). Das mediane PFS in dieser Population betrug 5,3 Monate (95% KI 4,1; 7,9) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 4,2 Monaten (95% KI 3,8; 4,7) unter Docetaxel.
Die Wirksamkeitsergebnisse für OS waren konsistent, unabhängig vom Alter der Tumorprobe (neu versus archiviert).
KEYNOTE 671: Kontrollierte Studie zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung von Patienten mit resezierbarem NSCLC
Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit cisplatinhaltiger Chemotherapie als neoadjuvante Behandlung und Fortsetzung als adjuvante Monotherapie wurde in Keynote-671, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht. Die Haupteinschlusskriterien waren zuvor unbehandelter und resezierbarer NSCLC im Stadium II, IIIA oder IIIB (N2) gemäss AJCC 8, unabhängig von der PD-L1-Expression. Patienten mit einer vorhergehenden Immuntherapie und einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte, waren ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Stadium (II vs. III), PD-L1-Expression (TPS ≥50% oder <50%), Histologie (plattenepithelial vs. nicht-plattenepithelial) und geografischer Region (Ostasien vs. Nicht-Ostasien).
Die Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder neoadjuvant Pembrolizumab 200 mg oder Placebo an Tag 1 in Kombination mit Cisplatin 75 mg/m2 und entweder Pemetrexed 500 mg/m2 an Tag 1 oder Gemcitabin 1000 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus für bis zu 4 Zyklen. Nach der Operation wurde Pembrolizumab 200 mg oder Placebo alle 3 Wochen über bis zu 13 Zyklen verabreicht.
Alle Studienmedikamente wurden als intravenöse Infusion verabreicht. Die Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo wurde bis zum Abschluss der Behandlung (17 Zyklen) fortgesetzt, entweder bis zur Krankheitsprogression, die eine definitive Operation ausschloss, oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung in der adjuvanten Phase, oder bis zur Krankheitsprogression bei denjenigen, die sich keiner Operation unterzogen oder eine unvollständige Resektion hatten und die adjuvante Phase begonnen haben, oder bis zum Auftreten einer unzumutbaren Toxizität. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn, in Woche 7 und Woche 13 in der neoadjuvanten Phase und innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der adjuvanten Phase. Nach Beginn der adjuvanten Phase wurde die Beurteilung des Tumorstatus alle 16 Wochen bis zum Ende des dritten Jahres und danach alle 6 Monate durchgeführt. Die Studie war nicht darauf ausgelegt, die Wirkung von Pembrolizumab in jeder Phase (neoadjuvant oder adjuvant) der Behandlung isoliert zu zeigen.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das OS und das vom Prüfarzt beurteilte Ereignisfreie Überleben (EFS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die pathologisch vollständige Ansprechrate (pathological Complete Response, pCR) und das starke pathologische Ansprechen (major Pathological Response, mPR), bewertet durch verblindete, unabhängige pathologische Überprüfung (blinded-independent pathology review; BIPR).
Insgesamt wurden 797 Patienten randomisiert: 397 Patienten in den Pembrolizumab-Arm und 400 in den Placebo-Arm. Die Baseline-Charakteristika waren: Medianes Alter 64 Jahre (Bereich: 26 bis 83), 45% waren 65 Jahre oder älter; 71% männlich; 61% Weisse, 31% Asiaten und 2,0% Schwarze. 63% und 37% hatten eine ECOG-Performance Status von 0 bzw. 1; 30% hatten Stadium II und 70% hatten Stadium III; 33% hatten einen TPS ≥50% und 67% hatten einen TPS <50%; 4% hatten Tumoren mit Plattenepithel-Histologie und 57% mit Nicht-Plattenepithel-Histologie; 31% stammten aus dem ostasiatischen Raum. 4% der Patienten hatten EGFR-Mutationen und bei 66% war der EGFR-Mutationsstatus unbekannt. 3% der Patienten hatten ALK-Translokationen und bei 68% war der ALK-Translokationsstatus unbekannt.
81% der Patienten im Arm mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie hatten eine definitive Operation, verglichen mit 76% der Patienten im Arm mit platinhaltiger Chemotherapie.
Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen bei OS, EFS, pCR und mPR bei Patienten, die randomisiert Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von einer Pembrolizumab-Monotherapie erhielten, im Vergleich zu Patienten, die randomisiert Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Placebo allein erhielten.
Die zweite vorab festgelegte Interimsanalyse (interim OS- und finale EFS-Analyse) (mediane Nachbeobachtungszeit von 29,8 Monaten (Bereich 0,4 bis 62,0 Monate)) wurde nach 254 OS-Ereignissen (110 mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie und 144 mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein) durchgeführt. Das mediane OS in Monaten wurde bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, nicht erreicht (95% KI: nicht erreicht; nicht erreicht), im Vergleich zu 52,4 Monaten (95% KI: 45,7; nicht erreicht) bei den mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein, behandelten Patienten. Die OS HR betrug 0,72 (95% KI: 0,56; 0,93; P=0,00517, stratifizierter Log-Rank-Test) für Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie behandelt wurden, gefolgt von Placebo allein. Die OS-Raten nach 30 Monaten betrugen 74% bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu 68% bei Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Placebo allein behandelt wurden.
Die finale EFS-Analyse wurde nach 422 EFS-Ereignissen durchgeführt (174 für den Arm mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie, und 248 für den Arm mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein). Das mediane EFS in Monaten betrug 47,2 Monate (95% KI: 32,9; nicht erreicht) für den Arm mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von einer Pembrolizumab-Monotherapie, gegenüber 18,3 Monaten (95% KI: 14,8; 22,1) für den Placebo-Arm in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein. Die EFS HR betrug 0,59 (95% KI: 0,48; 0,72) für Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Placebo allein behandelt wurden. Die EFS-Raten nach 30 Monaten betrugen 57% bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, gegenüber 38% bei Patienten, die mit Placebo mit Chemotherapie/Placebo behandelt wurden.
Die erste vorab festgelegte Interimsanalyse (medianes Follow-up von 21,4 Monaten (Bereich: 0,4 bis 50,6 Monate)) wurde nach 344 EFS-Ereignissen durchgeführt (139 für den Arm mit Pembrolizumab-in-Kombination-mit-Platin-haltiger-Chemotherapie, gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie und 205 für Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein). Das mediane EFS in Monaten wurde nicht erreicht (95% KI: 34,1, nicht erreicht) bei Patienten, die randomisiert Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie erhielten, und betrug 17,0 Monate (95% KI: 14,3; 22,0) bei Patienten, die randomisiert Placebo erhielten in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein. Die EFS HR betrug 0,58 (95% KI: 0,46; 0,72; p <0,0001) bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Placebo allein behandelt wurden. Die Anzahl der Patienten mit pCR bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Placebo allein behandelt wurden, betrug 72/397 gegenüber 16/400. Die pCR-Rate betrug 18% (95% KI: 14,5; 22,3) vs. 4% (95% KI: 2,3; 6,4) bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein behandelt wurden. Der geschätzte pCR-Behandlungsunterschied betrug 14,2 (95% KI: 10,1; 18,7; P <0,0001, nach der stratifizierten Miettinen- und Nurminen-Methode). Die Anzahl der Patienten mit mPR betrug im Behandlungsarm A (Pembrolizumab) 120/397 gegenüber 44/400 im Behandlungsarm B (Placebo). Die mPR-Rate betrug 30% (95% KI: 25,7; 35,0) vs. 11% (95% KI: 8,1; 14,5) bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein, behandelt wurden. Der geschätzte mPR-Behandlungsunterschieds betrug 19,2 (95% KI: 13,9; 24,7; P <0,0001, nach der stratifizierten Miettinen- und Nurminen-Methode).
In KEYNOTE-671 wurde eine explorative Post-hoc-Subgruppenanalyse bei Patienten durchgeführt, die ein PD-L1 TPS ≥50% (Pembrolizumab-Arm [n=132; 33 %] vs. Placebo-Arm [n=134; 34%]); TPS =1-49% (Pembrolizumab-Arm [n=127; 32%] vs. Placebo-Arm [n=115; 29%]) und TPS <1% (Pembrolizumab-Arm [n=138; 35%] vs. Placebo-Arm [n=151; 38%]) aufwiesen. Die EFS-HR betrug 0,48 (95% KI: 0,33; 0,71) bei Patienten mit einem TPS ≥50 %, 0,52 (95% KI: 0,36; 0,73) bei Patienten mit einem TPS =1–49% und 0,75 (95% KI: 0,56; 1,01) bei Patienten mit einem TPS <1 %. Die OS-HR betrug 0,55 (95% KI: 0,33; 0,92) bei Patienten mit einem TPS ≥50%, 0,69 (95% KI: 0,44; 1,07) bei Patienten mit einem TPS =1–49% und 0,91 (95% KI: 0,63; 1,32) bei Patienten mit einem TPS <1%.
KEYNOTE-091: Kontrollierte Studie zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit reseziertem NSCLC
Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-091 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, dreifach verblindeten, Placebo-kontrollierten Studie. Die wichtigsten Einschlusskriterien waren vollständig reseziertes NSCLC im Stadium IB (T2a ≥4 cm), II oder IIIA gemäss AJCC 7. Ausgabe, unabhängig von der PD-L1-Expression, keine vorherige neoadjuvante Strahlentherapie und/oder neoadjuvante Chemotherapie und keine vorherige oder geplante adjuvante Strahlentherapie für die aktuelle maligne Erkrankung und keine vorherige Behandlung mit Anti-PD-1, Anti-PD-L1/2-, Anti-CD137-, CTLA-4-Modulatoren oder anderen immunmodulierenden Wirkstoffen. Die Patienten konnten eine adjuvante Chemotherapie erhalten haben oder nicht. Patienten mit extrakapsulärer Tumorausdehnung in resezierten mediastinalen (N2) Lymphknoten; Autoimmunerkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderten; eine medizinische Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder die mehr als 4 Zyklen einer adjuvanten Chemotherapie erhalten hatten, waren ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Stadium (IB vs. II vs. IIIA), adjuvanter Chemotherapie (keine adjuvante Chemotherapie vs. adjuvante Chemotherapie), PD-L1-Status (TPS <1% [negativ] vs. TPS 1-49% vs. TPS ≥50% bestimmt mit dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM kit) und geografischer Region (Westeuropa vs. Osteuropa vs. Asien vs. Rest der Welt). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten alle 3 Wochen 200 mg Pembrolizumab oder Placebo intravenös.
Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression, definiert nach RECIST 1.1, gemäss Beurteilung des Studienarztes, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu einem Jahr. Im Falle einer Dosisverzögerung konnte die Behandlung über ein Jahr hinaus fortgesetzt werden um die 18 Dosen abzuschliessen. Die Patienten wurden im ersten Jahr alle 12 Wochen nach der ersten Pembrolizumab-Dosis einem bildgebenden Verfahren unterzogen, dann in den Jahren 2 bis 3 alle 6 Monate und dann jährlich bis zum Ende des 5. Jahres. Nach dem 5. Jahr wird die Bildgebung gemäss dem lokalen Standard durchgeführt.
Von den 1177 randomisierten Patienten erhielten 1010 (86%) nach vollständiger Resektion eine adjuvante platinbasierte Chemotherapie. Bei den 1010 Patienten in KEYNOTE-091 waren die Baseline-Charakteristika: medianes Alter 64 Jahre (Bereich: 35 bis 84), 49% 65 Jahre oder älter; 68% männlich; und 77% Weiss, 18% Asiaten, 86% aktuelle/ehemalige Raucher. 61% und 39% hatten einen ECOG-Performance Status von 0 bzw. 1. 12% hatten Stadium IB (T2a ≥4 cm), 57% hatten Stadium II und 31% hatten Stadium IIIA. 39% hatten eine PD-L1-Expression von TPS <1% [negativ], 33% einen TPS von 1–49%, 28% einen TPS von ≥50 %. 52% stammten aus Westeuropa, 20% aus Osteuropa, 17% aus Asien und 11% aus dem Rest der Welt.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das vom Prüfarzt beurteilte krankheitsfreie Überleben (disease free survival, DFS) in der Gesamtpopulation und in der Population mit TPS ≥50%, wobei DFS als die Zeit zwischen der Randomisierung und dem ersten Rezidiv (lokales/regionales Rezidiv, Fernmetastasen), einer zweiten malignen Erkrankung oder Tod, je nachdem, was zuerst eintrat, definiert war. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das vom Prüfarzt beurteilte DFS in der Population mit TPS ≥1 % und OS in der Gesamtpopulation und in den Populationen mit TPS ≥50% und TPS ≥1%.
Bei der finalen DFS-Analyse, die bei einem medianen Follow-up von 46,7 Monaten (Bereich 0,6 bis 84,2) durchgeführt wurde, betrug die Anzahl der DFS-Ereignisse in der Population der Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhielten, 225/506 (44%) unter Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen im Vergleich zu 262/504 (52%) unter Placebo. Das mediane DFS in dieser Population betrug 53,8 Monate (95% KI:46,2; 70,4) versus 40,5 Monate (95% KI: 32,9; 47,4) bei Patienten unter Pembrolizumab versus Placebo. Die DFS-Hazard-Ratio unter Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo betrug 0,76 (95% KI: 0,64; 0,91; nominal p=0,0015). Die DFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 67% versus 59% unter Pembrolizumab versus Placebo. Zum Zeitpunkt dieser Analyse waren die OS-Ergebnisse noch unreif. Die Gesamtzahl der Ereignisse in der Patientenpopulation, die eine adjuvante Chemotherapie erhielten, betrug 113 (22%) in der Pembrolizumab-Gruppe und 138 (27%) in der Placebo-Gruppe.
Kopf- und Halskarzinom
Keynote-048: Kontrollierte Studie zur Kombinationstherapie bei HNSCC
Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in Keynote-048 untersucht, einer multizentrischen, offenen, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie bei Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem HNSCC, die zuvor keine systemische Therapie für die rezidivierende, nicht kurativ anzugehende, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erhalten hatten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschluss eine systemische Therapie erforderte, oder mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte. Die Randomisierung wurde nach Tumor-PD-L1-Expression (TPS ≥50% oder <50%), HPV-Status (positiv oder negativ) und ECOG-PS (0 vs. 1) stratifiziert. Die Patienten wurden 1:1 in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert:
·200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen, 5 mg/ml/min Carboplatin AUC alle 3 Wochen oder 100 mg/m2 Cisplatin alle 3 Wochen und 1000 mg/m2/d 5-FU für 4 Tage kontinuierlich alle 3 Wochen (maximal 6 Zyklen Platin und 5-FU)
·400 mg/m2 Cetuximab als Anfangsdosis, anschliessend einmal wöchentlich 250 mg/m2, 5 mg/ml/min Carboplatin AUC alle 3 Wochen oder 100 mg/m2 Cisplatin alle 3 Wochen und 1000 mg/m2/d 5-FU für 4 Tage kontinuierlich alle 3 Wochen (maximal 6 Zyklen Platin und 5-FU)
Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression, definiert nach RECIST 1.1, gemäss Beurteilung des Studienarztes, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis maximal 24 Monate. Die Verabreichung von Pembrolizumab war über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus zulässig, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die mediane Anzahl Infusionen betrug 8,0 für Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie gegenüber 7,0 für die Standardtherapie. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte in Woche 9 und dann alle 6 Wochen im ersten Jahr, anschliessend alle 9 Wochen über insgesamt 24 Monate.
Insgesamt wurden 882 Patienten randomisiert; 301 Patienten in den Pembrolizumab-Monotherapie-Arm, 281 Patienten in den Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Arm und 300 Patienten in den Standardtherapie-Arm. Die Baseline-Charakteristika der Studienpopulation waren: Medianes Alter 61 Jahre (Bereich: 20 bis 94); 36% waren 65 Jahre oder älter; 83% waren männlich; 73% von weisser Hautfarbe und 20% Asiaten; 39% bzw. 61% hatten einen ECOG-PS von 0 bzw.1; und 79% waren ehemalige/gegenwärtige Raucher. Die Krankheitscharakteristika waren: 22% HPV-positiv, 85% PD-L1-positive Tumore (CPS ≥1, basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit), und 70% hatten eine Erkrankung im Stadium IVc.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt OS bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie wurde in der finalen Analyse von Keynote-048 mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten (Bereich: 0,1; 43,4) evaluiert. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 177/242 Patienten (73%) im Kombinationsarm und 213/235 Patienten (91%) im Standardtherapiearm verstorben. Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie betrug 0,65 (95% KI: 0,53; 0,80; p=0,00002; stratifizierter Log-Rank Test, vordefinierte Signifikanzschwelle von p=0,0026). Das mediane OS betrug 13,6 Monate (95% KI: 10,7; 15,5) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 10,4 Monaten (95% KI: 9,1; 11,7) bei Patienten unter Standardtherapie. Die OS-Raten bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrugen 55% nach 12 Monaten und 39% nach 18 Monaten gegenüber 44% und 27% bei Patienten unter Standardtherapie.
Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie betrug 0,84 (95% KI: 0,69; 1,02). Das mediane PFS betrug 5,1 Monate (95% KI: 4,7; 6,2) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 5,0 Monaten (95% KI: 4,8; 6,0) bei Patienten unter Standardtherapie.
Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie und unter Standardtherapie jeweils 36%.
Die mediane Ansprechdauer betrug 6,7 Monate (Bereich: 1,6+ bis 39,0+) bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 4,3 Monaten (Bereich: 1,2+ bis 31,5+) unter Standardtherapie.
Keynote-040: Kontrollierte Studie bei HNSCC-Patienten, die zuvor mit platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden.
Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in Keynote-040 untersucht, einer multizentrischen, offenen, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie zur Behandlung von rezidivierendem oder metastasiertem HNSCC bei Patienten mit Krankheitsprogression, die zuvor platinbasierte Chemotherapie erhalten hatten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschluss eine systemische Therapie erforderte, oder mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte, oder die zuvor mit 3 oder mehr systemischen Therapien für rezidivierendes und/oder metastasiertes HNSCC behandelt wurden.
Die Patienten wurden nach PD-L1-Expression (TPS ≥50% versus TPS <50% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit), HPV-Status und ECOG-PS stratifiziert und anschliessend randomisiert (1:1), um entweder 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen (n=247) oder eine von drei Standardtherapien gemäss Wahl des Studienarztes zu erhalten (n=248): 40 mg/m2 Methotrexat einmal wöchentlich (n=64), 75 mg/m2 Docetaxel einmal alle 3 Wochen (n=99) oder 400 mg/m2 Cetuximab als Anfangsdosis und anschliessend 250 mg/m2 einmal wöchentlich (n=71). Die Patienten wurden mit Pembrolizumab bis maximal 24 Monate oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die Behandlung konnte über die Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte nach 9 Wochen, dann alle 6 Wochen bis Woche 52, anschliessend alle 9 Wochen über insgesamt 24 Monate.
Die Baseline-Charakteristika der 495 randomisierten Patienten in Keynote-040 waren: medianes Alter 60 Jahre (33% waren 65 Jahre oder älter); 83% waren männlich; 84% von weisser Hautfarbe, 6% Asiaten und 2% von schwarzer Hautfarbe; 28% bzw. 72% hatten einen ECOG-PS von 0, respektive 1. Die Krankheitscharakteristika waren: HPV-positiv (24%) und PD-L1-Expression definiert als TPS ≥50% (26%). Einundsiebzig Prozent (71%) der Patienten hatten bei Studieneintritt eine Erkrankung im M1-Stadium und 16% hatten eine Erkrankung im Stadium IVa oder IVb. Bei 15% war die Erkrankung im Anschluss an eine platin-basierte neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie fortgeschritten und 84% hatten 1-2 vorherige systemische Therapieregime für metastasierte Erkrankungen erhalten.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt OS wurde mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,6 Monaten (Bereich: 0,6; 28,6) evaluiert. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 41/64 Patienten (64%) unter Pembrolizumab und 56/65 Patienten (86%) unter Standardtherapie verstorben.
Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit PD-L1-Expression (TPS ≥50%) unter Pembrolizumab im Vergleich zur Standardtherapie betrug 0,53 (95% KI: 0,35; 0,81; nominaler P-Wert=0,00136; stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane OS betrug 11,6 Monate (95% KI: 8,3; 19,1) bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 6,6 Monaten (95% KI: 4,8; 9,2) bei Patienten unter Standardtherapie. Die OS-Raten nach 12 Monaten lagen bei 47% bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 25% bei Patienten unter Standardtherapie.
Explorative Analysen schlossen PFS, objektive Ansprechrate (ORR) und die mediane Ansprechdauer bei Patienten mit PD-L1-Expression (TPS ≥50%) mit ein. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Monotherapie im Vergleich zu Patienten unter Standardtherapie betrug 0,58 (95% KI: 0,39; 0,86). Das mediane PFS betrug 3,5 Monate (95% KI: 2,1; 6,3) bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 2,1 Monaten (95% KI: 2,0; 2,4) bei Patienten unter Standardtherapie.
Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 27% bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 9% bei Patienten unter Standardtherapie.
Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (Bereich: 2,7 bis 13,8+) bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 6,9 Monaten (Bereich: 4,2 bis 18,8) bei Patienten unter Standardtherapie.
Klassisches Hodgkin Lymphom
Keynote-204: Kontrollierte Studie bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem cHL
Keynote-204 war eine randomisierte, offene, aktiv-kontrollierte Studie bei 304 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem cHL, die für eine autologe oder allogene Knochenmarktransplantation nicht in Frage kamen und die mindestens ein vorheriges aus mehreren Substanzen bestehendes Chemotherapie-Regime erhalten hatten. Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, einer allogenen HSZT innerhalb der letzten 5 Jahre (oder >5 Jahre aber mit GvHD-Symptomen), aktiver Autoimmunerkrankung, einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte, einer aktiven Infektion, die eine systemische Therapie erforderlich machte, oder Vorbehandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137-, CTLA-4-Antikörper oder OX-40 oder einem anderen Antikörper oder Arzneimittel, das spezifisch auf T-Zell-Co-Stimulation oder den Checkpoint-Signalweg abzielt, kamen für die Studie nicht in Frage. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach vorangegangener autologer Stammzelltransplantation (auto-SZT) (ja vs. nein) und Krankheitszustand nach Erstlinientherapie (primär refraktär vs. rezidivierend weniger als 12 Monate nach Abschluss vs. rezidivierend 12 oder mehr Monate nach Abschluss). Die Patienten wurden (1:1) zu einem der folgenden Behandlungsarme randomisiert:
·Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen
·Brentuximab vedotin (BV) 1,8 mg/kg alle 3 Wochen
Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab intravenös alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, nachgewiesener Krankheitsprogression oder für eine maximale Behandlungsdauer von 2 Jahren (35 Zyklen). Die Krankheitsbeurteilung fand alle 12 Wochen statt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt PFS und der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt ORR wurden beide durch verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) gemäss den 2007 revidierten International Working Group (IWG) Kriterien beurteilt.
Bei den Patienten in Keynote-204 waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 35 Jahre (16% waren 65 Jahre oder älter); 57% waren männlich; 77% weisser Hautfarbe; und 61% bzw. 38% hatten einen ECOG Performance Status von 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von cHL lag bei 2 (Bereich: 1 bis 11). 42% waren refraktär gegenüber der letzten Vorbehandlung und 29% hatten eine primäre refraktäre Erkrankung. 37% hatten zuvor eine auto-HSZT erhalten, 39% hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie und 5% (3% im Pembrolizumab Behandlungsarm) hatten zuvor BV erhalten, wobei nur Patienten eingeschlossen worden waren, deren Hodgkin Erkrankung zuvor ein komplettes oder partielles Ansprechen auf BV gezeigt hatte. Patienten mit bestätigt positivem PD-L1-Status (≥1% der Zellen exprimieren PD-L1 basierend auf IHC) wurden in den Pembrolizumab-Arm aufgenommen. Keiner der mit Pembrolizumab behandelten Patienten wies einen bestätigten PD-L1-negativen (<1%) Expressionsstatus im Tumor auf.
Die mediane Nachbeobachtungszeit für 151 Patienten unter Pembrolizumab betrug 24,9 Monate (Bereich: 1,8 – 42,0 Monate). Die Anzahl der Patienten mit PFS-Ereignissen bei Patienten unter Pembrolizumab versus Patienten unter BV war 81/151 (54%) versus 88/153 (58%).
Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab versus Patienten unter BV betrug 0,65 (95% KI: 0,48; 0,88). Das mediane PFS betrug 13,2 Monate (95% KI: 10,9; 19,4) bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 8,3 Monaten (95% KI: 5,7; 8,8) bei Patienten unter BV. Die PFS Raten nach 12 Monaten lagen bei 53,9% versus 35,6% bei Patienten unter Pembrolizumab versus Patienten unter BV. Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 35,4% versus 25,4% bei Patienten unter Pembrolizumab versus Patienten unter BV. Der co-primäre Endpunkt OS wurde zum Zeitpunkt der Analyse nicht formell bewertet.
Die ORR betrug 66% (95% KI: 57,4; 73,1) bei Patienten unter Pembrolizumab versus 54% (95% KI: 46,0; 62,3) bei Patienten unter BV. Die Differenz in der ORR betrug 11% (95% Kl: 0,2; 22,1). Die Rate kompletten Ansprechens betrug 25% bei Patienten unter Pembrolizumab versus 24% bei Patienten unter BV. Die Rate partiellen Ansprechens betrug 41% bei Patienten unter Pembrolizumab versus 30% bei Patienten unter BV.
Die mediane Ansprechdauer betrug 20,7 Monate (Bereich: 0,0+; 33,2+) bei Patienten unter Pembrolizumab versus 13,8 Monate (Bereich: 0,0+; 33,9+) bei Patienten unter BV. 20% der Patienten unter Pembrolizumab erhielten eine Auto-SZT gegenüber 22% der Patienten unter BV. 9% der in beiden Armen behandelten Patienten erhielten eine Allo-SZT.
Keynote-087 und Keynote-013: Offene Studien bei Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem klassischem Hodgkin Lymphom (cHL)
In zwei multizentrischen, nicht-kontrollierten, offenen Studien (Keynote-087 und Keynote-013) wurde die Wirksamkeit von Pembrolizumab bei 241 Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem klassischem Hodgkin Lymphom, letzteres mit mindestens 3 Vorbehandlungen, untersucht. Beide Studien umfassten Patienten unabhängig von der PD-L1-Expression. Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, einer allogenen Transplantation innerhalb der letzten 5 Jahre (oder >5 Jahre aber mit GvHD), aktiver Autoimmunerkrankung, oder mit einem medizinischen Befund, der eine Immunsuppression erforderte, kamen für beide Studien nicht in Frage. Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen (n=210; Keynote-087) oder 10 mg/kg alle 2 Wochen (n=31; Keynote-013) bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder nachgewiesener Krankheitsprogression.
Bei den Patienten in Keynote-087, waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 35 Jahre (9% waren 65 Jahren oder älter); 54% waren männlich; 88% weisser Hautfarbe; und 49% bzw. 51% hatten einen ECOG Performance Status von 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von cHL lag bei 4 (Bereich: 1 bis 12). 81% waren refraktär gegenüber mindestens einer Vorbehandlung, einschliesslich 34%, die refraktär gegenüber der Erstlinienbehandlung waren. 61% der Patienten hatten eine autologe Stammzelltransplantation (ASZT) erhalten, 38% kamen für eine Transplantation nicht in Frage; 17% hatte keine vorangegangene Behandlung mit Brentuximab Vedotin; und 37% der Patienten hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie.
Bei den Patienten in Keynote-013, waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 32 Jahre (6% waren 65 Jahren oder älter), 58% waren männlich, 94% weisser Hautfarbe; und 45% bzw. 55% hatten einen ECOG Performance Status 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von cHL lag bei 5 (Bereich 2 bis 15). 84% waren refraktär gegenüber mindestens einer Vorbehandlung, einschliesslich 35%, die refraktär gegenüber der Erstlinienbehandlung waren. 74% der Patienten hatten eine ASZT erhalten, 26% kamen für eine Transplantation nicht in Frage; und 45% der Patienten hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Keynote-087 war ORR (Objektive Ansprechrate) und wurde durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review gemäss den revidierten International Working Group (IWG) Kriterien beurteilt. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte in Keynote-087 waren CRR (komplette Remissionsrate), Ansprechdauer, PFS und OS. Das Ansprechen wurde anhand von PET CT Scans unter Verwendung der revidierten Lymphoma Kriterien beurteilt, wobei das erste post-Baseline Assessment nach 12 Wochen eingeplant wurde.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 62,9 Monaten (Bereich: 1,0; 68,7) erreichten 71% (95% KI: 64,8; 77,4) der 210 Patienten in der Keynote-087 Studie ein objektives Ansprechen, von denen 28% (95% KI: 21,7; 34,2) eine komplette Remission und 44% (95% KI: 37,0; 50,8) eine partielle Remission hatten. Die mediane Ansprechdauer betrug 16,6 Monate (95% KI: 11,8; 27,1; Bereich: 0,0+;62,1). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen lag bei 2,8 Monaten (Bereich: 2,1; 16,5).
Die PFS-Rate bei 12 Monaten betrug 54%, bei 24 Monaten 35% und bei 60 Monaten 14%. Die OS-Rate bei 12 Monaten betrug 96%, bei 24 Monaten 91% und bei 60 Monaten 71%.
In Keynote-013 erreichten 58% (95% KI: 39,1; 75,5) der 31 Patienten ein objektives Ansprechen, von denen 19% (95% KI: 7,5; 37,5) eine komplette Remission und 39% (95% KI: 21,8; 57,8) eine partielle Remission hatten. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (95% KI: 3,7; nicht erreicht; Bereich: 0,0+; 45,6+). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen lag bei 2,8 Monaten (Bereich: 2,4; 8,6) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 52,8 Monaten (Bereich: 7,0; 57,6).
Das mediane PFS betrug 11,4 Monate (95% KI: 4,9; 27,8). Die PFS-Rate bei 12 Monaten betrug 48%, bei 24 Monaten 30% und bei 36 Monaten 15%. Das mediane OS wurde nicht erreicht. Die OS-Rate betrug 87% bei 12 Monaten, 87% bei 24 Monaten und 81% bei 36 Monaten.
Primäres mediastinales grosszelliges B-Zell-Lymphom
Keynote-170: Offene Studie bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem PMBCL
Die Wirksamkeit von Keytruda wurde in Keynote-170, einer multizentrischen, offenen, Einzelarm-Studie bei 53 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem PMBCL untersucht. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten, die eine Rituximab-basierte Vortherapie hatten und entweder ungeeignet für eine autologe Stammzelltransplantation (auto-SZT) waren oder ein Rezidiv nach auto-SZT zeigten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, allogener HSZT innerhalb der letzten 5 Jahre (oder mehr als 5 Jahre, aber mit Symptomen einer GvHD), aktiver Autoimmunerkrankung, einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte, oder einer aktiven Infektion, die eine systemische Therapie erforderlich machte. Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder nachgewiesener Krankheitsprogression oder während bis zu 24 Monaten bei Patienten ohne Krankheitsprogression. Die Beurteilung der Erkrankung erfolgte alle 12 Wochen. Die Hauptwirksamkeitsendpunkte (ORR, CRR, PFS und Ansprechdauer) wurden durch BICR gemäss den revidierten IWG Kriterien von 2007 beurteilt.
Bei den 53 Patienten waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 33 Jahre (Bereich: 20 bis 61), 0% waren 65 Jahre oder älter; 43% waren männlich; 92% weisser Hautfarbe; und 43% bzw. 57% hatten einen ECOG-Performance Status 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von PMBCL war 3 (Bereich: 2 bis 8). 77% waren refraktär gegenüber der letzten Vorbehandlung, 40% hatten eine primär refraktäre Erkrankung und 89% hatten eine Erkrankung, die auf sämtliche vorangegangene Behandlungen chemo-refraktär war. 26% der Patienten hatten sich zuvor einer autologen HSZT unterzogen, 74% erhielten zuvor keine Transplantation und 32% der Patienten hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie.
In Keynote-170 erreichten 45% (95% KI: 31,6; 59,6) der 53 Patienten ein objektives Ansprechen, einer der primären Wirksamkeitsendpunkte, von denen 19% (95% KI: 9,4; 32,0) eine komplette Remission und 26% (95% KI: 15,3; 40,3) eine partielle Remission hatten. Die mediane Ansprechdauer, ein sekundärer Wirksamkeitsendpunkt, wurde nicht erreicht (Bereich in Monaten: 1,1+; 35,7+). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen lag bei 2,9 Monaten (Bereich: 2,1; 16,4) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22,3 Monaten (Bereich: 0,1; 39,1).
Weitere sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren wie folgt: Die PFS-Rate betrug 47% bei 6 Monaten und 38% bei 12 Monaten; die OS-Rate betrug 70% bei 6 Monaten und 58% bei 12 Monaten.
Urothelkarzinom
Keynote-A39: Kontrollierte Studie zur Kombinationstherapie mit Enfortumab vedotin (EV) bei Patienten mit Urothelkarzinom
Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin (EV) wurde in Keynote-A39 untersucht, einer offenen, multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie, in die 886 Platin-geeignete Patienten mit zuvor unbehandeltem nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom eingeschlossen wurden. Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder einem medizinischen Befund, der eine Immunsuppression erforderte, mit aktiven ZNS-Metastasen, einer anhaltenden sensorischen oder motorischen Neuropathie ≥Grad 2 oder unkontrolliertem Diabetes, definiert als Hämoglobin A1c (HbA1c) ≥8 % oder HbA1c ≥7 % mit damit verbundenen Diabetessymptomen. Patienten galten als Cisplatin-ungeeignet, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien aufwiesen: glomeruläre Filtrationsrate 30–59 ml/min, ECOG PS ≥2, Hörverlust Grad ≥2 oder Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III. Die Randomisierung wurde nach Cisplatin-Eignung (geeignet oder nicht), PD-L1-Expression [hoch (CPS ≥10) oder niedrig (CPS <10)] und Lebermetastasen (vorhanden oder nicht vorhanden) stratifiziert. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einem der folgenden Behandlungsarme zugeteilt; die ganze Studienmedikation wurden als intravenöse Infusion verabreicht.
·Pembrolizumab 200 mg über 30 Minuten an Tag 1 und Enfortumab vedotin (EV) 1,25 mg/kg an den Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus (n=442).
·Gemcitabin 1000 mg/m² an den Tagen 1 und 8 und nach Wahl des Prüfarztes Cisplatin 70 mg/m² oder Carboplatin (AUC 4,5 oder 5 mg/ml/min gemäss lokalen Richtlinien) an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus (n=444).
Die Behandlung mit Pembrolizumab und EV wurde bis zum RECIST v1.1-definierten Fortschreiten der Erkrankung, unzumutbarer Toxizität oder für maximal 35 Zyklen Pembrolizumab (bis zu etwa 2 Jahren) fortgesetzt. Cisplatin, Carboplatin und/oder Gemcitabin wurden für maximal 6 Zyklen verabreicht. Die Beurteilung des Tumorstatus wurde über 18 Monate alle 9 Wochen und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
Unter den 886 Patienten mit Urothelkarzinom waren die Baseline-Charakteristika: medianes Alter 69 Jahre; 77% männlich; 67% Weiss. 95% hatten eine M1- und 5% eine M0- Erkrankung. 73% der Patienten hatten einen Primärtumor im unteren und 27% im oberen Trakt. 54% waren Cisplatin-geeignet, 58% hatten einen hohen PD-L1-Level und 72% hatten viszerale Metastasen, darunter 22% mit Lebermetastasen. 20% hatten eine normale Nierenfunktion und 37%, 41% bzw. 2% eine leichte, mittelschwere bzw. schwere Nierenfunktionsstörung. 97% hatten einen ECOG-PS 0-1 und 3% von 2. 85% der Patienten hatten eine Übergangszellkarzinom-Histologie (transitional cell carcinoma, TCC); 2% ein TCC gemischt mit anderer Histologie und 6% ein TCC gemischt mit Plattenepitheldifferenzierung.
32% der Patienten, die Pembrolizumab in Kombination mit EV erhielten, erhielten anschliessend weitere Tumortherapien, verglichen mit 70% im Gemcitabin-plus-platinbasierte-Chemotherapie-Arm. 32% der Patienten im Gemcitabin-plus-platinbasierte-Chemotherapie-Arm erhielten eine Erhaltungsimmuntherapie, 26% erhielten eine Immuntherapie als erste Folgetherapie nach Fortschreiten der Erkrankung und 13% erhielten Enfortumab vedotin als zweite und weitere Folgetherapie.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS, bewertet durch BICR gemäss RECIST v1.1 und OS. Sekundäre Endpunkte waren ORR und DoR gemäss BICR nach RECIST v1.1 und die Zeit bis zur Schmerzprogression (time to pain progression, TTPP).
Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung von OS, PFS und ORR bei Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit EV, im Vergleich zu Patienten unter Gemcitabin und einer platinbasierten Chemotherapie.
Die mediane Nachbeobachtungszeit für 442 mit Pembrolizumab und EV behandelten Patienten betrug 17,3 Monate (Bereich: 0,3 bis 37,2 Monate).
Das mediane OS betrug 31,5 Monate (95% KI: 25,4; nicht erreicht) im Arm mit Pembrolizumab in Kombination mit EV, gegenüber 16,1 Monaten (95% KI: 13,9; 18,3) im Gemcitabin-plus-platinbasierte-Chemotherapie-Arm. Die OS HR bei Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit EV, im Vergleich zu Patienten unter Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie, betrug 0,47 (95% KI: 0,38; 0,58; P<0,0001 gemäss stratifiziertem Log-Rank-Test).
Das mediane PFS betrug 12,5 Monate (95% KI: 10,4; 16,6) im Arm mit Pembrolizumab plus EV, gegenüber 6,3 Monaten (95% KI: 6,2; 6,5) im Gemcitabin-plus-platinbasierte-Chemotherapie-Arm. Die PFS HR bei Patienten unter Pembrolizumab plus EV, im Vergleich zu Patienten unter Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie, betrug 0,45 (95% KI: 0,38; 0,54; P<0,0001 gemäss stratifiziertem Log-Rank-Test ).
Die ORR bei Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit EV betrug 68% (95% KI: 63,1; 72,1) gegenüber 44% (95% KI: 39,7; 49,2) bei Patienten unter Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie (P<0,0001 gemäss stratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test).
Keynote-045: Kontrollierte Studie bei Patienten mit Urothelkarzinom, die zuvor mit platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden
Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in Keynote-045, einer multizentrischen, randomisierten (1:1), aktiv-kontrollierten Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom und Krankheitsprogression während oder nach platinbasierter Chemotherapie untersucht. Die Studie schloss Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder mit einem medizinischen Befund, der eine Immunsuppression erforderte, aus.
Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen (n=270) oder eine der folgenden Chemotherapie-Regime gemäss Wahl des Studienarztes, die intravenös alle 3 Wochen verabreicht wurden (n=272; Paclitaxel 175 mg/m2 (n=84), Docetaxel 75 mg/m2 (n=84), oder Vinflunin 320 mg/m2 (n=87)). Die Patienten erhielten Pembrolizumab bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression durften bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression weiterbehandelt werden. Patienten ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und für bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte 9 Wochen nach der Randomisierung, dann alle 6 Wochen im ersten Jahr und danach alle 12 Wochen. Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte enthielten ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1 und Ansprechdauer.
Bei den 542 randomisierten Patienten waren die Studienpopulationscharakteristika wie folgt: Medianes Alter 66 Jahre (Bereich: 26 bis 88), 58% waren 65 Jahre oder älter; 74% waren männlich; 72% von weisser Hautfarbe und 23% Asiaten; 57% hatten einen ECOG-Performance Status von 1 oder mehr; und 96% M1 und 4% M0. 87% der Patienten hatten viszerale Metastasen, einschliesslich 34% mit Lebermetastasen. 86% hatten einen Primärtumor im unteren Harntrakt und 14% hatten einen Primärtumor im oberen Harntrakt. 15% der Patienten hatten eine Krankheitsprogression nach vorangegangener platinbasierter, neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie als zuletzt angewendete Therapielinie. 21% hatten im metastatischen Setting 2 oder mehr vorangegangene systemische Regime. 76% der Patienten erhielten vorgängig Cisplatin, 23% Carboplatin und 1% wurden mit anderen platinbasierten Regimen behandelt.
Zum Zeitpunkt der vordefinierten Interimsanalyse lag die mediane Nachbeobachtungszeit für die 270 Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab bei 10,3 Monaten.
Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,73 (95% KI 0,59; 0,91; p=0,002, einseitig getestet unter Berücksichtigung des Wirksamkeitsgrenzwerts bei p=0,0123 nach multiplizitäts-kontrolliertem Alpha zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse). Das mediane OS lag bei 10,3 Monaten (95% KI: 8,0; 11,8) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 7,4 Monaten (95% KI: 6,1; 8,3) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,98 (95% KI: 0,81; 1,19). Das mediane PFS betrug 2,1 Monate (95% KI: 2,0; 2,2) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 3,3 (95% KI: 2,3; 3,5) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS-Rate bei 12 Monaten lag bei 16,8% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 6,2% in der Gruppe unter Chemotherapie.
Die objektive Ansprechrate bei Patienten unter Pembrolizumab betrug 21,1% (95% KI: 16,4; 26,5; p=0,001 einseitig getestet unter Berücksichtigung des Wirksamkeitsgrenzwerts bei p=0,0170 nach multiplizitäts-kontrolliertem Alpha zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse) gegenüber 11,4% (95% KI: 7,9; 15,8) bei Patienten unter Chemotherapie.
Die finale Analyse wurde nach einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten für die 270 Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab durchgeführt. Das mediane OS lag bei 10,1 Monaten (95% KI: 8,0; 12,3) unter Pembrolizumab und bei 7,3 Monaten (95% KI: 6,1; 8,1) unter Chemotherapie. Die OS Hazard Ratio betrug 0,70 (95% KI: 0,57; 0,85; P<0,001). Die OS-Rate bei 12 Monaten lag bei 44% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 30% in der Gruppe unter Chemotherapie. Das mediane PFS betrug 2,1 Monate (95% KI: 2,0; 2,2) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 3,3 Monaten (95% KI: 2,4; 3,6) in der Gruppe unter Chemotherapie.
Zum Zeitpunkt der finalen Analyse wurde die mediane Ansprechdauer bei den 57 ansprechenden Patienten unter Pembrolizumab nicht erreicht (Bereich 1,6+ bis 30,0+ Monate) im Vergleich zu 4,4 Monaten (Bereich 1,4+ bis 29,9+ Monate) bei den 30 ansprechenden Patienten unter Chemotherapie. Bei Patienten unter Pembrolizumab, hatten 84% ein Ansprechen von 6 Monaten oder länger und 68% ein Ansprechen von 12 Monaten oder länger (basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung). Demgegenüber hatten, von Patienten unter Chemotherapie, 47% ein Ansprechen von 6 Monaten oder länger und 35% ein Ansprechen von 12 Monaten oder länger (basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung).
Anwendung von Keytruda bei Urothelkarzinompatienten mit ungünstigen Prognosefaktoren, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden
Ärzte sollten den verzögerten Effekt der Behandlung mit Pembrolizumab berücksichtigen, bevor eine Behandlung mit Pembrolizumab bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit begonnen wird. In der Studie Keynote-045 wurde bei Urothelkarzinompatienten eine höhere Anzahl Todesfälle in den ersten 2,1 Monaten bei Behandlung mit Keytruda gegenüber einer Behandlung mit Chemotherapie beobachtet. Faktoren, die mit frühen Todesfällen assoziiert waren, sind rasch progrediente Erkrankung unter oder nach vorangegangener Chemotherapie (d.h. Progression <3 Monate nach Therapieabschluss) und Lebermetastasen.
Magenkarzinom/Karzinom des gastroösophagealen Übergangs
Keynote-811: Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierten HER2-positiven Adenokarzinoms des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs
Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab plus Fluorpyrimidin- und Platin-Chemotherapie wurde in Keynote-811 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, in die, unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus, 698 Patienten mit HER2-positivem fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, die zuvor keine systemische Therapie für die metastasierte Erkrankung erhalten hatten, eingeschlossen wurden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte; mit einer Vorbehandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, mit aktiven ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöser Meningitis; mit aktiver oder schwerer Herzerkrankung.
Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach PD-L1-Expression (CPS ≥1 oder <1), Chemotherapieregime (5-FU plus Cisplatin [FP] oder Capecitabin plus Oxaliplatin [CAPOX]) und geographischer Region (Europa/Israel/Nordamerika/Australien, Asien oder «Rest der Welt»). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) zu entweder Pembrolizumab 200 mg oder Placebo in Kombination mit der Standardtherapie. Die Standardtherapie bestand aus Trastuzumab 8 mg/kg bei der ersten Infusion und 6 mg/kg in den folgenden Zyklen, gefolgt von einer Kombinationschemotherapie nach Wahl des Studienarztes mit Cisplatin 80 mg/m2 an Tag 1 für bis zu 6 Zyklen und 5-FU 800 mg/m2/Tag für 5 Tage (FP) oder Oxaliplatin 130 mg/m2 an Tag 1 bis zu 6-8 Zyklen und Capecitabin 1000 mg/m2 zweimal täglich für 14 Tage (CAPOX). Pembrolizumab wurde vor Trastuzumab und Chemotherapie am Tag 1 jedes Zyklus verabreicht. Alle Studienmedikamente mit Ausnahme von oralem Capecitabin wurden als intravenöse Infusion in einem 3-wöchigen Zyklus verabreicht.
Die Behandlung mit Pembrolizumab, Trastuzumab und Chemotherapie oder Placebo, Trastuzumab und Chemotherapie wurde fortgeführt bis zur RECIST v1.1-definierten Krankheitsprogression verifiziert durch BICR, Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu 24 Monate. Die Teilnehmer hatten nach Ermessen des Prüfarztes die Möglichkeit, bis zu einem weiteren Jahr Trastuzumab und Capecitabin oder 5-FU über 24 Monate hinaus zu erhalten. Die Behandlung war über die RECIST-definierte Krankheitsprogression hinaus gestattet, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 6 Wochen.
Von den 698 in Keynote-811 randomisierten Patienten hatten 594 (85%) Tumore, die PD-L1 mit einem CPS ≥1 exprimierten. Der PD-L1-Status wurde mit dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit bestimmt. Die Baseline-Charakteristika dieser 594 Patienten waren: medianes Alter 63 Jahre (Bereich: 19 bis 85), 43% waren 65 Jahre oder älter; 80% männlich; 63% von weisser Hautfarbe, 33% Asiaten und 0,7% von schwarzer Hautfarbe; 42% ECOG-PS 0 und 58% ECOG-PS 1. 98% der Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung (Stadium IV) und 2% eine lokal fortgeschrittene nicht resezierbare Erkrankung. 67% (n=398) hatten ein Magenkarzinom und 33% (n=196) ein GEJ-Adenokarzinom. 95% (n=562) hatten nicht-MSI-H Tumore, 1% (n=8) hatten MSI-H Tumore und bei 4% (n=24) war der Status unbekannt. 85% der Patienten erhielten CAPOX.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS, beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1, und OS. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkte gehörten ORR und DoR, beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1.
In der finalen Analyse erreichte die Studie den primären Wirksamkeitsendpunkt OS und in vordefinierten Interimsanalysen die Wirksamkeitsendpunkte PFS und ORR.
Für die vordefinierte Subgruppe der Patienten, deren Tumore PD-L1 mit einem CPS ≥1 exprimierten, betrug die Anzahl der Patienten mit OS-Ereignissen für Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie 226/298 (76%) versus 244/296 (82%). Das mediane OS für Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie betrug 20,1 Monate (95% KI: 17,9; 22,9) im Vergleich zu 15,7 Monaten (95% KI: 13,5; 18,5) für Placebo in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie, mit einer HR von 0,79 (95% KI: 0,66; 0,95). Die OS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 69,5% und 42,6% bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie behandelt wurden, versus 60,8% und 35,4% bei Patienten, die mit Placebo in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie behandelt wurden. In der Subgruppe der Patienten mit Magen- bzw. GEJ-Adenokarzinom betrug die OS HR 0,73 (95%-KI: 0,59; 0,92) bzw. 0,95 (95%-KI: 0,7; 1,3).
Für die vordefinierte Subgruppe der Patienten, deren Tumore PD-L1 mit einem CPS ≥1 exprimierten, betrug die Anzahl der Patienten mit PFS-Ereignissen für Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie 221/298 (74%) versus 226/296 (76%). Das mediane PFS für Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie betrug 10,9 Monate (95% KI: 8,5; 12,5) im Vergleich zu 7,3 Monaten (95 % KI: 6,8; 8,4) für Placebo in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie, mit einer HR von 0,72 (95% KI: 0,60; 0,87). Die PFS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 46% und 24,3% bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie behandelt wurden, versus 33,1% und 13,9% bei Patienten, die mit Placebo in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie behandelt wurden.
Für die vordefinierte Subgruppe der Patienten, deren Tumore PD-L1 mit einem CPS ≥1 exprimierten, betrug die objektive Ansprechrate 73,2% (95% KI: 67,7; 78,1) bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie behandelt wurden, versus 58,4% (95% KI: 52,6; 64,1) bei Patienten, die mit Placebo in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie behandelt wurden. Die mediane Ansprechdauer betrug 11,3 Monate für Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie im Vergleich zu 9,6 Monate für Placebo in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie.
Keynote-859: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei zuvor unbehandelten Patienten mit HER2-negativem Magenkarzinom
Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Fluoropyrimidin und Platin-Chemotherapie wurde in Keynote-859 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, an der 1579 Patienten mit HER2-negativem fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Überganges (GEJ) unabhängig von der PD-L1 Expression teilnahmen, die zuvor keine systemische Therapie im metastasierenden Setting erhalten hatten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte, einer Vorbehandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren; aktiven ZNS-Metastasen und/oder einer karzinomatösen Meningitis; Plattenepithelkarzinom oder undifferenziertem Magenkarzinom. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach PD-L1-Expression (CPS ≥1 oder <1), Chemotherapie (5-FU plus Cisplatin [FP] oder Capecitabin plus Oxaliplatin [CAPOX]) und geografischer Region (Europa/Israel/Nordamerika/Australien, Asien oder «Rest der Welt»). Die Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder Pembrolizumab 200 mg oder Placebo mit einer Kombinationschemotherapie nach Wahl des Studienarztes aus Cisplatin 80 mg/m² an Tag 1 und 5-FU 800 mg/m²/Tag an den Tagen 1 bis 5 (FP) oder Oxaliplatin 130 mg/m² an Tag 1 und Capecitabin 1000 mg/m² bid an den Tagen 1 bis 14 (CAPOX) jedes Zyklus über bis zu 35 Zyklen. Alle Studienmedikamente, ausser orales Capecitabin, wurden als intravenöse Infusion in jedem 3-Wochen-Zyklus verabreicht.
Die Behandlung mit Pembrolizumab und Chemotherapie oder Placebo und Chemotherapie wurde fortgeführt bis zur RECIST v1.1-definierten Krankheitsprogression verifiziert durch BICR, unzumutbarer Toxizität oder einem Maximum von 24 Monaten. Platin-Chemotherapien konnten entsprechend den lokalen Leitlinien für 6 oder mehr Zyklen verabreicht werden. Die Behandlung war auch nach der gemäss RECIST definierten Krankheitsprogression zulässig, wenn der Patient klinisch stabil war und nach Ansicht des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 6 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war OS. Zusätzliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten PFS, ORR und DOR, beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1.
Von den 1'579 Patienten in Keynote-859 hatten 1'235 (78%) Tumore, die PD-L1 mit CPS ≥1 exprimierten, basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™ kit. Die Baseline-Charakteristika der 1'235 Patienten mit einer Tumor PD-L1 Expression CPS ≥1 waren: medianes Alter 62 Jahre (Bereich: 24 bis 86), 40% waren 65 Jahre oder älter, 70% männlich, 55% Weisse und 33% Asiaten; ECOG-PS 0 (37%) oder 1 (63%). 96% der Patienten hatten eine metastasierte (Stadium IV) und 4% eine lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare Erkrankung. 5% (n=66) hatten MSI-H-Tumoren. 86% der Patienten erhielten CAPOX.
Bei Patienten mit einer PD-L1-Expression (CPS ≥1), die randomisiert Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie erhielten, wurde eine statistisch signifikante Verbesserung von OS, PFS und ORR im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie gezeigt. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 11,9 Monate (Bereich: 0,1 bis 45,9 Monate). Die Anzahl OS-Ereignisse unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie waren 464/618 (75%) versus Chemotherapie 526/617 (85%). Das mediane OS für Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie betrug 13 Monate (95% KI: 11,6; 14,2) versus 11,4 Monaten (95% KI: 10,5; 12,0) für Placebo in Kombination mit Chemotherapie, HR 0,74 (95% KI: 0,65; 0,84; p<0.0001, stratifizierter Log-Rank-Test). Die OS-Raten nach 12 und 24 Monaten unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie betrugen 52% bzw. 46% und unter Placebo mit Chemotherapie 30% bzw. 18%. Die Anzahl der Patienten mit PFS-Ereignissen unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie versus Chemotherapie betrug 443/618 (72%) bzw. 483/617 (78%). Das mediane PFS für Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie betrug 6,9 Monate (95% KI: 6,0; 7,2) versus 5,6 Monate (95% KI: 5,4; 5,7) für Placebo in Kombination mit Chemotherapie; HR 0,72 (95% KI: 0,63; 0,82; p<0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test). Die PFS-Raten nach 12 und 24 Monaten unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie betrugen 29% bzw. 18% und unter Placebo mit Chemotherapie 20% bzw. 8%.
Die ORR betrug 52% (95% KI: 48,1; 56,1) unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie versus 43% (95% KI: 38,7; 46,6) unter Chemotherapie. Der Prozentsatz der Patienten mit anhaltendem Ansprechen, basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung, nach 12 bzw. 24 Monaten unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie betrug 41% bzw. 26% und unter Placebo mit Chemotherapie 30% bzw. 11%.
Tumore mit hoher Mikrosatelliteninstabilität
Keynote-164: Offene Studie bei Patienten mit MSI-H oder dMMR kolorektalem Karzinom (CRC) nach vorangegangener Behandlung mit Fluoropyrimidin in Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin
Die Wirksamkeit von Keytruda wurde bei Patienten mit MSI-H oder dMMR CRC in einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen, Multikohorten-Phase-II-Studie (Keynote-164) untersucht. Der MSI- oder MMR-Tumorstatus wurde mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bzw. Immunhistochemie (IHC) bestimmt. Die Wirksamkeit wurde bei 124 Patienten mit fortgeschrittenem MSI-H oder dMMR CRC untersucht, die nach Behandlung mit mindestens zwei systemischen Standardtherapielinien, einschliesslich Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan, progredient waren (Kohorte A [n=61]), oder die nach Behandlung mit mindestens einer systemischen Standardtherapielinie (Fluoropyrimidin + Oxaliplatin oder Fluoropyrimidin + Irinotecan) ± anti-VEGF/EGFR monoklonalem Antikörper progredient waren (Kohorte B [n=63]). Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte, kamen für die Studie nicht in Frage.
Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression durften bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression weiter behandelt werden. Patienten ohne Krankheitsprogression wurden während bis zu 24 Monaten behandelt. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und für bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen.
Bei den Patienten in Kohorte A waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 53 Jahre (28% waren 65 Jahre oder älter); 59% waren männlich; 69% weisser Hautfarbe, 31% Asiaten; und ECOG PS 0 (48%) oder 1 (53%). Alle Patienten hatten ein vorbehandeltes metastasiertes CRC. 98% der Patienten hatten MSI-H- oder dMMR-Tumore. 90% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
Bei den Patienten in Kohorte B waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 59 Jahre (38% waren 65 Jahre oder älter); 52% waren männlich; 67% weisser Hautfarbe, 22% Asiaten; und ECOG PS 0 (35%) oder 1 (65%). 94% der Patienten hatten eine M1 und 6% eine M0 Erkrankung. Alle Patienten erhielten mindestens eine Vorbehandlung und 62% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten Ansprechdauer, PFS und OS. In der finalen Analyse (data cutoff – 19. Februar 2021) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 31,4 Monate (Bereich: 0,2 bis 65,2) für Kohorte A und 52,7 Monate (Bereich: 0,1 bis 56,6) für Kohorte B.
Von den 61 Patienten mit MSI-H-Tumoren in Kohorte A erreichten 33% (95% KI: 21,3; 46,0) ein objektives Ansprechen, von denen 5% (95% KI: 1,0; 13,7) ein komplettes Ansprechen und 28% (95% KI: 17,1; 40,8) ein partielles Ansprechen hatten. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (Bereich in Monaten: 6,2 bis 58,5+). Die mediane Dauer bis zum Ansprechen betrug 4,7 Monate (Bereich: 1,8 bis 24,9). Von den Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, hatten 95% bzw. 90% eine Ansprechdauer von ≥12 bzw. ≥24 Monaten. Das mediane PFS betrug 2,3 Monate (95% KI: 2,1; 8,1). Die PFS-Rate betrug 34% nach 12 Monaten und 31% nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 31,4 Monate (95% KI: 21,4; 58.0). Die OS-Rate betrug 72% nach 12 Monaten und 55% nach 24 Monaten.
Von den 63 Patienten mit MSI-H-Tumoren in Kohorte B erreichten 35% (95% KI: 23,3; 48,0) ein objektives Ansprechen, von denen 14% (95 KI: 6,7; 25,4) ein komplettes Ansprechen und 21% (95% KI: 11,5; 32,7) ein partielles Ansprechen hatten. Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (Bereich in Monaten: 4,4 bis 52,4+). Von den Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, hatten 96% eine Ansprechdauer von ≥36 Monaten. Die mediane Dauer bis zum Ansprechen betrug 4,0 Monate (Bereich: 1,8 bis 31,3). Das mediane PFS betrug 4,1 Monate (95% KI: 2,1; 18,9). Die PFS-Rate betrug 41% nach 12 Monaten und 37% nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 47,0 Monate (95% KI: 19,2; nicht erreicht). Die OS-Rate betrug 76% nach 12 Monaten und 63% nach 24 Monaten.
Keynote-158: Offene Studie bei Patienten mit MSI-H oder dMMR nicht-kolorektalen soliden Tumoren, die nach Standardtherapie progredient sind
Die Wirksamkeit von Keytruda wurde bei 373 Patienten mit MSI-H oder dMMR nicht-CRC soliden Tumoren in einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen Phase-II-Studie (Keynote-158) untersucht, einschliesslich 194 Patienten mit Endometriumkarzinom (n=94), Magenkarzinom (n=51), Gallengangskarzinom (n=22) oder Dünndarmkarzinom (n=27). Unabhängig von der Histologie wurde der MSI- oder MMR-Tumorstatus mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bzw. Immunhistochemie (IHC) bestimmt.
Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression durften bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression weiterbehandelt werden. Patienten ohne Krankheitsprogression wurden während bis zu 24 Monaten behandelt. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und für bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen während des ersten Jahres, danach alle 12 Wochen.
Bei den 94 Patientinnen mit einem Endometriumkarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 64 Jahre (47% waren 65 Jahre oder älter); 84% weisser Hautfarbe, 7% Asiatinnen und 3% schwarzer Hautfarbe; und ECOG PS 0 (45%) oder 1 (55%). 96% der Patientinnen hatten eine M1 und 4% eine M0 Erkrankung. 48% der Patientinnen erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
Bei den 51 Patienten mit einem Magenkarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 67 Jahre (57% waren 65 Jahre oder älter); 65% waren männlich; 63% weisser Hautfarbe, 27% Asiaten; und ECOG PS 0 (45%) oder 1 (55%). Alle Patienten hatten eine M1 Erkrankung. 45% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
Bei den 22 Patienten mit einem Gallengangskarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 61 Jahre (41% waren 65 Jahre oder älter); 73% waren männlich; 91% weisser Hautfarbe, 9% Asiaten; und ECOG PS 0 (45%) oder 1 (55%). 82% hatten eine M1 und 18% eine M0 Erkrankung. 41% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
Bei den 27 Patienten mit einem Dünndarmkarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 58 Jahre (33% waren 65 Jahre oder älter); 63% waren männlich; 81% weisser Hautfarbe, 11% Asiaten; und ECOG PS 0 (56%) oder 1 (44%). 96% der Patienten hatten eine M1 und 4% eine M0 Erkrankung. 37% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten Ansprechdauer, PFS und OS. Die mediane Nachbeobachtungszeit in Monaten betrug 24,2 (Bereich: 0,5 bis 71,4), 16,6 (Bereich: 1,1 bis 69,8), 19,4 (Bereich: 1,1 bis 63,8) bzw. 32,0 (Bereich: 4,2 bis 70,6) für Endometriumkarzinom, Magenkarzinom, Gallengangskarzinom bzw. Dünndarmkarzinom. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit MSI-H Endometrium-, Magen-, Dünndarm- oder Gallengangskarzinomen (Keynote-158)
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Endpunkt
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Endometrium-karzinome (n=94)
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Magen-karzinome (n=51)
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Gallengangs-karzinome (n=22)
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Dünndarm-karzinome (n=27)
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Objektive Ansprechrate*
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ORR %, (95% KI)
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50 (39,5; 60,5)
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39 (25,8; 53,9)
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41 (20,7; 63,6)
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59 (38,8; 77,6)
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Komplettes Ansprechen %
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16
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16
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14
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15
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Partielles Ansprechen %
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34
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24
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27
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44
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Ansprechdauer*
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Median in Monaten (Bereich)†
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63,2 (2,9 – 63,2)
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nicht erreicht (1,9+ - 63,0+)
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30,6 (6,2+ - 49,0+)
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nicht erreicht (3,7+ - 57,3+)
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Anzahl Patienten (%†) mit Ansprechdauer ≥12 Monate
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34 (87)
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15 (89)
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8 (89)
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10 (93)
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Anzahl Patienten (%†) mit Ansprechdauer ≥24 Monate
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18 (71)
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10 (81)
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4 (62)
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7 (75)
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Dauer bis zum Ansprechen
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Median in Monaten (Bereich)
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2,1 (1,3-12,7)
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3,9 (1,9-30,7)
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2,4 (1,9-4,2)
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2,1 (1,9-49,3)
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PFS*†
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Median in Monaten (95% KI)
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13,1 (4,3; 25,7)
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4,1 (2,1; 24,6)
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4,2 (2,1; 24,9)
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29,2 (4,3; nicht erreicht)
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PFS-Rate nach 12 Monaten
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50
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41
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36
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59
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PFS-Rate nach 24 Monaten
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41
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39
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32
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50
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OS†
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Median in Monaten (95% KI)
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65,4 (29,5; nicht erreicht)
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19,9 (6,6; nicht erreicht)
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19,4 (6,5; 44,6)
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nicht erreicht (16,2; nicht erreicht)
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OS-Rate nach 12 Monaten
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70
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55
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64
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78
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OS-Rate nach 24 Monaten
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64
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48
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50
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63
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(Data cutoff – 12. Januar 2022)
* beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1
† basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung
Kolorektales Karzinom
Keynote-177: Kontrollierte Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit MSI-H oder dMMR CRC im nicht resezierbaren oder metastasierten Setting
Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in Keynote-177, einer multizentrischen, randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten Studie, untersucht, in die 307 Patienten mit zuvor unbehandeltem nicht resezierbarem oder metastasiertem MSI-H oder dMMR CRC aufgenommen wurden. Der MSI- oder MMR-Tumorstatus wurde lokal mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bzw. Immunhistochemie (IHC) bestimmt. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte.
Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten 200 mg Pembrolizumab intravenös alle 3 Wochen oder eines der folgenden intravenös verabreichten Chemotherapie-Regime alle 2 Wochen gemäss Wahl des Studienarztes:
·mFOLFOX6 (Oxaliplatin, Leucovorin und 5-FU) oder mFOLFOX6 in Kombination mit entweder Bevacizumab oder Cetuximab: Oxaliplatin 85 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2 (oder Levoleucovorin 200 mg/m2) und 5-FU 400 mg/m2 als Bolus an Tag 1, dann 5-FU 2400 mg/m2 über 46-48 Stunden. Bevacizumab 5 mg/kg an Tag 1 oder Cetuximab 400 mg/m2 bei der ersten Infusion, dann 250 mg/m2 pro Woche.
·FOLFIRI (Irinotecan, Leucovorin und 5-FU) oder FOLFIRI in Kombination mit entweder Bevacizumab oder Cetuximab: Irinotecan 180 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2 (oder Levoleucovorin 200 mg/m2), und 5-FU 400 mg/m2 als Bolus an Tag 1, dann 5-FU 2400 mg/m2 über 46-48 Stunden. Bevacizumab 5 mg/kg an Tag 1 oder Cetuximab 400 mg/m2 bei der ersten Infusion, dann 250 mg/m2 pro Woche.
Die Behandlung mit Pembrolizumab oder Chemotherapie wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression definiert nach RECIST 1.1, gemäss Beurteilung des Studienarztes, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität. Patienten unter Pembrolizumab ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen. Zu Chemotherapie randomisierte Patienten konnten zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression Pembrolizumab erhalten. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1) und OS. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren ORR und Ansprechdauer.
Insgesamt 307 Patienten wurden aufgenommen und zu Pembrolizumab (n=153) oder Chemotherapie (n=154) randomisiert. Die Baseline-Charakteristika dieser 307 Patienten waren: Medianes Alter 63 Jahre (Bereich: 24 bis 93), 47% waren 65 Jahre oder älter; 50% waren männlich; 75% weisser Hautfarbe und 16% Asiaten; 52% bzw. 48% hatten einen ECOG PS von 0, respektive 1. Mutationsstatus: 25% BRAF V600E, 24% KRAS/NRAS. Von 143 Patienten unter Chemotherapie erhielten 56% mFOLFOX6 mit oder ohne Bevacizumab oder Cetuximab und 44% erhielten FOLFIRI mit oder ohne Bevacizumab oder Cetuximab.
Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung bei der vordefinierten Interimsanalyse 2 (finale PFS Analyse und OS Interimsanalyse) bezüglich PFS bei Patienten, die auf Pembrolizumab randomisiert wurden, verglichen mit Chemotherapie. Die Anzahl der Patienten mit PFS-Ereignissen bei Patienten unter Pembrolizumab versus Patienten unter Chemotherapie betrug 82/153 (54%) versus 113/154 (73%).
Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab versus Patienten unter Chemotherapie betrug 0,60 (95% KI: 0,45; 0,80; p=0,0002, Log-Rank Test).
In der finalen Analyse der Studie betrug die mediane Nachbeobachtungszeit im Pembrolizumab-Arm 39,4 Monate (Bereich: 0,2; 58,7 Monate) und für die Chemotherapie 36,6 Monate (Bereich: 0,8; 58,6 Monate). Mit zusätzlichen 12 Monaten Nachbeobachtungszeit seit Interimsanalyse 2 gab es total 203 PFS-Ereignisse (86 für Pembrolizumab; 117 für Chemotherapie). Das mediane PFS betrug 16,5 Monate (95 % KI: 5,4; 38,1) für den Pembrolizumab-Arm und 8,2 Monate (95 % KI: 6,1; 10,2) für den Chemotherapie-Arm. Die PFS-HR vs. Chemotherapie betrug 0,59 (95 % KI: 0,45; 0,79; nominaler p-Wert=0,0001). Die PFS-Raten bei 12 Monaten betrugen 55% versus 38% und bei 24 Monaten 48% versus 20% im Pembrolizumab- versus Chemotherapie-Arm.
Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Pembrolizumab und Chemotherapie in der finalen OS-Analyse (HR 0,74; 95 % KI: 0,53; 1,03; p-Wert 0,0359), wobei 60% der Patienten, die auf die Chemotherapie randomisiert wurden, im cross-over nachfolgend Anti-PD-1/PD-L1-Therapien einschliesslich Pembrolizumab erhalten haben.
Die ORR bei der finalen Analyse betrug 45% (95% KI: 37,1; 53,3) für den Pembrolizumab-Arm und 33% (95% KI: 25,8; 41,1) für den Chemotherapie-Arm. Der Prozentsatz der Patienten mit anhaltendem Ansprechen basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung betrug 84% nach 24 Monaten oder länger im Pembrolizumab- versus 34% im Chemotherapie-Arm.
Biliäres Karzinom (BTC)
Keynote-966: Kontrollierte Studie zur Kombinationstherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem biliärem Karzinom
Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin wurde in Keynote-966, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht, in die 1069 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem BTC, die zuvor keine systemische Therapie im fortgeschrittenen Setting erhalten hatten, aufgenommen wurden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Ampullenkarzinom, kleinzelligem Karzinom, neuroendokrinen Tumoren, Lymphomen, Sarkomen, gemischter Tumorhistologie und/oder muzinös-zystischen Neoplasien sowie doppelt aktiver HBV- und HCV-Infektion. Eine neoadjuvante/adjuvante Therapie sollte mindestens 6 Monate vor der Diagnose einer fortgeschrittenen und/oder nicht resezierbaren Erkrankung abgeschlossen worden sein und die Patienten sollten im neoadjuvanten/adjuvanten Setting kein Gemcitabin und/oder Cisplatin erhalten haben. Patienten, die zuvor eine neoadjuvante/adjuvante Therapie erhalten hatten und eine postoperative R2-Pathologie nach der onkologischen Resektion aufwiesen, wurden ausgeschlossen. Dieses Kriterium war nur anwendbar, falls eine neoadjuvante/adjuvante Therapie im Setting der R2-Resektion verabreicht wurde, und nicht anwendbar, falls die Patienten keine neoadjuvante/adjuvante Therapie nach R2-Resektion erhielten und dann mit fortgeschrittener Erkrankung an der Studie teilnahmen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Region (Asien vs. Nicht-Asien), lokal fortgeschrittenem vs. metastasiertem Tumor und Ursprungsort (Gallenblase, intrahepatisches oder extrahepatisches Cholangiokarzinom).
Die Patienten wurden zu einem der beiden Behandlungsarme randomisiert (1:1):
·Pembrolizumab 200 mg an Tag 1 plus Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 an Tag 1 und Tag 8 alle 3 Wochen.
·Placebo an Tag 1 plus Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 an Tag 1 und Tag 8 alle 3 Wochen.
Alle Studienmedikamente wurden via intravenöse Infusion verabreicht. Die Behandlung wurde bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression fortgeführt. Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde über maximal 35 Zyklen oder etwa 24 Monate fortgesetzt. Die Behandlung mit Cisplatin konnte über maximal 8 Zyklen verabreicht werden und die Behandlung mit Gemcitabin konnte über 8 Zyklen hinaus weitergeführt werden.
Die Verabreichung von Pembrolizumab zusammen mit einer Chemotherapie war über die RECIST-definierte Krankheitsprogression hinaus zulässig, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn und dann alle 6 Wochen bis 54 Wochen, danach alle 12 Wochen.
Die Charakteristika der Studienpopulation waren wie folgt: medianes Alter 64 Jahre (Bereich: 23 bis 85), 47% waren 65 Jahre oder älter; 52% männlich; 49% Weisse, 46% Asiaten; ECOG-PS 0 (46%) und ECOG-PS 1 (54%); 31% der Patienten hatten eine Hepatitis-B-Infektion und 3% eine Hepatitis-C-Infektion in der Anamnese.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war OS und die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS, ORR und DOR (beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1).
Bei der finalen Analyse zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten, die randomisiert Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie erhielten, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie. Die finale OS-Analyse wurde bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 11,6 Monaten (Bereich: 0,2 bis 37,5 Monate) nach 857 OS-Ereignissen (414 [78%] für den Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Arm und 443 [83%] für den Placebo-plus-Chemotherapie-Arm) durchgeführt. Die OS-Hazard-Ratio bei Patienten im Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Arm im Vergleich zu Patienten im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm betrug 0,83 (95% KI: 0,72; 0,95; einseitiges p=0,0034, stratifizierter Log-Rank-Test). Das mediane OS betrug 12,7 Monate (95% KI: 11,5; 13,6) für Pembrolizumab plus Chemotherapie versus 10,9 Monate (95% KI: 9,9; 11,6) für Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 52% und 25% für Pembrolizumab plus Chemotherapie versus 44% und 18% für Placebo plus Chemotherapie.
Die OS-Subgruppenanalysen nach Region waren konsistent mit denen der ITT-Population. In der asiatischen Patientenpopulation (n=242) betrug die berichtete HR für OS 0,88 (95% KI: 0,72; 1,08). In der nicht-asiatischen Population (n=291) betrug die berichtete HR für OS 0,80 (95% KI: 0,67; 0,96).
Nierenzellkarzinom
Keynote-426: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie mit Axitinib bei nicht vorbehandelten Patienten mit RCC
Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib wurde in der randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv-kontrollierten Studie Keynote-426 untersucht, die mit Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligem RCC unabhängig vom PD-L1-Tumor-Expressionsstatus und der Kategorie der Risikogruppe gemäss International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) durchgeführt wurde. Patienten mit nicht-klarzelligem RCC wurden in der Studie nicht behandelt. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte oder mit einem erhöhten Risiko für GI-Perforation. Die Randomisierung wurde nach Risikokategorie (günstig (31,2%, n=269) vs. intermediär (56,2%, n=484) vs. ungünstig (12,5%, n=108)) und geografischer Region (Nordamerika vs. Westeuropa vs. «Rest der Welt») stratifiziert. Die Patienten wurden in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert (1:1):
·200 mg Pembrolizumab intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit 5 mg Axitinib oral zweimal täglich. Patienten, die 5 mg Axitinib zweimal täglich für 2 aufeinanderfolgende Behandlungszyklen (d.h. 6 Wochen) ohne behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen >Grad 2 bezüglich Axitinib und mit gut kontrolliertem Blutdruck ≤150/90 mm Hg vertrugen, konnten die Dosis von Axitinib auf 7 mg zweimal täglich erhöhen. Die Dosiseskalation von Axitinib auf 10 mg zweimal täglich war unter Anwendung derselben Kriterien gestattet. Zur Kontrolle der Toxizität konnte Axitinib ausgesetzt oder auf 3 mg zweimal täglich und anschliessend auf 2 mg zweimal täglich reduziert werden.
·50 mg Sunitinib oral einmal täglich für 4 Wochen und anschliessend für 2 Wochen aussetzen.
Die Behandlung mit Pembrolizumab plus Axitinib wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression gemäss RECIST 1.1 Kriterien, verifiziert durch BICR oder bestätigt durch den Studienarzt, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bezüglich Pembrolizumab bis zu maximal 24 Monaten. Die Verabreichung von Pembrolizumab plus Axitinib war über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus gestattet, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn, nach der Randomisierung in Woche 12, anschliessend alle 6 Wochen bis Woche 54 und danach alle 12 Wochen. Chemische und hämatologische Labortests wurden bei jedem Zyklus durchgeführt. Insgesamt wurden 861 Patienten randomisiert. Die Baseline-Charakteristika der Studienpopulation waren: medianes Alter 62 Jahre (Bereich: 26 bis 90); 38% waren 65 Jahre oder älter; 73% waren männlich; 79% von weisser Hautfarbe und 16% Asiaten; 99,9% hatten einen Karnofsky Performance Score (KPS) von ≥70%; die Patientenverteilung gemäss IMDC-Risikokategorien war bei 31% günstig, bei 56% intermediär und bei 13% ungünstig. Die Baseline-Charakteristika für die IMDC-Untergruppe mit intermediärem/ungünstigem Risiko (294 Patienten im Pembrolizumab-Plus-Axitinib-Arm und 298 im Sunitinib-Arm) waren vergleichbar. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren ORR und Ansprechdauer (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Die mediane Dauer der Nachbeobachtungszeit betrug 12,8 Monate (Bereich: 0,1 bis 22,0). In der Intent-To-Treat-Population zeigte die Studie statistisch signifikante Verbesserungen bei PFS, OS und ORR bei Patienten, die auf Pembrolizumab plus Axitinib randomisiert waren, im Vergleich zu Sunitinib.
Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risiko gemäss IMDC bei der vordefinierten Zwischenanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit von 12,3 Monaten [Bereich: 0,1 bis 21,7 Monate]) waren: OS (HR 0,52; 95% KI: 0,37; 0,74), PFS (HR 0,67; 95% KI: 0,53; 0,84) und ORR (56% [95% KI: 50; 62] für Patienten, die in den KEYTRUDA-Kombinationsarm randomisiert wurden vs. 30% [95% KI: 24; 35]) im Sunitinib-Arm.
Bei der im Protokoll festgelegten finalen Analyse betrug die mediane OS-Nachbeobachtungszeit für Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil 35,9 Monate (Bereich: 0,1 bis 49,7 Monate). Das mediane OS betrug 42,5 Monate (95% KI: 36,5; NA) im Pembrolizumab- und Axitinib-Arm und 29,3 Monate (95% KI: 23,7; 34,3) im Sunitinib-Arm. Die OS-HR betrug 0,64 (95% KI: 0,52; 0,80). Das mediane PFS betrug 13,8 Monate (95% KI: 11,3; 18,0) im Pembrolizumab- und Axitinib-Arm und 8,2 Monate (95% KI: 6,4; 10,0) im Sunitinib-Arm. Die PFS-HR betrug 0,67 (95% KI: 0,55; 0,81). Die ORR bei der finalen Analyse betrug 56% (95% KI: 51; 62) im Pembrolizumab- und Axitinib-Arm und 35% (95% KI: 29; 41) im Sunitinib-Arm. Die mediane Ansprechdauer betrug 23,5 Monate (Bereich: 1,4+ bis 43,4+) im Pembrolizumab- und Axitinib-Arm und 15,2 Monate (Bereich: 2,3 bis 42,8+) im Sunitinib-Arm. Der Prozentsatz der Patienten mit anhaltendem Ansprechen basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung betrug 71%, 59%, 47% bzw. 43% nach 12, 18, 24 bzw. 30 Monaten bei Patienten mit bestätigtem Ansprechen im Pembrolizumab- und Axitinib-Arm, versus 59%, 40%, 34% und 28% bei Patienten mit bestätigtem Ansprechen im Sunitinib-Arm.
Keynote-581: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie mit Lenvatinib bei nicht vorbehandelten Patienten mit RCC
Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib wurde in Keynote-581 untersucht, einer multizentrischen, offenen, randomisierten Studie, die an 1069 Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligem Nierenzellkarzinom unabhängig vom PD-L1-Tumorexpressionsstatus als Erstlinienbehandlung durchgeführt wurde. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte.
Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach geografischer Region (Nordamerika versus Westeuropa versus «Rest der Welt») und Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) Prognosegruppen (günstig versus intermediär versus ungünstig).
Die Patienten wurden in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert (1:1:1):
·Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen bis zu 24 Monate in Kombination mit Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich.
·Lenvatinib 18 mg oral einmal täglich in Kombination mit Everolimus 5 mg oral einmal täglich.
·Sunitinib 50 mg oral einmal täglich für 4 Wochen, anschliessend für 2 Wochen aussetzen.
Die Behandlung wurde fortgeführt bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression, die vom Studienarzt beurteilt und durch BICR gemäss RECIST 1.1 Kriterien verifiziert wurde. Die Verabreichung von Pembrolizumab mit Lenvatinib war über die RECIST-definierte Krankheitsprogression hinaus gestattet, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Pembrolizumab wurde für maximal 24 Monate fortgesetzt. Die Behandlung mit Lenvatinib konnte hingegen über 24 Monate hinaus fortgesetzt werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn und dann alle 8 Wochen.
Die Verteilung der Patienten in der Studienpopulation (355 Patienten in der Pembrolizumab-Lenvatinib-Gruppe und 357 in der Sunitinib-Gruppe) nach MSKCC-Risikokategorie war 27% günstig, 64% intermediär und 9% ungünstig und nach IMDC-Risikokategorie 33% günstig, 56% intermediär und 10% ungünstig. Die Baseline-Charakteristika in der Studiensubpopulation der MSKCC-Risikokategorie intermediär/ungünstig (259 Patienten im Pembrolizumab-plus-Lenvatinib-Arm und 260 im Sunitinib-Arm) waren: medianes Alter 62 Jahre (Bereich: 30 bis 86 Jahre), 40% waren 65 Jahre oder älter; 75% männlich; 76% von weisser Hautfarbe, 20% Asiaten, 1,0% von schwarzer Hautfarbe und 1,3% von anderer Hautfarbe; 21,4% bzw. 78,4% der Patienten hatten einen Ausgangs-KPS von 70 bis 80 bzw. 90 bis 100. Bei 99% der Patienten lag eine metastasierte Erkrankung vor und bei 1% eine lokal fortgeschrittene Erkrankung. Häufige Lokalisationen von Metastasen der Patienten waren Lunge (71%), Lymphknoten (46%) und Knochen (30%). Die Baseline-Charakteristika der IMDC-Studiensubpopulation mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil (243 Patienten im Pembrolizumab-plus-Lenvatinib-Arm und 229 im Sunitinib-Arm) waren vergleichbar.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS, basierend auf BICR gemäss RECIST 1.1. Wesentliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren OS und ORR. Die mediane Behandlungsdauer unter Pembrolizumab plus Lenvatinib betrug 17,0 Monate gegenüber 7,8 Monaten unter Sunitinib. Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen in PFS, OS und ORR bei Patienten, die zu Pembrolizumab plus Lenvatinib randomisiert wurden im Vergleich zu Sunitinib. Die Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil nach MSKCC/IMDC waren:
Nach MSKCC betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Sunitinib 0,40 (95% KI: 0,31; 0,52), p<0,0001 bei einer medianen OS-Nachbeobachtungszeit von 26,5 Monaten. Das mediane PFS betrug 22,1 Monate (95% KI: 16,7; 27,6) bzw. 7,2 Monate (5,6; 9,2) bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Sunitinib. Das mediane Gesamtüberleben wurde weder bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib noch bei Sunitinib erreicht. Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 88,6% bzw. 75,0% und nach 24 Monaten 74,4% bzw. 64,1% bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Sunitinib. Die HR betrug 0,63 (0,46; 0,87), p=0,0041. Die ORR betrug 71,4% (95% KI: 65,9; 76,9) bzw. 29,2% (95 % CI: 23,7; 34,8), bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Sunitinib. Die vollständigen und partiellen Ansprechraten betrugen 15,1% bzw. 56,4% bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber 3,5% bzw. 25,8% unter Sunitinib.
Nach IMDC betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Sunitinib 0,36 (95% KI: 0,28; 0,47), p<0,0001 bei einer medianen OS-Nachbeobachtungszeit von 26,7 Monaten. Das mediane PFS betrug 22,1 Monate (95% KI: 16,6; 27,6) bzw. 5,9 Monate (5,6; 7,5) bei den mit der Kombinationstherapie aus Pembrolizumab und Lenvatinib bzw. Sunitinib behandelten Patienten. Das mediane Gesamtüberleben wurde weder bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib noch unter Sunitinib erreicht. Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 88,7% bzw. 73,4% und nach 24 Monaten 74,4% bzw. 61,1% bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Sunitinib. Die HR betrug 0,58 (0,42; 0,80), p=0,0009. Die ORR betrug 72,4% (95% KI: 66,8; 78,0) bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber 28,8 % (95% KI: 23,0; 34,7), unter Sunitinib. Die vollständigen und partiellen Ansprechraten betrugen 14% bzw. 58,4% bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber 3,9% bzw. 24,9% unter Sunitinib.
Keynote-564: Placebo-kontrollierte Studie zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit reseziertem RCC
Die Wirksamkeit von Pembrolizumab als adjuvante Therapie bei Patienten mit klarzelligem RCC wurde in Keynote-564 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 994 Patienten mit intermediär-hohem oder hohem Risiko für ein Rezidiv des RCC oder M1-Status ohne Anzeichen einer Erkrankung (no evidence of disease, NED). Die intermediäre Risikokategorie umfasste: pT2 mit Grad 4 oder sarkomatoiden Merkmalen; pT3, alle Grade ohne Lymphknotenbeteiligung (N0) oder Fernmetastasen (M0). Die Hochrisikokategorie umfasste: pT4, alle Grade N0 und M0; jedes pT, alle Grade mit Lymphknotenbeteiligung und M0. Die M1-NED-Kategorie umfasste Patienten mit metastasierter Erkrankung, die sich einer kompletten Resektion der primären und metastasierten Läsionen unterzogen hatten. Die Patienten mussten sich einer partiellen nephroprotektiven oder radikalen vollständigen Nephrektomie (und einer vollständigen Resektion der soliden, isolierten, metastatischen Läsion(en) der Weichteile bei M1-NED-Patienten) unterzogen haben und negative Resektionsränder ≥4 Wochen vor dem Zeitpunkt des Screenings aufweisen. Für den Einschluss in die Studie musste eine histologisch bestätigte Diagnose des RCC mit klarzelliger Komponente vorliegen. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem medizinischen Befund, der eine Immunsuppression erforderte, waren nicht teilnahmeberechtigt. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen (n=496) oder Placebo (n=498) bis zum Auftreten eines Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität bis zu maximal 12 Monate. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Metastasen-Status (M0, M1 NED), innerhalb der M0-Gruppe weiter stratifiziert nach ECOG PS (0, 1) und geographischer Region (US, nicht US). Die Patienten unterzogen sich in den ersten 2 Jahren nach Randomisierung alle 12 Wochen einem bildgebenden Verfahren, dann alle 16 Wochen von Jahr 3 bis 5 und im Anschluss alle 24 Wochen.
Die Baseline-Charakteristika der 994 Patienten waren: medianes Alter 60 Jahre (Bereich: 25 bis 84), 33% 65 Jahre oder älter; 71% männlich, 85% ECOG-PS von 0 und 15% von 1. 94% waren N0; 84% hatten keine sarkomatoiden Merkmale; 86% waren pT2 mit Grad 4 oder sarkomatoiden Merkmalen oder pT3; 8% waren pT4 oder mit Lymphknotenbeteiligung; und 6% waren M1 NED. Die Baseline-Charakteristika und demografischen Daten waren im Allgemeinen zwischen der Pembrolizumab- und der Placebo-Gruppe vergleichbar.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte krankheitsfreie Überleben (DFS). Der wichtigste sekundäre Endpunkt war OS. Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des DFS und des OS bei Patienten, die in den Pembrolizumab-Arm randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo.
Bei einer vorab festgelegten Interims-DFS-Analyse (mediane Nachbeobachtungszeit 23,9 Monate (Bereich: 2,5 bis 41,5 Monate)) betrug die DFS-HR 0,68 (95% KI: 0,53; 0,87; p=0,0010, stratifizierter Log-Rank-Test) für mit Pembrolizumab behandelte Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten. Das mediane DFS wurde in keiner der beiden Behandlungsgruppen erreicht. Die 12-Monats-DFS-Rate betrug 86% (95% KI: 82; 89) für Patienten unter Pembrolizumab und 76% (95% KI: 72; 80) unter Placebo. Die 24-Monats-DFS-Rate betrug 77% (95% KI: 73; 81) für Patienten unter Pembrolizumab und 68% (95% KI: 64; 72) unter Placebo.
Bei einer aktualisierten DFS-Analyse (mediane Nachbeobachtungszeit 55,8 Monate (Bereich 2,5 bis 74,5 Monate)) betrug die DFS-HR 0,72 (95% KI: 0,59; 0,87). Das mediane DFS unter Pembrolizumab wurde nicht erreicht (95% KI: nicht erreicht; nicht erreicht) und unter Placebo nicht erreicht (95% KI: 54,9 Monate; nicht erreicht).
Bei einer vorab festgelegten OS-Interimsanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit 55,8 Monate (Bereich 2,5 bis 74,5 Monate)) betrug die OS-HR 0,62 (95% KI: 0,44; 0,87; p=0,0024, stratifizierter Log-Rank-Test) unter Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo. Das mediane OS wurde in keiner der beiden Behandlungsgruppen erreicht.
Triple-negatives Mammakarzinom
Keynote-522: Kontrollierte Studie zur neoadjuvanten und adjuvanten Therapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht-metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko
Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel gefolgt von Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid verabreicht zur neoadjuvanten Behandlung und anschliessend nach der Operation als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung, wurde in der Studie Keynote-522 untersucht, einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Placebo-kontrollierten Studie. Das Haupteinschlusskriterium der Studie war TNBC mit hohem Rezidivrisiko (Tumorgrösse >1 cm, aber ≤2 cm im Durchmesser mit Lymphknotenbeteiligung oder Tumorgrösse >2 cm im Durchmesser unabhängig von einer Lymphknotenbeteiligung), ungeachtet der PD-L1-Expression. Der Einschluss von Patienten mit entzündlichem TNBC war erlaubt. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Vorbehandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder einem gegen einen anderen co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichteten Wirkstoff (z.B. CTLA-4, OX-40, CD137); mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Lymphknotenstatus (positiv vs. negativ), Tumorgrösse (T1/T2 vs. T3/T4) und Carboplatin-Verabreichung (alle 3 Wochen vs. wöchentlich). Die Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten das folgende Therapieregime: Vier Zyklen neoadjuvant Pembrolizumab 200 mg oder Placebo alle 3 Wochen (q3w) an Tag 1 der Zyklen 1-4 des Behandlungsregimes kombiniert mit Carboplatin AUC 5 mg/ml/min q3w oder AUC 1,5 mg/ml/min wöchentlich und Paclitaxel 80 mg/m² wöchentlich gefolgt von vier weiteren Zyklen neoadjuvant Pembrolizumab 200 mg oder Placebo q3w an Tag 1 der Zyklen 5-8 des Behandlungsregimes kombiniert mit Doxorubicin 60 mg/m² oder Epirubicin 90 mg/m² q3w und Cyclophosphamid 600 mg/m² q3w. Im Anschluss an die Operation wurden 9 Zyklen adjuvant Pembrolizumab 200 mg oder Placebo q3w verabreicht. Die Studie Keynote-522 war nicht darauf ausgelegt, den Beitrag von Keytruda in Bezug auf EFS und OS in der neoadjuvanten bzw. adjuvanten Therapiephase separat zu analysieren und zu beurteilen.
Die Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo wurde fortgeführt bis zum Abschluss der Behandlung (17 Zyklen), bis zur Krankheitsprogression, die eine kurative Operation ausschliesst, einem Rezidiv in der adjuvanten Phase oder dem Auftreten unzumutbarer Toxizität.
Insgesamt wurden 1174 Patienten randomisiert. Die Charakteristika der Studienpopulation waren: Medianes Alter 49 Jahre (Bereich: 22 bis 80); 11% waren 65 Jahre oder älter; 99,9% weiblich und 0,1% männlich; 64% von weisser Hautfarbe, 20% Asiaten, 5% von schwarzer Hautfarbe und 2% indigener (amerikanischer oder alaskischer) Herkunft; ECOG-Performance Status von 0 (87%) und 1 (13%); 56% waren prä-menopausal und 44% post-menopausal; 7% hatten einen Primärtumorstatus von 1 (T1), 68% von T2, 19% von T3 und 7% von T4; 49% wiesen keine Lymphknotenbeteiligung auf (N0), 40% wiesen einen Lymphknotenstatus von N1, 11% von N2 und 0,2% von N3 auf; 1,4% der Patienten hatten ein inflammatorisches Mammakarzinom; 75% der Patienten waren im Gesamtstadium II und 25% im Stadium III. Ein Test auf BRCA-Mutationen war nicht erforderlich. Von 54 (5%) Patienten mit nachgewiesener BRCA 1/2-Mutation waren 40 Patienten in der Pembrolizumab + Chemotherapie / Pembrolizumab-Gruppe und 14 Patienten in der Placebo + Chemotherapie / Placebo-Gruppe. Die Patientenzahlen sind für eine aussagekräftige Wirksamkeitsanalyse der Untergruppen zu gering.
Die dualen primären Wirksamkeitsendpunkte waren die Rate der pathologischen kompletten Remission (pCR) und das ereignisfreie Überleben (EFS). pCR wurde definiert als die Abwesenheit eines invasiven Karzinoms in Brust und Lymphknoten (ypT0/Tis ypN0) und wurde zum Zeitpunkt der kurativen Operation vom verblindeten lokalen Pathologen beurteilt. EFS war definiert als Zeitraum von Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: Krankheitsprogression, die eine kurative Operation ausschliesst, Lokal- oder Fernrezidiv, zweiter Primärtumor oder Tod jeglicher Ursache. Ein sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war OS.
Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung der Differenz der pCR-Rate in der vordefinierten Primäranalyse (n=602). Die pCR-Raten betrugen 64,8% (95% KI: 59,9; 69,5) im Pembrolizumab-Arm und 51,2% (95% KI: 44,1; 58,3) im Placebo-Arm, mit einer Behandlungsdifferenz von 13,6% (95% KI: 5,4; 21,8; p-Wert=0,00055, stratifizierte Miettinen-Nurminen Methode). In der vordefinierten finalen Analyse (n=1002) betrugen die pCR-Raten 64,0% (95% KI: 60,2; 67,6) im Pembrolizumab-Arm und 54,7% (95% KI: 49,1; 60,1) im Placebo-Arm, mit einer Behandlungsdifferenz von 9,2% (95% KI: 2,8; 15,6; p=0,00221, stratifizierte Miettinen-Nurminen Methode).
Die Studie zeigte eine statistisch signifikante EFS-Verbesserung in der vordefinierten Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37,8 Monaten (Bereich: 2,7 bis 48 Monate). Die Anzahl der Patienten mit EFS-Ereignissen im Pembrolizumab-Arm versus Placebo-Arm betrug 123/784 (16%) versus 93/390 (24%). Die EFS-HR im Pembrolizumab-Arm versus Placebo-Arm betrug 0,63 (95% KI: 0,48; 0,82; p=0,00031, stratifizierter Log-Rank Test).
Die Studie zeigte eine statistisch signifikante OS-Verbesserung in der vordefinierten Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 73,1 Monaten (Bereich: 2,7 bis 83,9 Monate). Die Anzahl der Patienten mit OS-Ereignissen im Pembrolizumab-Arm versus dem Placebo-Arm betrug 115/784 (15%) versus 85/390 (22%). Die OS-HR im Pembrolizumab-Arm versus Placebo-Arm betrug 0,66 (95% KI: 0,50; 0,87; p=0,00150, stratifizierter Log-Rank-Test). Die OS-Raten nach 36 Monaten und 60 Monaten lagen bei 90% (95% KI: 87; 91) bzw. 87% (95% KI: 83; 90) im Pembrolizumab-Arm versus 87% (95% KI: 84; 89) bzw. 82% (95% KI: 77; 85) im Placebo-Arm.
Keynote-355: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei TNBC-Patienten mit zuvor unbehandelter metastasierter Erkrankung
Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel, Nab-Paclitaxel oder Gemcitabin und Carboplatin wurde in Keynote-355, einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie untersucht. Die Haupteinschlusskriterien waren lokal rezidivierendes, nicht resezierbares oder metastasiertes TNBC, unabhängig von der Expression von PD-L1, und ohne Vorbehandlung mit einer Chemotherapie. Patienten mit vorhergehender systemischer Therapie im (neo)adjuvanten Setting mussten mit Anthrazyklinen vorbehandelt sein, es sei denn diese waren kontraindiziert. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einem krankheitsfreien Intervall von <6 Monaten, einer vorherigen PD1/PD-L1-gerichteten Systemtherapie, einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Chemotherapie-Behandlung (Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel vs. Gemcitabin und Carboplatin), PD-L1-Expression (CPS ≥1 vs. CPS <1) und Vorbehandlung mit derselben Klasse von Chemotherapie im neoadjuvanten Setting (Ja vs. Nein). Die Patienten wurden randomisiert (2:1) zu entweder Pembrolizumab 200 mg oder Placebo an Tag 1 alle 3 Wochen jeweils in Kombination mit Nab-Paclitaxel 100 mg/m2 (Tag 1, 8 und 15 alle 28 Tage), oder Paclitaxel 90 mg/m2 (Tag 1, 8, und 15 alle 28 Tage), oder Gemcitabin 1000 mg/m2 und Carboplatin AUC 2 mg/ml/min (Tag 1 und 8 alle 21 Tage).
Die Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression, definiert nach RECIST 1.1 gemäss Beurteilung des Studienarztes, Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu einem Maximum von 24 Monaten. Die Verabreichung von Pembrolizumab war über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus gestattet, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte in Woche 8, 16, und 24, anschliessend alle 9 Wochen während des ersten Jahres und danach alle 12 Wochen.
Von den 847 in Keynote-355 randomisierten Patienten hatten 636 (75%) Tumore, die PD-L1 exprimierten mit einem CPS ≥1, und 323 (38%) eine PD-L1-Expression mit einem CPS ≥10 basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. Die Baseline-Charakteristika bei den 323 Patienten mit PD-L1-Expression CPS ≥10 waren: Medianes Alter 53 Jahre (Bereich: 22 bis 83); 20% waren 65 Jahre oder älter; 100% weiblich; 69% von weisser Hautfarbe, 20% Asiatinnen und 5% von schwarzer Hautfarbe; ECOG-Performance Status von 0 (61%) und 1 (39%); 67% waren im post-menopausalen Status und 20% hatten ein krankheitsfreies Intervall von <12 Monaten.
Die dualen primären Wirksamkeitsendpunkte waren das durch BICR unter Verwendung von RECIST 1.1 beurteilte PFS und OS. Die Studie zeigte in einer vordefinierten Interimsanalyse eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥10) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie versus Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
Die PFS Hazard Ratio betrug 0,65 (95% KI: 0,49; 0,86; p-Wert <0,0012, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane PFS betrug 9,7 Monate (95% KI: 7,6; 11,3) versus 5,6 Monate (95% KI: 5,3; 7,5) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie versus Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die PFS Raten bei 6 Monaten lagen bei 65% versus 47% und bei 12 Monaten bei 39% vs. 23% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie versus Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 19,2 Monate (Bereich: 0,3 bis 35 Monate) für Patienten mit PD-L1-Expression CPS ≥10.
In einer Subgruppen-Analyse bei Patienten mit einem krankheitsfreien Intervall <12 Monate betrug die HR 1,0 (95% KI: 0,5; 2,0) für das PFS und bei Patienten mit einem Laktatdehydrogenase-Level ≥2 ULN zu Studienbeginn 1,0 (95% KI: 0,5; 2,0). Aufgrund der geringen Patientenzahl und des explorativen Charakters dieser Analyse können jedoch keine endgültigen Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden.
Die Studie zeigte in der finalen Analyse eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥10) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie versus Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS Hazard Ratio betrug 0,73 (95% KI: 0,55; 0,95; p-Wert <0,0093, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane OS betrug 23 Monate bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie (95% KI: 19,0; 26,3), versus 16,1 Monate (95% KI: 12,6; 18,8) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS Raten bei 24 Monaten lagen bei 48% versus 34% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie versus Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die mediane Nachbeobachtungszeit zum Zeitpunkt der finalen Analyse betrug 20,2 Monate (Bereich: 0,3 bis 53,1 Monate) für Patienten mit PD-L1-Expression CPS ≥10.
In einer Subgruppen-Analyse bei Patienten mit einem krankheitsfreien Intervall <12 Monate betrug die HR 1,4 (95% KI: 0,7; 2,8) für das OS und bei Patienten mit einem Laktatdehydrogenase-Level ≥2 ULN zu Studienbeginn 1,2 (95% KI: 0,6; 2,5). Aufgrund der geringen Patientenzahl und des explorativen Charakters dieser Analyse können jedoch keine endgültigen Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden.
Endometriumkarzinom
Keynote-775: Kontrollierte Studie einer Kombinationstherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem EC, die mit systemischer Chemotherapie vorbehandelt worden sind
Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib wurde in Keynote-775 untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv-kontrollierten Studie, die an Patientinnen mit fortgeschrittenem EC durchgeführt wurde, die mit mindestens einem Platin-basierten Chemotherapieregime in jeglichem Setting, inklusive dem neoadjuvanten und adjuvanten Setting, vorbehandelt wurden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patientinnen mit Endometriumsarkom, Karzinosarkom; unkontrollierter Blutdruck (>150/90 mmHg); signifikante kardiovaskuläre Störung oder Ereignis innerhalb der letzten 12 Monate und linksventrikuläre Auswurffraktion unterhalb des normalen Bereichs; vorbestehende gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fisteln Grad ≥3; erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund einer Tumorinvasion grosser Blutgefässe und/oder erheblicher Blutungen aus dem Tumor; Proteinurie ≥1 g/24 h; Vorbehandlung mit Anti-VEGF-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoffen oder mit Wirkstoffen, die auf einen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor wirken (z.B. CTLA-4, OX 40, CD137); Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor Behandlungsbeginn oder Patientinnen mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte (siehe «Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten»).
Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach MMR-Status (dMMR oder pMMR [nicht dMMR]) unter Verwendung eines IHC Tests. Das pMMR-Stratum wurde weiter stratifiziert nach ECOG-Performance Status, geographischer Region und vorangegangener Pelvisbestrahlung. Die Patientinnen wurden in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert (1:1):
·Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich.
·gemäss Wahl des Studienarztes entweder Doxorubicin 60 mg/m2 alle 3 Wochen oder Paclitaxel 80 mg/m2 wöchentlich verabreicht während 3 Wochen/1 Woche Pause.
Die Behandlung mit Pembrolizumab und Lenvatinib wurde fortgeführt bis zur RECIST 1.1-definierten Krankheitsprogression verifiziert durch BICR, Auftreten unzumutbarer Toxizität oder für Pembrolizumab bis zu maximal 24 Monaten. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 8 Wochen.
Insgesamt 697 Patientinnen mit pMMR Tumoren wurden aufgenommen und zu Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib randomisiert (n=346) oder gemäss Wahl des Studienarztes zu Doxorubicin (n=255, 73%) oder Paclitaxel (n=96, 27%). Die Baseline-Charakteristika dieser Patientinnen waren: medianes Alter 65 Jahre (Bereich: 30 bis 86 Jahre), 62% weisser Hautfarbe, 22% Asiatinnen und 3% schwarzer Hautfarbe; ECOG-PS 0 (60%) oder 1 (40%); 42% mit Pelvisbestrahlung in der Anamnese. Die histologischen Subtypen waren endometrioides Karzinom (55%), seröses Karzinom (30%), Klarzellenkarzinom (7%), gemischt (4%) und andere (3%). Alle 697 dieser Patientinnen erhielten zuvor eine systemische Therapie für EC: 67% hatten eine, 30% hatten zwei und 3% hatten drei oder mehr systemische Vortherapien. 37% der Patientinnen erhielten nur eine neoadjuvante oder adjuvante Vortherapie.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte umfassten ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Zum Zeitpunkt der ersten vordefinierten Wirksamkeitsanalyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 11,4 Monate (Bereich: 0,3 bis 26,9 Monate). Die mediane Behandlungsdauer für Pembrolizumab plus Lenvatinib betrug 7,2 Monate versus 3,5 Monate für Doxorubicin oder Paclitaxel gemäss Wahl des Studienarztes. Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen in OS und PFS bei Patientinnen, die zu Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib randomisiert wurden, im Vergleich zu Doxorubicin oder Paclitaxel gemäss Wahl des Studienarztes. Die Studie zeigte auch eine statistisch signifikante Verbesserung in ORR.
Zum Zeitpunkt der ersten vordefinierten Wirksamkeitsanalyse betrug die Anzahl der OS-Ereignisse bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib 165/346 (48%) versus 203/351 (58%) unter Doxorubicin oder Paclitaxel. Die OS Hazard Ratio bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Doxorubicin oder Paclitaxel betrug 0,68 (95% KI: 0,56; 0,84; p=0,0001). Das mediane OS bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib betrug 17,4 Monate (95% KI: 14,2; 19,9) versus 12,0 Monate (95% KI: 10,8; 13,3) unter Chemotherapie. Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 62% versus 50% bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib versus Chemotherapie. In der post-hoc Subgruppenanalyse zeigten die folgenden Subgruppen für das OS eine HR über 1: Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab versus Monotherapie mit Paclitaxel sowie bei Patientinnen, die keine vorgängige Taxantherapie erhalten hatten. Aufgrund der geringen Patientenzahl und des explorativen Charakters dieser Analyse können jedoch keine endgültigen Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden.
Zum Zeitpunkt der ersten vordefinierten Wirksamkeitsanalyse betrug die Anzahl der PFS-Ereignisse bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib 247/346 (71%) versus 238/351 (68%) unter Doxorubicin oder Paclitaxel. Die PFS Hazard Ratio bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber Doxorubicin oder Paclitaxel betrug 0,60 (95% KI: 0,50; 0,72; p<0,0001). Das mediane PFS bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib betrug 6,6 Monate (95% KI: 5,6; 7,4) versus 3,8 Monate (95% KI: 3,6; 5,0) unter Chemotherapie. Die PFS-Raten nach 6 Monaten betrugen 52% versus 36% und nach 12 Monaten 28% versus 13% bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib versus Chemotherapie.
Die ORR betrug 30% (95% KI: 26; 36; p<0,0001) bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib gegenüber 15% (95% KI: 12; 19) unter Chemotherapie. Die komplette Ansprechrate betrug 5% bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib versus 3% unter Chemotherapie. Die partielle Ansprechrate betrug 25% bei Patientinnen unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab plus Lenvatinib versus 13% unter Chemotherapie.
Die Ergebnisse der finalen OS-Analyse mit einer zusätzlichen Nachbeobachtungsdauer von etwa 16 Monaten (mediane Nachbeobachtungszeit 14,7 Monate [Bereich: 0,3 bis 43,0 Monate]) waren konsistent mit denen der ersten vordefinierten Wirksamkeitsanalyse. Die mediane Behandlungsdauer für Pembrolizumab plus Lenvatinib betrug 7,4 Monate versus 3,5 Monate für Doxorubicin oder Paclitaxel gemäss Wahl des Studienarztes.
Zervixkarzinom
Keynote-A18: Kontrollierte Studie zur Kombinationstherapie mit Radiochemotherapie bei Patientinnen mit FIGO 2014 Stadium III-IVA Zervixkarzinom
Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Cisplatin und externer Radiotherapie (EBRT) gefolgt von Brachytherapie (BT) wurde in Keynote-A18 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, in die 1060 Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom mit hohem Risiko eingeschlossen wurden, die zuvor keine kurative Operation, Bestrahlung oder systemische Therapie für Zervixkarzinom erhalten hatten. Die wichtigsten Einschlusskriterien umfassten Hochrisikostadium FIGO 2014 IB2–IIB (Tumorläsionen >4 cm oder klinisch sichtbare Läsionen, die sich über die Gebärmutter hinaus ausgebreitet haben, aber weder die Beckenwand noch das untere Drittel der Vagina erreicht haben) mit nodal-positiver Erkrankung, oder Stadium III-IVA (Tumorbefall der unteren Vagina mit oder ohne Ausdehnung auf die Beckenwand oder Hydronephrose/stumme Niere oder Ausbreitung auf benachbarte Beckenorgane) entweder mit nodal-positiver oder nodal-negativer Erkrankung und ECOG PS 0 oder 1 innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Behandlungsdosis. Patientinnen mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder mit einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, waren ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach der geplanten Art der EBRT (intensity-modulated radiation therapy [IMRT] oder volumetric modulated arc therapy [VMAT] versus nicht-IMRT und nicht-VMAT), Zervixkarzinomstadium beim Screening (FIGO 2014 Stadium IB2-IIB versus Stadium III-IVA) und geplanter totaler Radiotherapiedosis ([EBRT- + BT-Dosis] von <70 Gy versus ≥70 Gy gemäss Äquivalenzdosis [EQD2]). Die Patientinnen wurden randomisiert (1:1) einer der beiden Behandlungsgruppen zugeteilt:
·Pembrolizumab 200 mg i.v. alle 3 Wochen (5 Zyklen) gleichzeitig mit Cisplatin 40 mg/m² i.v. wöchentlich (5 Zyklen, eine optionale sechste Infusion konnte je nach lokaler Praxis verabreicht werden) und Radiotherapie (EBRT gefolgt von BT), gefolgt von Pembrolizumab 400 mg i.v alle 6 Wochen (15 Zyklen)
·Placebo i.v. alle 3 Wochen (5 Zyklen) gleichzeitig mit Cisplatin 40 mg/m² i.v. wöchentlich (5 Zyklen, eine optionale sechste Infusion konnte je nach lokaler Praxis verabreicht werden) und Radiotherapie (EBRT gefolgt von BT), gefolgt von Placebo i.v alle 6 Wochen (15 Zyklen)
Die Behandlung wurde bis zur RECIST v1.1-definierten Krankheitsprogression gemäss Beurteilung des Studienarztes oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. Die Behandlung konnte über die RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls die Patientin klinisch stabil war und gemäss Studienarzt einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 12 Wochen während der ersten zwei Jahre, alle 24 Wochen im 3. Jahr and dann jährlich. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS beurteilt durch den Studienarzt nach RECIST v1.1 oder gemäss histopathologischer Bestätigung und OS.
Von den 1060 in Keynote-A18 aufgenommenen Patientinnen waren 43% im FIGO 2014 Stadium IB2-IIB, 57% im FIGO 2014 Stadium III-IVA. Für die 601 Patientinnen im FIGO 2014 Stadium III-IVA waren die Baseline-Charakteristika: medianes Alter 51 Jahre (Bereich: 22 bis 87 Jahre); 16% 65 Jahre oder älter, 36% weisser Hautfarbe, 1% schwarzer Hautfarbe, 34% Asiatinnen, 38% Hispanoamerikanerinnen oder Latina; ECOG PS 0 (68%) oder 1 (32%); 93% mit CPS ≥1; 5,7% mit CPS <1; 71% hatten positive Becken- und/oder positive paraaortale Lymphknoten, 29% hatten weder positive Becken- noch positive paraaortale Lymphknoten; 86% IMRT oder VMAT EBRT, 90% ≥70 Gy (EQD2). 84% hatten ein Plattenepithelkarzinom und 16% hatten eine nicht-plattenepitheliale Histologie.
Die Studie zeigte in der Gesamtpopulation statistisch signifikante Verbesserungen von PFS [HR 0,70 (95-KI: 0,55; 0,89; p=0,0020)] in der ersten vordefinierten Interimsanalyse und OS [HR 0,67 (95%-KI: 0,50; 0,90; p=0,0040)] in der zweiten vordefinierten Interimsanalyse bei Patientinnen, die randomisiert Pembrolizumab mit RCT erhielten, im Vergleich zu Placebo mit RCT.
Zum Zeitpunkt der ersten vordefinierten Interimsanalyse (Data cutoff – 09. Januar 2023) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,3 Monaten (Bereich: 0,9 bis 29,7 Monate) betrug das PFS-Hazard Ratio bei Patientinnen im FIGO 2014 Stadium III-IVA, die mit Pembrolizumab mit RCT behandelt wurden, versus Patientinnen, die mit Placebo mit RCT behandelt wurden, 0,59 (95%-KI: 0,43; 0,82). Die Anzahl der PFS-Ereignisse betrug 61/293 (21%) für Pembrolizumab mit RCT versus 94/303 (31%) für Placebo mit RCT. Das mediane PFS wurde in keinem der Behandlungsarme erreicht.
Eine zweite vordefinierte Interimsanalyse (Data cutoff – 08. Januar 2024) wurde mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,6 Monaten (Bereich: 0,9 bis 41,7 Monate) durchgeführt. Das OS-Hazard Ratio bei Patientinnen im FIGO 2014 Stadium III-IVA, die mit Pembrolizumab mit RCT behandelt wurden, versus Placebo mit RCT betrug 0,57 (95%-KI: 0,39; 0,83). Die Anzahl der OS-Ereignisse betrug 43/296 (15%) für Patientinnen behandelt mit Pembrolizumab mit RCT und 73/305 (24%) für Placebo mit RCT. Das aktualisierte PFS-Hazard-Ratio bei Patientinnen im FIGO 2014 Stadium III-IVA behandelt mit Pembrolizumab mit RCT versus Placebo mit RCT betrug 0,57 (95%-KI: 0,43; 0,76). Das mediane PFS wurde in keinem der Behandlungsarme erreicht.
Keynote-826: Kontrollierte Studie zur Kombinationstherapie bei persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom
Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und Carboplatin, mit oder ohne Bevacizumab, wurde in Keynote-826 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, an der 617 Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom teilnahmen, die nicht vorher mit einer Chemotherapie oder anderen systemischen Therapien behandelt worden waren, ausser bei gleichzeitiger Verwendung als strahlensensibilisierende Substanz. Patientinnen wurden unabhängig vom PD-L1-Status eingeschlossen. Patientinnen mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder mit einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, waren ausgeschlossen. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Metastasierungsstatus bei Erstdiagnose, Entscheid des Studienarztes für die Behandlung mit Bevacizumab und PD-L1-Status (CPS <1 vs. CPS 1 bis <10 vs. CPS ≥10). Die Patientinnen wurden randomisiert (1:1) einer der beiden Behandlungsgruppen zugeteilt:
·Behandlungsgruppe 1: Pembrolizumab 200 mg plus Chemotherapie
·Behandlungsgruppe 2: Placebo plus Chemotherapie
Der Studienarzt wählte vor der Randomisierung eines der folgenden vier Behandlungsschemata:
1. Paclitaxel 175 mg/m2 + Cisplatin 50 mg/m2
2. Paclitaxel 175 mg/m2 + Cisplatin 50 mg/m2 + Bevacizumab 15 mg/kg
3. Paclitaxel 175 mg/m2 + Carboplatin AUC 5 mg/ml/min
4. Paclitaxel 175 mg/m2 + Carboplatin AUC 5 mg/ml/min + Bevacizumab 15 mg/kg
Alle Studienmedikamente wurden als intravenöse Infusion verabreicht. Alle Studienbehandlungen wurden an Tag 1 jedes 3-wöchigen Behandlungszyklus verabreicht. Cisplatin konnte an Tag 2 jedes 3-wöchigen Behandlungszyklus verabreicht werden. Die Option, Bevacizumab zu verwenden, lag vor der Randomisierung im Entscheid des Studienarztes. Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde bis zum RECIST v1.1-definierten Krankheitsverlauf, unzumutbarer Toxizität oder bis maximal 24 Monate fortgesetzt. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte über die RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls die Patientin klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte in Woche 9 und dann im ersten Jahr alle 9 Wochen, danach alle 12 Wochen.
Von den 617 eingeschlossenen Patientinnen hatten 548 (89%) PD-L1-exprimierende Tumore mit einem CPS ≥1. Von diesen 548 eingeschlossenen Patientinnen mit Tumoren, die PD-L1 exprimieren, wurden 273 zu Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab und 275 zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab randomisiert. Die Basischarakteristika dieser 548 Patientinnen waren wie folgt: Medianes Alter von 51 Jahren (Bereich: 22 bis 82), 16% waren 65 Jahre oder älter; 59% waren von weisser Hautfarbe, 18% Asiatinnen und 1% von schwarzer Hautfarbe; 37% Hispanoamerikanerinnen oder Latina; 56% bzw. 43% hatten einen ECOG-Performance Status von 0 bzw. 1; 63% erhielten Bevacizumab als Studienbehandlung; 21% hatten ein Adenokarzinom und 5% zeigten eine adenosquamöse Histologie; bei Patientinnen mit persistierender oder rezidivierender Erkrankung mit oder ohne Fernmetastasen hatten 39% nur eine vorherige Radiochemotherapie und 17% eine vorherige Radiochemotherapie plus Operation erhalten.
Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS, durch den Studienarzt beurteilt nach RECIST v1.1. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten ORR und DoR gemäss RECIST v1.1, durch den Studienarzt beurteilt.
Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des OS und PFS bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1), die auf Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab, in einer vorab festgelegten Interimsanalyse. Das mediane Follow-up betrug 17,2 Monate (Bereich: 0,3 bis 29,4 Monate). Die OS Hazard Ratio bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab im Vergleich zu Patientinnen unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,64 (95% KI: 0,50; 0,81 p=0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test).
Die PFS Hazard Ratio bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,62 (95% KI: 0,50; 0,77; p <0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test).
Die finalen OS- und PFS-Analysen waren deskriptiver Natur, da die Studie bei der vorab festgelegten Interimsanalyse eine statistische Signifikanz sowohl des OS als auch des PFS zeigte. Die finale OS-Analyse wurde durchgeführt bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) bei einem medianen Follow-up von 21,3 Monaten nach 354 Patientenereignissen (153 unter Pembrolizumab und 201 unter Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab). Die OS Hazard Ratio bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1), die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,60 (95%-KI: 0,49; 0,74). Das mediane OS betrug 28,6 Monate (95%-KI: 22,1; 38,0) für Pembrolizumab und 16,5 Monate (95%-KI: 14,5; 20,0) für Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab. Die OS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 76% bzw. 54% bei Patientinnen, die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab behandelt wurden, gegenüber 63% bzw. 39% unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab.
Die finale PFS-Analyse wurde durchgeführt auf der Grundlage von 391 Patientenereignissen (171 unter Pembrolizumab und 220 unter Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab). Die PFS Hazard Ratio bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1), die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,58 (95% KI: 0,47; 0,71). Das mediane PFS betrug 10,5 Monate (95%-KI: 9,7; 12,3) für Pembrolizumab und 8,2 Monate (95%-KI: 6,3; 8,5) für Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab. Die PFS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 46% bzw. 36% unter Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab, gegenüber 34% bzw. 19% unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab.
Pädiatrische Population
Klassisches Hodgkin Lymphom
In Keynote-051 wurde Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen an 161 pädiatrische Patienten (62 Kinder im Alter von 6 Monaten bis unter 12 Jahren und 99 Jugendliche im Alter von 12 Jahren bis 17 Jahren) mit fortgeschrittenem Melanom oder PD-L1-positiven fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren oder Lymphomen verabreicht. Alle Patienten erhielten im Median 4 Dosen von Pembrolizumab (Bereich 1-35 Dosen), wobei 138 Patienten (85,7%) 2 oder mehr Dosen von Pembrolizumab erhielten. Teilnehmer mit 28 Tumortypen gemäss Primärdiagnose wurden aufgenommen. Die histologisch häufigsten Tumortypen waren Hodgkin-Lymphom (13,7%), Glioblastoma multiforme (9,3%), Neuroblastom (6,2%), Osteosarkom (6,2%) und Melanom (5,6%). Von den 161 Patienten wurden 137 mit soliden Tumoren, 22 mit Hodgkin-Lymphom und 2 mit anderen Lymphomen aufgenommen. Bei den 22 Patienten mit Hodgkin-Lymphom (11 bis 17 Jahre alt), für die keine zufriedenstellenden Behandlungsoptionen zur Verfügung standen, betrug die ORR (primärer Endpunkt), basierend auf RECIST 1.1 (beurteilt durch das Prüfzentrum) in 15 Patienten, 66,7% (davon 1 Patient mit komplettem und 9 Patienten mit partiellem Ansprechen), für die anderen 7 Patienten beurteilt durch BICR basierend auf den IWG 2007 Kriterien, 57,1% (alle 4 Patienten hatten ein partielles Ansprechen). Zum Zeitpunkt der Analyse wurden insgesamt 14 PFS-Ereignisse (64%) beobachtet und das mediane PFS betrug 8,3 Monate (basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung). Es wurde insgesamt ein OS-Ereignis (5%) beobachtet und das mediane OS wurde nicht erreicht. Insgesamt betrug die mediane Dauer der Behandlung 11 Monate und die mediane Dauer der Nachbeobachtung 24 Monate. Keiner der mit Pembrolizumab behandelten Patienten wies einen bestätigten PD-L1-negativen (<1%) Expressionsstatus im Tumor auf. 23% der mit Pembrolizumab behandelten Patienten erhielten eine Auto-SZT und 9% der Patienten eine Allo-SZT.
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