Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde an 2993 Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen untersucht, die Dosen im Bereich zwischen 1 und 10 mg/kg alle 2 Wochen, zwischen 2 und 10 mg/kg alle 3 Wochen, oder 200 mg alle 3 Wochen erhielten. Es bestehen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik von Pembrolizumab zwischen den Indikationen.
Absorption
Pembrolizumab wird intravenös verabreicht und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.
Distribution
Im Einklang mit einer eingeschränkten extravasalen Verteilung weist Pembrolizumab im Steady-State ein geringes Verteilungsvolumen auf (~ 6,0 l; CV: 20%). Wie für einen Antikörper zu erwarten, weist Pembrolizumab keine nennenswerte Plasmaproteinbindung auf.
Metabolismus
Pembrolizumab wird über unspezifische Mechanismen katabolisiert; der Metabolismus trägt nicht zur Clearance bei.
Elimination
Die Clearance von Pembrolizumab (CV%) liegt ca. 23% tiefer [geometrisches Mittel, 195 ml/Tag (40%)] nach Erreichen der maximalen Veränderung bei Steady-State verglichen zur ersten Dosis (252 ml/Tag [CV%: 37%]); diese Verminderung der Clearance über die Zeit wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Der geometrische Mittelwert (CV%) der terminalen Halbwertszeit (t½) liegt bei 22 Tagen (32%).
Steady-State Konzentrationen von Pembrolizumab wurden nach 16 Wochen wiederholter Verabreichung mit einem alle-3-Wochen-Regime erreicht und die systemische Akkumulation lag beim 2,1-Fachen. Die Spitzenkonzentration (Cmax), Talspiegel (Cmin) und die Fläche unter der Plasmakonzentrations- versus Zeit-Kurve bei Steady-State (AUCss) von Pembrolizumab erhöhten sich dosisproportional im Dosisbereich von 2 bis 10 mg/kg alle 3 Wochen.
Besondere Patientengruppen
Der Einfluss unterschiedlicher Kovariablen auf die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen ausgewertet. Folgende Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Pembrolizumab: Alter (untersuchte Altersspanne: 15–94 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, leichte bis mässige Niereninsuffizienz, leichte oder mässige Leberinsuffizienz und Tumorlast. Die Beziehung zwischen Körpergewicht und Clearance unterstützt die Anwendung von entweder einer fixen Dosis oder einer Körpergewichts-basierten Dosierung, um einer angemessenen und vergleichbaren Kontrolle der Exposition Rechnung zu tragen. Bei pädiatrischen Patienten (2 bis 17 Jahre) sind die Pembrolizumab-Konzentrationen bei einer gewichtsbasierten Dosierung von 2 mg/kg alle 3 Wochen vergleichbar mit denen von Erwachsenen bei gleicher Dosis.
Niereninsuffizienz
Der Einfluss einer Nierenfunktionseinschränkung auf die Clearance von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen an Patienten mit leicht bis mässig beeinträchtigter Nierenfunktion gegenüber Nierengesunden beurteilt. In Bezug auf die Clearance von Pembrolizumab wurden zwischen Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung und Nierengesunden keine klinisch relevanten Unterschiede festgestellt. Bei Patienten mit hochgradiger Nierenfunktionsbeeinträchtigung wurde Pembrolizumab nicht untersucht.
Leberinsuffizienz
Der Einfluss einer Leberinsuffizienz auf die Clearance von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen an Patienten mit leichter und mässiger Leberinsuffizienz (gemäss den Kriterien des US National Cancer Institute für Leberfunktionsstörungen) im Vergleich zu Lebergesunden beurteilt. In Bezug auf die Clearance von Pembrolizumab wurden zwischen Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz und Lebergesunden keine klinisch relevanten Unterschiede festgestellt. Die pharmakokinetische Analyse von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz basiert auf begrenzten Daten von 20 Patienten. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wurde Pembrolizumab nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).