Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen
Bei Patienten unter Pembrolizumab traten immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, einschliesslich schwerwiegender Fälle und solche mit tödlichem Ausgang auf. Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen können auch nach Absetzen der Behandlung auftreten.
In klinischen Studien waren die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen reversibel und durch Aussetzen von Pembrolizumab, Verabreichung von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen behandelbar. Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, die mehr als ein Organsystem betreffen, können gleichzeitig auftreten.
Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen muss mittels adäquater Beurteilung die Ätiologie bestätigt oder andere Ursachen ausgeschlossen werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der unerwünschten Wirkung muss die Behandlung mit Pembrolizumab unterbrochen und eine Kortikosteroidtherapie in Betracht gezogen werden. Nach Erreichen einer Verbesserung auf Grad 1 oder weniger kann die Kortikosteroidbehandlung über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat ausgeschlichen werden. Basierend auf limitierten Daten aus klinischen Studien mit Patienten, bei denen die immunvermittelten unerwünschten Wirkungen nicht mit Kortikosteroiden kontrolliert werden konnten, kann die Gabe von anderen systemischen Immunsuppressiva erwogen werden. Die Behandlung mit Pembrolizumab wird wieder aufgenommen, wenn die unerwünschte Wirkung nach Ausschleichen der Kortikosteroidbehandlung bei Schweregrad 1 oder weniger verbleibt. Beim Auftreten einer weiteren Episode einer schweren unerwünschten Wirkung ist Pembrolizumab definitiv abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Immunvermittelte Pneumonitis
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Pneumonitis, einschliesslich tödlicher Fälle, gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Bei Verdacht auf Pneumonitis ist eine Abklärung mittels radiographischer Verfahren erforderlich. Andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase) und Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) Pneumonitis, definitives Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) oder wiederkehrender mässiger (Grad 2) Pneumonitis (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Immunvermittelte Kolitis
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von schwerer Diarrhö und Kolitis gemeldet (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten müssen auf Symptome einer Kolitis, einschliesslich Diarrhö, überwacht werden und andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase), Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) oder schwerer (Grad 3) Kolitis, definitives Absetzen von Pembrolizumab bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Kolitis (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Immunvermittelte Hepatitis
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Hepatitis gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Veränderungen der Leberfunktion (zu Behandlungsbeginn, regelmässig während der Behandlung sowie bei entsprechender klinischer Indikation) und Hepatitis-Symptome überwacht werden. Andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden (Initialdosis von 0,5-1 mg/kg/Tag (bei Grad 2 Ereignissen) und 1–2 mg/kg/Tag (bei Grad 3 oder höheren Ereignissen) Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase) sowie – in Abhängigkeit von der Grössenordnung der Leberenzymerhöhungen – Aus- oder Absetzen von Pembrolizumab (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Immunvermittelte Nephritis
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Nephritis gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Veränderungen der Nierenfunktion überwacht werden und andere Ursachen der Nephritis müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase), Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) und endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Nephritis (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Immunvermittelte Endokrinopathien
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von (primärer und sekundärer) Nebenniereninsuffizienz gemeldet. Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde auch das Auftreten von Hypophysitis gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Symptome von Nebenniereninsuffizienz und Hypophysitis (einschliesslich Hypopituitarismus) überwacht werden und andere Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden zur Behandlung der Nebenniereninsuffizienz, sowie Substitution anderer Hormone, falls klinisch indiziert. Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) und Aussetzen oder endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz oder Hypophysitis (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit TNBC, welche neoadjuvant mit Pembrolizumab behandelt werden, soll der Cortisolspiegel zu Beginn der Therapie, vor der geplanten Operation und wenn klinisch indiziert überwacht werden.
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Typ-1-Diabetes mellitus, einschliesslich diabetischer Ketoazidose, gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen auf Hyperglykämie oder andere Symptome von Diabetes überwacht werden. Verabreichung von Insulin bei Typ-1-Diabetes mellitus und Aussetzen von Pembrolizumab bei schwerer Hyperglykämie bis die metabolische Kontrolle erreicht ist.
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Schilddrüsenfunktionsstörungen, einschliesslich Hyperthyreose, Hypothyreose und Thyreoiditis gemeldet. Diese können jederzeit während der Behandlung auftreten, daher müssen die Patienten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Behandlungsbeginn, regelmässig während der Behandlung sowie, wenn angezeigt, basierend auf der klinischen Evaluation) und auf klinische Anzeichen und Symptome von Schilddrüsenfunktionsstörungen überwacht werden. Die Hypothyreose kann ohne Behandlungsunterbruch und ohne Kortikosteroide mittels einer Substitutionstherapie kontrolliert werden. Hyperthyreose kann symptomatisch behandelt werden. Aussetzen oder endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Hyperthyreose (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten mit schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Endokrinopathie, bei der eine Verbesserung auf Grad 2 oder tiefer erreicht wurde und die durch Hormonsubstitution unter Kontrolle ist, kann die Weiterführung der Pembrolizumab Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Keytruda aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Keytruda sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.
Schwere Hautreaktionen
Bei Patienten unter Behandlung mit Keytruda wurden schwere immunvermittelte Hautreaktionen gemeldet. Patienten sind bezüglich vermuteter schwerer Hautreaktionen zu überwachen und andere Ursachen sind auszuschliessen. In Abhängigkeit vom Schweregrad der unerwünschten Wirkung ist die Behandlung mit Keytruda zu unterbrechen oder endgültig abzusetzen und eine Kortikosteroidtherapie einzuleiten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Fälle mit Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), davon einige mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten unter Behandlung mit Keytruda gemeldet. Bei Anzeichen oder Symptomen von SJS oder TEN, ist die Behandlung mit Keytruda zu unterbrechen und der Patient in die spezialisierte Pflege zur Beurteilung und Behandlung zu überweisen. Sollten sich SJS oder TEN bestätigen, ist Keytruda endgültig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Unter der Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren einschliesslich Pembrolizumab wurden Fälle von Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) bekannt. Obwohl ein kausaler Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Pembrolizumab und dem Auftreten eines DRESS Syndroms nicht gesichert ist, sollte auf Symptome eines DRESS Syndroms geachtet werden.
Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen
Die folgenden zusätzlichen klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten berichtet, die Pembrolizumab erhielten: Uveitis, Myositis, Myokarditis, Guillain-Barré-Syndrom, Pankreatitis, Enzephalitis, Sarkoidose, Myasthenie-Syndrom/Myasthenia gravis (einschliesslich Exazerbation), Myelitis, Vaskulitis, sklerosierende Cholangitis, Hypoparathyroidismus, hämolytische Anämie, Gastritis, Zoeliakie, exokrine Pankreasinsuffizienz und Perikarditis (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Fälle dieser immunvermittelten unerwünschten Wirkungen, von denen einige schwerwiegend oder tödlich waren, wurden im Rahmen klinischer Studien oder nach Markteinführung berichtet.
Ferner wurde unter der Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren Fälle von aplastischer Anämie beobachtet. Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf diese immunvermittelte Nebenwirkung hindeutet.
Seltene Fälle von Myotoxizität (z.B. Myositis; einschliesslich tödlicher Verläufe) wurden unter Pembrolizumab berichtet. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt, sollte eine engmaschige Überwachung durchgeführt werden und der Patient unverzüglich an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Basierend auf dem Schweregrad der Myotoxizität sollte Pembrolizumab aufgeschoben oder abgesetzt (siehe Tabelle 1 unter «Dosierung/Anwendung») und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
Aufgrund des Schweregrads der unerwünschten Wirkungen sollte Pembrolizumab ausgesetzt oder abgesetzt und/oder Kortikosteroide verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung
Bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AIE) deuten Daten aus Beobachtungsstudien auf ein erhöhtes Risiko für immunvermittelte unerwünschte Wirkungen nach Therapie mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende AIE hin. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AIE auf, die aber überwiegend leicht und gut behandelbar waren.
Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten
Im Post-Marketing Setting wurde über Abstossung von Organtransplantaten bei Patienten unter Behandlung mit Keytruda berichtet. Die Behandlung mit Keytruda kann möglicherweise das Risiko einer Abstossung bei Empfängern von Organtransplantaten erhöhen. Der Nutzen der Behandlung mit Keytruda ist gegenüber dem Risiko einer möglichen Organabstossung bei diesen Patienten zu berücksichtigen.
Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) nach Behandlung mit Keytruda
Fälle von Graft-versus-Host-Disease (GvHD) und Lebervenenverschlusskrankheit (VOD) wurden bei Patienten mit klassischem Hodgkin Lymphom beobachtet, die sich nach einer vorangegangenen Therapie mit Keytruda einer allogenen HSZT unterzogen. Bis weitere Daten zur Verfügung stehen, sollten der potenzielle Nutzen einer HSZT und das möglicherweise erhöhte Risiko transplantationsbedingter Komplikationen von Fall zu Fall sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.
Allogene HSZT vor Behandlung mit Keytruda
Bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer allogenen HSZT wurde über eine akute GvHD, einschliesslich GvHD mit tödlichem Ausgang, nach Behandlung mit Keytruda berichtet. Patienten, die eine GvHD nach ihrer Transplantation hatten, weisen möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine weitere GvHD Episode nach der Behandlung mit Keytruda auf. Der Nutzen einer Behandlung mit Keytruda ist gegenüber dem Risiko einer möglichen GvHD bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer allogenen HSZT abzuwägen.
Anwendung von adjuvanter Pembrolizumab-Monotherapie bei Melanompatienten im Stadium IIB oder IIC und bei Patienten mit NSCLC im Stadium IB (T2a ≥4 cm), II oder IIIA
Die Analyse des OS steht noch aus, ein Überlebensvorteil der adjuvanten Pembrolizumab-Therapie gegenüber Placebo in diesem Setting ist daher noch nicht nachgewiesen. In den Zulassungsstudien Keynote-716 und Keynote-091 wurde in der Pembrolizumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine erhöhte Inzidenz von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Datenlage erlaubt keine Aussage über den Einfluss von Pembrolizumab im adjuvanten Setting auf eine später nochmalig verabreichte anti-PD-(L)1-basierte Systemtherapie im Falle eines fortgeschrittenen/metastasierten Rezidivs inklusive der Möglichkeit von (erworbenen) Resistenzen auf eine anti-PD-(L)1-basierte Systemtherapie.
Anwendung von neoadjuvanter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gefolgt von adjuvanter Pembrolizumab-Monotherapie bei Patienten mit NSCLC und TNBC
Die Gabe von Pembrolizumab zusätzlich zur Chemotherapie war mit einer erhöhten Rate immunvermittelter unerwünschter Ereignisse im Vergleich zur Chemotherapie allein assoziiert (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die adjuvante Behandlung mit Pembrolizumab nach einer neoadjuvanten Therapie war im Vergleich zur adjuvanten Behandlung mit Placebo mit zusätzlicher Toxizität verbunden.
Die Datenlage erlaubt keine Aussage über den Einfluss von Pembrolizumab im neoadjuvanten/adjuvanten Setting auf eine später nochmalig verabreichte anti-PD-(L)1-basierte Systemtherapie im Falle eines fortgeschrittenen/metastasierten Rezidivs inklusive der Möglichkeit von (erworbenen) Resistenzen auf eine anti-PD-(L)1-basierte Systemtherapie.
Anwendung von Pembrolizumab in Kombination mit Cisplatin-basierter Radiochemotherapie bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom mit hohem Risiko
Die Studie Keynote-A18 war nicht darauf ausgelegt, den Einfluss von Pembrolizumab in Kombination mit Radiochemotherapie auf die nachfolgende Gabe von Pembrolizumab im Falle eines fortgeschrittenen/metastasierten Rezidivs, inklusive der Möglichkeit einer (erworbenen) Resistenz gegenüber einer Pembrolizumab-basierten systemischen Therapie, zu untersuchen.
Erhöhte Leberenzyme, wenn bei RCC Keytruda mit Axitinib kombiniert wird
Bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC unter Keytruda plus Axitinib wurde häufiger als erwartetet von schweren und lebensbedrohlichen (Grad 3 und 4) ALT- und AST-Erhöhungen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Leberenzyme sollten vor Behandlungsbeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung überwacht werden. Eine engmaschigere Überwachung der Leberenzyme im Vergleich zur Anwendung der Arzneimittel als Monotherapie kann in Betracht gezogen werden. Die medizinischen Behandlungsrichtlinien beider Arzneimittel sollten befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung») unter Berücksichtigung der Fachinformation von Axitinib.
In einer klinischen Studie mit zuvor unbehandelten Patienten mit RCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib wurde eine höher als erwartete Inzidenz von schweren und lebensbedrohlichen (Grad 3 und 4) ALT- (20%) und AST-Erhöhungen (13%) beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der erhöhten ALT-Werte betrug 2,3 Monate (Bereich: 7 Tage bis 19,8 Monate). Bei Patienten mit ALT ≥3 x ULN (mässig bis lebensbedrohlich [Grad 2-4], n=116) gingen die ALT-Werte bei 94% auf Grad 0-1 (leicht) zurück. 59% der Patienten mit erhöhten ALT-Werten erhielten systemische Kortikosteroide. Von den Patienten, deren Werte sich zurückbildeten, wurden 92 (84%) entweder mit Pembrolizumab (3%) oder Axitinib (31%) als Monotherapie oder mit beiden (50%) erneut behandelt. Von diesen Patienten hatten 55% keinen wiederholten Anstieg der ALT-Werte >3 x ULN und von den Patienten mit einem erneuten Anstieg der ALT-Werte >3 x ULN erholten sich alle. Es gab keine tödlichen (Grad 5) hepatischen Ereignisse.
Myokardinfarkt bei Kombination von Keytruda mit Lenvatinib bei RCC
Wenn Keytruda zusammen mit Lenvatinib bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom verabreicht wird, wurde über Myokardinfarkte, eine bekannte unerwünschte Wirkung von Lenvatinib-Monotherapie, mit einer ähnlichen Häufigkeit wie bei Lenvatinib-Monotherapie berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» und Fachinformation von Lenvatinib).
Erhöhte Mortalität bei Patienten mit multiplem Myelom bei Gabe von Keytruda zusätzlich zu einem Thalidomid-Analogon und Dexamethason
In zwei randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit multiplem Myelom führte die Gabe von Keytruda zusätzlich zu einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason, einer Anwendung für die kein PD-1 oder PD-L1-blockierender Antikörper indiziert ist, zu einer erhöhten Mortalität. Die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom mit einem PD-1 oder PD-L1-blockierenden Antikörper in Kombination mit einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason wird ausserhalb kontrollierter klinischer Studien nicht empfohlen.
Keytruda in Kombination mit Trastuzumab bei Magenkarzinom
Wenn Keytruda zusammen mit Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit Magenkarzinom verabreicht wird, wurden unerwünschte Wirkungen mit ähnlicher Häufigkeit gemeldet, wie bei Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie (für Trastuzumab-spezifische Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen siehe Fachinformation von Trastuzumab).
Vortherapien bei Magen- und GEJ-Karzinom
Patienten mit einer Immuncheckpoint-Inhibitor-Vortherapie wurden von der Studie ausgeschlossen, und es liegen keine Daten vor zu Patienten, die eine solche Therapie im adjuvanten Setting erhalten haben und erneut damit im metastatischen Setting behandelt wurden.
Infusionsbedingte Reaktionen
Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von schweren infusionsbedingten Reaktionen, einschliesslich Überempfindlichkeit und Anaphylaxie, gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei schweren infusionsbedingten Reaktionen ist die Infusion zu stoppen und die Behandlung mit Pembrolizumab ist endgültig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit schwachen oder mässigen Infusionsreaktionen können Pembrolizumab unter enger Überwachung weiterhin erhalten. Eine Prämedikation mit Antipyretika oder Antihistaminika kann in Betracht gezogen werden.
Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten
Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen: aktiven ZNS-Metastasen; Patienten mit ECOG Performance Status ≥2 (ausser bei Urothelkarzinom und RCC); HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; aktiver, systemischer Autoimmunerkrankung; interstitieller Lungenkrankheit; einer früheren Pneumonitis, die eine systemische Kortikosteroidbehandlung erforderte; einer schweren Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper in der Anamnese; Immundefizienz, laufender Therapie mit Immunsuppressiva sowie Patienten mit schweren immunvermittelten Nebenwirkungen unter Ipilimumab in der Anamnese, definiert als jegliche Grad 4 oder Grad 3 Toxizität, die eine Kortikosteroid-Behandlung über mehr als 12 Wochen erforderte (>10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents). Patienten mit aktiven Infektionserkrankungen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit klinisch relevanten Abweichungen der Nierenfunktion (Kreatinin >1,5 x ULN) oder Leberfunktion (Bilirubin >1,5 x ULN, oder ALT, AST >2,5 x ULN ohne Vorliegen von Lebermetastasen) vor Behandlungsbeginn waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher liegen nur begrenzt Informationen bei Patienten mit schwerer Nieren- und mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz vor. Patienten mit erhöhtem Risiko für GI-Perforation wurden von der RCC-Studie ausgeschlossen. Für weitere studien-spezifische Ausschlusskriterien der klinischen Studien siehe «Klinische Wirksamkeit».