Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Pembrolizumab ist am häufigsten mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten dieser unerwünschten Wirkungen, einschliesslich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer adäquaten medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Pembrolizumab ab (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»). Die Häufigkeitsangaben der unerwünschten Wirkungen in Tabelle 2 sind möglicherweise nicht vollständig auf Pembrolizumab allein zurückzuführen, sondern können allenfalls Mitwirkungen der zugrunde liegenden Erkrankung oder von anderen in einer Kombination verwendeten Arzneimitteln beinhalten.
Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde bei 7631 Patienten mit verschiedenen Tumortypen und in vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) in klinischen Studien evaluiert. In dieser Patientenpopulation betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 8,5 Monate (Bereich: 1 Tag bis 39 Monate) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen mit Pembrolizumab waren: Müdigkeit/Erschöpfung (31%), Diarrhö (22%) und Übelkeit (20%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen für die Monotherapie waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Inzidenz immunvermittelter unerwünschter Wirkungen betrug 37% alle Grade und 9% Grad 3–5 für die Pembrolizumab-Monotherapie im adjuvanten Setting und 25% alle Grade und 6% Grad 3–5 im metastasierten Setting. Im adjuvanten Setting wurden keine neuen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen festgestellt.
Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie oder RCT wurde in klinischen Studien bei 5711 Patienten mit NSCLC, HNSCC, TNBC, Zervixkarzinom, Magenkarzinom, biliärem Karzinom oder in experimenteller Kombination untersucht, die 200 mg, 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Anämie (53%), Übelkeit (53%), Diarrhö (35%), Müdigkeit/Erschöpfung (33%), Obstipation (31%), Erbrechen (28%), erniedrigte Neutrophilenzahl (28%), verminderter Appetit (27%) und Neutropenie (25%). Die Inzidenzen von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrugen bei Patienten mit NSCLC 69%, bei Patienten mit HNSCC 85%, bei Patientinnen mit TNBC 80%, bei Patientinnen mit Zervixkarzinom mit oder ohne Bevacizumab oder in Kombination mit RCT 77%, bei Patienten mit Magenkarzinom mit oder ohne Trastuzumab 74% und bei Patienten mit BTC 85%.
Bei Magenkarzinompatienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit einer Fluoropyrimidin- und Platin-basierten Chemotherapie mit oder ohne Trastuzumab behandelt wurden, war die Häufigkeit der palmar-plantaren Erythrodysästhesie (PPE) (24%) und des Bilirubin-Anstiegs im Blut (14%) erhöht im Vergleich zum Gesamtpool von Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden (PPE: 6,5%, Bilirubin-Anstieg im Blut: 5,6%). Die Häufigkeiten der Grad 3-5 PPE bzw. Bilirubin-Anstieg im Blut waren 2,6% bzw. 2,3% bei Magenkarzinom Patienten verglichen mit 0,7% PPE und 1% Bilirubinanstieg im Blut im Gesamtpool der Patienten.
Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib bei fortgeschrittenem RCC und in Kombination mit Lenvatinib bei fortgeschrittenem EC wurde bei insgesamt 1456 Patienten mit fortgeschrittenem RCC oder fortgeschrittenem EC untersucht, die in klinischen Studien 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen und entweder 5 mg Axitinib zweimal täglich bzw. 20 mg Lenvatinib einmal täglich erhielten. In diesen Patientenpopulationen waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Diarrhö (58%), Hypertonie (54%), Hypothyreose (46%), Müdigkeit/Erschöpfung (41%), verminderter Appetit (40%), Übelkeit (40%), Arthralgie (30%), Erbrechen (28%), erniedrigtes Gewicht (28%), Dysphonie (28%), Abdominalschmerzen (28%), Proteinurie (27%), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (26%), Hautausschlag (26%), Stomatitis (25%), Obstipation (25%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (23%), Kopfschmerzen (23%) und Husten (21%). Die Inzidenz von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit RCC lag bei 80% für Pembrolizumab in Kombination mit entweder Axitinib oder Lenvatinib. Die Inzidenz von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit EC lag bei 89% für Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib. Für weitere Informationen zur Sicherheit von Axitinib bei erhöhten Leberenzymwerten siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
In der Phase-III-Studie mit Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib bei 352 Patienten mit fortgeschrittenem RCC wurde bei älteren Patienten ein Trend zu einer geringeren Verträglichkeit beobachtet. Weitere Informationen zur Anwendung bei älteren Patienten finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation RCC). Ein dauerhaftes Aussetzen von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beiden Arzneimitteln aufgrund einer unerwünschten Wirkung trat bei 37% der Patienten auf, die Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib erhielten; 29% nur Pembrolizumab, 26% nur Lenvatinib und 13% beide Arzneimittel. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥2%), die zum dauerhaften Absetzen von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beider Arzneimittel führten, waren Pneumonitis (3%), Myokardinfarkt (3%), Lebertoxizität (3%), akute Nierenschädigung (3%), Hautausschlag (3%) und Diarrhö (2%). Eine Dosisunterbrechung von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beiden Arzneimitteln aufgrund einer unerwünschten Wirkung trat bei 78% der Patienten, die Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib erhielten, auf. Bei 55% der Patienten wurde die Behandlung mit Pembrolizumab unterbrochen und bei 39% der Patienten wurden beide Arzneimittel unterbrochen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥3%), die zur Dosisunterbrechung von Pembrolizumab führten, waren Diarrhö (10%), Lebertoxizität (8%), Müdigkeit/Erschöpfung (7%), Lipase erhöht (5%), erhöhte Werte von Amylase (4%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (3%), Hypertonie (3%), Hautausschlag (3%), akute Nierenschädigung (3%) und verminderter Appetit (3%). Informationen zur Dosisanpassung und -unterbrechung von Lenvatinib bei Patienten mit RCC finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation RCC).
In der Phase-III-Studie mit Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib bei 406 Patientinnen mit fortgeschrittenem EC trat ein Absetzen von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beider Arzneimittel aufgrund einer unerwünschten Wirkung (Grad 1-4) bei 30% der Patientinnen auf; 15% unter Pembrolizumab und 11% unter beiden Arzneimitteln. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen von Pembrolizumab führten, waren Diarrhö, erhöhte Werte von ALT und Darmobstruktion (je 1,0%). Informationen zum Absetzen von Lenvatinib bei Patientinnen mit EC finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation EC). Eine Dosisunterbrechung von Pembrolizumab, Lenvatinib oder beider Arzneimittel aufgrund einer unerwünschten Wirkung trat bei 69% der Patientinnen auf; 50% unter Pembrolizumab und 31% unter beiden Arzneimitteln (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥2%), die zur Dosisunterbrechung von Pembrolizumab führten, waren Diarrhö (8%), erhöhte Werte von ALT (3,9%), Hypertonie (3,4%), erhöhte Werte von AST (3,2%), verminderter Appetit (2,2%), Müdigkeit/Erschöpfung (2,2%), Harnwegsinfektion (2,2%), Proteinurie (2,0%) und Asthenie (2,0%). Informationen zur Dosisanpassung und -unterbrechung von Lenvatinib bei Patientinnen mit EC finden Sie in der Fachinformation von Lenvatinib (Indikation EC). Unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab und Lenvatinib für das fortgeschrittene EC wurden folgende unerwünschte Wirkungen häufiger beobachtet als für die beiden Monotherapien zu erwarten gewesen wären: Hypothyreose, Anämie, Harnwegsinfektion, Erhöhungen der ALT- und AST-Werte und Hypomagnesiämie.
Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom wurde bei insgesamt 564 Patienten untersucht. In diesen Patientenpopulationen waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen periphere sensorische Neuropathie (53%), Pruritus (41%), Müdigkeit/Erschöpfung (40%), Diarrhöe (39%), Alopezie (39%), makulopapulärer Ausschlag (36%), Gewichtsabnahme (36%), verminderter Appetit (34%), Übelkeit (28%), Obstipation (27%), Anämie (26%), Dysgeusie (24%), Harnwegsinfektion (23%). Bei diesen Patienten waren 75% der unerwünschten Wirkungen für Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin von Grad 3-5. Unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab und Enfortumab vedotin wurde makulopapulärer Ausschlag (36% aller Grade; 10 % Grad 3 oder höher), Pneumonitis/ILD (10% aller Grade; 3,7% Grad 3 oder höher) und peripherer Neuropathie (53% aller Grade; 3,5% Grad 3 oder höher) häufiger beobachtet als bei Pembrolizumab-Monotherapie.
In der Phase-III-Studie mit Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin bei 440 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom kam es bei 27% der Patienten zu einem Abbruch von Pembrolizumab aufgrund einer unerwünschten Wirkung. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum Abbruch von Pembrolizumab führten, waren Pneumonitis/ILD (4,8%) und Hautausschlag (3,4%). Dosisunterbrechungen von Pembrolizumab aufgrund einer unerwünschten Wirkung traten bei 61% der Patienten auf. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu einer Unterbrechung von Pembrolizumab (≥2%) führten, waren Hautausschlag (17%), periphere Neuropathie (7%), COVID-19 (5%), Diarrhöe (4,3%), Pneumonitis/ILD (3,6%), Neutropenie (3,4%), Müdigkeit/Erschöpfung (3%), erhöhte Alanin-Aminotransferase (2,7%), Hyperglykämie (2,5%), Pneumonie (2%) und Pruritus (2%). Für zusätzliche Sicherheitsinformationen, wenn Pembrolizumab mit Enfortumab vedotin verabreicht wird, soll die Fachinformation für Enfortumab vedotin konsultiert werden.
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
In Tabelle 2 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Rahmen von klinischen Studien mit Pembrolizumab als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie oder RCT oder anderen Onkologika oder nach Markteinführung berichtet wurden. Unerwünschte Wirkungen, die bekanntermassen unter Pembrolizumab oder unter Komponenten der Kombinationstherapie bei alleiniger Gabe auftreten, können möglicherweise ebenfalls während der kombinierten Behandlung mit diesen Arzneimitteln auftreten, selbst wenn diese Wirkungen nicht in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie gemeldet wurden. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab*

* Die in Tabelle 2 aufgeführten Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Pembrolizumab allein zurückzuführen, sondern können anteilig durch die zugrundeliegende Erkrankung oder durch andere in Kombination angewendete Arzneimittel bedingt sein.
π Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib behandelt wurden.
¥ Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie oder plus Chemotherapie und Trastuzumab behandelt wurden.
† Aus der Postmarketingphase (für die Abstossung eines soliden Organtransplantats siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
‡ Basierend auf einer Standardabfrage einschliesslich Bradyarrhythmien und Tachyarrhythmien.
§ Die folgenden Begriffe beschreiben eher eine Gruppe zusammenhängender Ereignisse im Rahmen einer Erkrankung als ein bestimmtes Ereignis allein:
·Infektionen der Atemwege (Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Bronchitis, Rhinitis, Sinusitis)
·Hämolytische Anämie (autoimmunhämolytische Anämie, Coombs-negative hämolytische Anämie)
·Infusionsbedingte Reaktionen (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion, Überempfindlichkeit, infusionsbedingte allergische Reaktion, Zytokin-Freisetzungssyndrom und Serumkrankheit)
·Sarkoidose (Sarkoidose der Haut und Lungensarkoidose)
·Hypothyreose (Myxödem, immunvermittelte Hypothyreose und autoimmune Hypothyreose)
·Hyperthyreose (Graves-Krankheit)
·Nebenniereninsuffizienz (Addisonsche Krankheit, akute Nebennierenrindeninsuffizienz, sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz)
·Hypophysitis (Hypophysenunterfunktion, lymphozytäre Hypophysitis)
·Thyreoiditis (autoimmune Thyreoiditis, stumme Thyreoiditis, Erkrankungen der Schilddrüse, akute Thyreoiditis, und immunvermittelte Thyreoiditis)
·Typ-1-Diabetes mellitus (diabetische Ketoazidose)
·Enzephalitis (autoimmune Enzephalitis, nichtinfektiöse Enzephalitis)
·Guillain-Barré-Syndrom (axonale Neuropathie und demyelinisierende Polyneuropathie)
·Myelitis (einschliesslich transverser Myelitis)
·Myasthenie-Syndrom (Myasthenia gravis, einschliesslich Exazerbation)
·Aseptische Meningitis (Meningitis, nicht-infektiöse Meningitis)
·Uveitis (Chorioretinitis, Iritis und Iridozyclitis)
·Myokarditis (autoimmune Myokarditis)
·Perikarditis (autoimmune Perikarditis, Pleuroperikarditis und Myoperikarditis)
·Myokardinfarkt (akuter Myokardinfarkt)
·Blutung (Bauchwandhämatom, blauer Fleck an der Verabreichungsstelle, Nebennierenblutung, anale Blutung, Aneurysma rupturiert, Blutblase, Anämie durch Blutverlust, Blut im Urin nachweisbar, blauer Fleck an der Katheterstelle, Hämatom an der Katheterstelle, Hirnblutung, Blutung beim Koitus, Bindehautblutung, Kontusion, hämorrhagische Diarrhö, hämorrhagische Darmdivertikulitis, Ekchymose, Epistaxis, Augenkontusion, Augenblutung, Magenblutung, blutende Gastritis, gastrointestinale Blutung, Zahnfleischbluten, Hämatemesis, Hämatochezie, Hämatom, Hämaturie, Bluthusten, Intrakraniale Blutung, Harnwegsblutung, hämorrhagischer Schlaganfall, Hämorrhoidenblutung, Hämothorax, erhöhte Neigung zu blauen Flecken, Blutung an der Injektionsstelle, intra-abdominales Hämatom, intrakranielle Tumorblutung, intraventrikuläre Blutung, Dickdarmblutung, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Meläna, Metrorrhagie, Mundblutung, orale Prellung, Petechien, Kontusion nach dem Eingriff, Blutung nach einem Eingriff, Purpura, rektale Blutung, Rektalulkus Blutung, Nierenblutung, retroperitoneale Blutung, Dünndarmblutung, Splitterblutungen, Blutung an der Stomastelle, Subarachnoidalblutung, subdurales Hämatom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, traumatisches Hämatom, traumatischer Hämothorax, Tumorblutung, Blutung im oberen gastrointestinalen Bereich, okkultes Blut im Urin positiv, Uterusblutung, vaginale Blutung, Blutung der Wunde)
·Vaskulitis (Zentralnervensystemvaskulitis, Aortitis, Riesenzellen-Arteriitis)
·Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit, organisierende Pneumonie, immunvermittelte Pneumonitis, immunvermittelte Lungenkrankheit und autoimmune Lungenerkrankung)
·Abdominalschmerzen (Abdominalbeschwerden, Oberbauch- und Unterbauchschmerzen)
·Orale Entzündungen (aphthöser Ulkus, Zahnfleischerosion, Glossitis, Mundulzeration, Schleimhautentzündung, Mundschleimhautbläschen, Stomatitis)
·Kolitis (mikroskopische Kolitis, Enterokolitis, hämorrhagische Enterokolitis, autoimmune Kolitis und immunvermittelte Enterokolitis)
·Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis, akute Pankreatitis und immunvermittelte Pankreatitis)
·Gastritis (erosive Gastritis, hämorrhagische Gastritis und immunvermittelte Gastritis)
·Schmerzen im Mundbereich (Zahnfleischschmerzen, Glossodynie, oraler Schmerz, Beschwerden im Oropharynx, Zungenbeschwerden)
·gastrointestinale Ulzeration (Magengeschwür und Ulkus duodeni)
·Hepatitis (autoimmune Hepatitis, immunvermittelte Hepatitis, arzneimittelbedingter Leberschaden und akute Hepatitis)
·Cholezystitis (Cholezystitis, akute Cholezystitis)
·sklerosierende Cholangitis (immunvermittelte Cholangitis)
·Hepatische Enzephalopathie (Enzephalopathie, metabolische Enzephalopathie)
·Leberzellschädigung (Steatosis hepatis)
·Hautausschlag (erythematöser Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag sowie genitaler Hautausschlag)
·Pruritus (Urtikaria, papulöse Urtikaria sowie genitaler Pruritus)
·Schwere Hautreaktionen (exfoliativer Hautausschlag, Pemphigus, sowie folgende unerwünschte Wirkungen mit einem Schweregrad ≥3: kutane Vaskulitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, generalisierte exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Lichen planus, oraler Lichen planus, Pemphigoid, Pruritus, genitaler Pruritus, Hautausschlag, erythematöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, Hautausschlag mit Juckreiz, pustulöser Hautausschlag, Hautnekrose und toxischer Hautausschlag)
·Vitiligo (Hautdepigmentierung, Hauthypopigmentierung sowie Hypopigmentierung des Augenlids)
·lichenoide Keratose (Lichen planus und Lichen sclerosus)
·Schmerzen der Skelettmuskulatur (muskuloskelettale Beschwerden, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, muskuloskelettale Brustschmerzen sowie Torticollis)
·Myositis (Myalgie, Myopathie, nekrotisierende Myositis, Polymyalgia rheumatica und Rhabdomyolyse)
·Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis, Gelenkerguss, autoimmune Arthritis und immunvermittelte Arthritis)
·Tenosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnenschmerzen)
·Nephritis (autoimmune Nephritis, immunvermittelte Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis und Nierenversagen, akutes Nierenversagen, oder akute Nierenschädigung mit Anzeichen einer Nephritis, nephrotisches Syndrom, Glomerulonephritis, membranöse Glomerulonephritis und akute Glomerulonephritis)
·Ödeme (periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augenlidödeme und Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme sowie periorbitale Ödeme)
¶ Todesfälle wurden sowohl in den klinischen Studien als auch im Post-Marketing-Setting gemeldet.
Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Patienten über alle Dosierungen vergleichbar.
Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab bei Patienten mit rrPMBCL war im Allgemeinen konsistent mit dem bisher bekannten Sicherheitsprofil bei Melanom- und NSCLC-Patienten, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von Neutropenie, die höchstwahrscheinlich auf eine vorangegangene Behandlung mit einer myelotoxischen Therapie und/oder Rituximab bei allen Patienten zurückzuführen ist; und einer höheren Inzidenz von Fieber, Dyspnoe und Husten, die mit der zugrunde liegenden Krankheit einhergeht.
Anwendung von neoadjuvanter Pembrolizumab-Kombinationstherapie, gefolgt von adjuvanter Pembrolizumab-Monotherapie bei Patienten mit resezierbarem NSCLC
In der neoadjuvanten Phase der Keynote-671-Studie lag die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) bei 33,8% vs. 29,1%, die Häufigkeit von unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignissen (TEAEs) des höchsten Grades ≥3 bei 59,6% vs. 50,4% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 bei 5,6% (n=22) vs. 2,8% (n=11) bei Patienten, die Pembrolizumab und eine cisplatinhaltige Chemotherapie bzw. Placebo und eine cisplatinhaltige Chemotherapie erhielten. Über die kombinierten Behandlungsphasen betrug die Häufigkeit von SAEs 41,7% vs. 33,3%, die Häufigkeit von TEAEs vom Grad ≥3 betrug 64,9% vs. 53,4% und die Häufigkeit von TEAEs vom Grad 5 betrug 6,6% (n=26) vs. 3,8% (n=15) bei Patienten, die Pembrolizumab und eine cisplatinhaltige Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab bzw. Placebo und eine cisplatinhaltige Chemotherapie gefolgt von Placebo erhielten.
Anwendung von neoadjuvanter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gefolgt von adjuvanter Pembrolizumab-Monotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht-metastasiertem TNBC mit hohem Rezidivrisiko
In der neoadjuvanten Phase der Keynote-522-Studie lag die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) bei 40,2% vs. 26,0%, die Häufigkeit von unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignissen (TEAEs) des höchsten Grades ≥3 bei 80,1% vs. 75,8% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 bei 0,6% (n=5) vs. 0,3% (n=1) der Patienten, die Pembrolizumab und Chemotherapie bzw. Placebo und Chemotherapie erhielten. Über die kombinierten Behandlungsphasen betrug die Häufigkeit von SAEs 43,6% vs. 28,5%, die Häufigkeit von TEAEs des Grades ≥3 82,4% vs. 78,7% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 0,9% (n=7) vs. 0,3% (n=1) bei Patienten, die Pembrolizumab und Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab bzw. Placebo und Chemotherapie gefolgt von Placebo erhielten.
Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Immunvermittelte Pneumonitis
Pneumonitis trat bei 324 (4,2%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 143 (1,9%), 81 (1,1%), 19 (0,2%), respektive 9 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 3,9 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 27,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,0 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 51,0+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung (8,1%) häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangene thorakale Bestrahlung (3,9%). Pneumonitis führte bei 131 (1,7%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 190 Patienten zurück, bei 6 blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit NSCLC trat Pneumonitis bei 230 (6,1%) auf, einschliesslich Fällen von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 103 (2,7%), 63 (1,7%), 17 (0,4%) respektive 10 (0,3%) Patienten. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung trat Pneumonitis bei 8,9% der Patienten auf. Bei Patienten mit cHL lag die Inzidenz der Pneumonitis (alle Grade) zwischen 5,2% und 10,8% für cHL-Patienten in Keynote-087 (n=210) bzw. Keynote-204 (n=148).
Immunvermittelte Kolitis
Kolitis trat bei 158 (2,1%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 49 (0,6%), 82 (1,1%), respektive 6 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 4,3 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 24,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,1 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 45,2 Monate). Kolitis führte bei 48 (0,6%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 130 Patienten zurück, bei 2 blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit CRC, die mit Pembrolizumab als Monotherapie behandelt wurden (n=153), betrug die Inzidenz von Kolitis 6,5% (alle Grade) mit 2,0% Grad 3 und 1,3% Grad 4.
Immunvermittelte Hepatitis
Hepatitis trat bei 80 (1,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 12 (0,2%), 55 (0,7%), respektive 8 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 26,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 29,0+ Monate). Hepatitis führte bei 37 (0,5%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 60 Patienten zurück.
Immunvermittelte Nephritis
Nephritis trat bei 37 (0,5%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 11 (0,1%), 19 (0,2%), respektive 2 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 4,2 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 6 Tage bis 28,2+ Monate). Nephritis führte bei 17 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 20 Patienten zurück, bei 5 blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie behandelt wurden (n=488), lag die Inzidenz von Nephritis bei 1,4% (alle Grade) mit 0,8% Grad 3 und 0,4% Grad 4.
Immunvermittelte Endokrinopathien
Nebenniereninsuffizienz trat bei 74 (1,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 34 (0,4%), 31 (0,4%), respektive 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nebenniereninsuffizienz betrug 5,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 23,7 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 3 Tage bis 40,1+ Monate). Nebenniereninsuffizienz führte bei 13 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nebenniereninsuffizienz bildete sich bei 17 Patienten zurück, bei 11 blieben Folgeschäden.
Hypophysitis trat bei 52 (0,7%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 23 (0,3%), 24 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 5,9 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,6 Monate (Zeitspanne: 3 Tage bis 48,1+ Monate). Hypophysitis führte bei 14 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 15 Patienten zurück, bei 8 blieben Folgeschäden.
Hyperthyreose trat bei 394 (5,2%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 108 (1,4%), respektive 9 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 23,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,6 Monate (Zeitspanne: 4 Tage bis 43,1+ Monate). Hyperthyreose führte bei 4 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 315 (79,9%) Patienten zurück, bei 11 blieben Folgeschäden. Bei Patienten unter adjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab als Monotherapie (n=2060), betrug die Inzidenz von Hyperthyreose 11,0%, die meisten davon Grad 1 oder 2. Bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom mit hohem Risiko unter Behandlung mit Pembrolizumab in Kombination mit RCT (n=528), betrug die Inzidenz von Hyperthyreose 11,4%, die meisten davon Grad 1 oder 2. Darüber hinaus betrug die Inzidenz von Thyreoiditis 2,1%, die meisten davon Grad 1 oder 2.
Hypothyreose trat bei 939 (12,3%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 687 (9,0%), respektive 8 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 25,9 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 63,0+ Monate). Hypothyreose führte bei 6 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 200 (21,3%) Patienten zurück, bei 16 blieben Folgeschäden. In einzelnen Studien bei Patienten mit HNSCC unter Pembrolizumab-Monotherapie (n=909) betrug die Inzidenz von Hypothyreose 16,1% (alle Grade), 0,3% davon waren vom Grad 3. Bei Patienten mit HNSCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Platin- und 5-FU-Chemotherapie (n=276) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 15,2%, wobei alle vom Grad 1 oder 2 waren. Bei Patienten mit cHL (n=389) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 17%, alle von Grad 1 oder 2. Bei Patienten unter adjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab als Monotherapie (n=2060), betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 18,5%, von denen die meisten Grad 1 oder 2 waren. Bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom mit hohem Risiko unter Behandlung mit Pembrolizumab in Kombination mit RCT (n=528), betrug die Inzidenz von Hypothyreose 19,3%, die meisten davon Grad 1 oder 2. Bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib (n=497) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 45,1% (alle Grade) mit 1,0% Grad 3. Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem EC unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib (n=530) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 55,8% mit 1,1% Grad 3 oder 4.
Immunogenität
In klinischen Studien mit Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle zwei oder drei Wochen als Monotherapie, wurden 36 (1,8%) von 2034 auswertbaren Patienten positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Pembrolizumab getestet, von denen 9 Patienten (0,4%) neutralisierende Antikörper gegen Pembrolizumab aufwiesen.
Daten zur Immunogenität hängen in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität des verwendeten Tests ab und können durch verschiedene Faktoren beeinflusst sein, wie beispielsweise Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Medikamenteninteraktionen, Begleitmedikamente sowie zugrunde liegende Krankheiten. Aus diesem Grund kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Keytruda zwischen den verschiedenen Indikationen oder mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere therapeutische Proteine irreführend sein.
Pädiatrische Population
Die Sicherheit von Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen als Monotherapie wurde bei 161 pädiatrischen Patienten im Alter von 9 Monaten bis 17 Jahren mit fortgeschrittenem Melanom, Lymphom oder PD-L1-positiven fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren in der Phase-I/II-Studie Keynote-051 untersucht. Die cHL-Population (n=22) umfasste Patienten im Alter von 11 bis 17 Jahren. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen, die mit Pembrolizumab behandelt wurden. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (berichtet bei mindestens 20% der pädiatrischen Patienten) waren Fieber (33%), Erbrechen (30%), Kopfschmerzen (26%), Abdominalschmerzen (22%), Anämie (21%), Husten (21%) und Obstipation (20%). Die Mehrheit der unerwünschten Wirkungen, die für die Monotherapie berichtet wurden, waren vom Schweregrad 1 oder 2. Insgesamt hatten 76 (47,2%) Patienten 1 oder mehr unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 bis 5, von denen 5 (3,1%) Patienten 1 oder mehr unerwünschte Wirkungen hatten, die zum Tod führten. Zu den unerwünschten Wirkungen, die bei einer ≥10% höheren Rate bei pädiatrischen Patienten in Keynote-051 im Vergleich zu Erwachsenen auftraten, gehörten Fieber, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Kopfschmerzen und eine verminderte Anzahl von Lymphozyten/weissen Zellen. Die Häufigkeiten basieren auf allen berichteten unerwünschten Wirkungen ungeachtet der Einschätzung eines Kausalzusammenhangs seitens des Prüfarztes. Die Inzidenz der Immunogenität nach Pembrolizumab-Therapie bei Kindern ist vergleichbar mit der Inzidenz nach Pembrolizumab-Therapie bei Erwachsenen, und zwar 0% bzw. 1,8%.
Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz
Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab bei mässiger Leberinsuffizienz sind begrenzt (n=20). Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab bei diesen Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz stimmte im Allgemeinen mit dem etablierten Sicherheitsprofil von Pembrolizumab überein.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.