ZusammensetzungWirkstoffe
Tacrolimus (als Tacrolimus-Monohydrat).
Hilfsstoffe
Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Macrogol 6000, Poloxamer 188, Magnesiumstearat, Weinsäure (E334), Butylhydroxytoluol (E321) und Dimeticon 350.
Eine Tablette Envarsus zu 0.75 mg oder 1 mg enthält 41.7 mg Lactose-Monohydrat und 10.2 μg butyliertes Butylhydroxytoluol (E321).
Eine Tablette Envarsus zu 4 mg enthält 104 mg Lactose-Monohydrat und 25.5 μg butyliertes Butylhydroxytoluol (E321).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenProphylaxe der Transplantatabstossung bei erwachsenen Nieren- oder Lebertransplantatempfängern.
Behandlung der Transplantatabstossung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist, bei erwachsenen Patienten.
Dosierung/AnwendungEnvarsus ist eine orale Formulierung von Tacrolimus zur einmal täglichen Einnahme. Die Behandlung mit Envarsus erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen.
Eine unachtsame, versehentliche oder unbeaufsichtigte Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung ist gefährlich. Aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen Exposition von Tacrolimus kann dies zu Transplantatabstossungen oder zu einer erhöhten Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, einschliesslich Unter- oder Überimmunsuppression, führen. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Nach einer Umstellung auf eine alternative Formulierung müssen eine engmaschige therapeutische Arzneimittelüberwachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition von Tacrolimus erhalten bleibt.
Allgemeine Hinweise zur Verabreichung von Envarsus
Die Patienten sind zu informieren, dass das im Aluminiumbeutel enthaltene Trockenmittel nicht eingenommen werden darf. Die Tabletten sind unzerteilt und sofort nach der Entnahme aus der Blisterpackung mit Flüssigkeit (am besten mit Wasser) zu schlucken. Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption ist Envarsus im Nüchternzustand einzunehmen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Dosierung
Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind als Richtlinien gedacht. Envarsus wird normalerweise in der ersten postoperativen Phase in Kombination mit anderen Immunsuppressiva gegeben. Die Dosis richtet sich dabei nach dem gewählten immunsuppressiven Regime
Die Dosierung von Envarsus sollte auf der klinischen Beurteilung von Abstossung und Verträglichkeit und auf individuelle Blutspiegelbestimmungen beruhen (siehe unten unter «Therapeutische Arzneimittelüberwachung»). Bei Anzeichen von Toxizität, wie schwere Nebenwirkungen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»), muss die Envarsus-Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden. Die Daten der klinischen Studien legen nahe, dass im Allgemeinen für eine erfolgreiche Behandlung die Talspiegel 20 ng/ml nicht überschritten werden sollten. Wenn klinische Zeichen einer Transplantatabstossung auftreten, ist eine Veränderung der immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.
Da Tacrolimus eine Substanz mit niedriger Clearance ist, kann eine Anpassung des Envarsus-Dosisschemas mehrere Tage dauern, bis das Steady State erreicht ist.
Zur Unterdrückung der Transplantatabstossung muss die Immunsuppression aufrechterhalten werden; konsequenterweise kann daher eine maximale Dauer der oralen Therapie nicht angegeben werden.
Die Dosis von Envarsus wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. Veränderungen des Zustands des Patienten nach Transplantation können die Pharmakokinetik von Tacrolimus beeinflussen und weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.
Eine vergessene Einnahme einer Dosis sollte am gleichen Tag zum frühestmöglichen Zeitpunkt nachgeholt werden. Es sollte keine doppelte Dosis am nächsten Tag eingenommen werden.
Prophylaxe der Nierentransplantatabstossung
Die Envarsus-Therapie sollte mit 0,17 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen. Die Gabe sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen. Für Envarsus liegen bei Patienten mit einer Initialbehandlung mit Antikörpern keine Daten vor.
Prophylaxe der Lebertransplantatabstossung
Die Envarsus-Therapie sollte mit 0,11-0,13 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen. Die Gabe sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
Umstellung von mit Prograf oder Advagraf behandelten Patienten auf Envarsus - Allograft-Transplantatpatienten
Envarsus darf nicht durch andere erhältliche Tacrolimus haltige Arzneimittel (sofortige Freisetzung oder verlängerte Freisetzung) in der gleichen Dosierung ersetzt werden.
Allograft-Transplantatpatienten mit zweimal täglicher Dosierung von Prograf (sofortige Freisetzung) oder Advagraf (einmal täglich), die auf einmal täglich Envarsus umgestellt werden, sollten im Verhältnis 1:0,7 (mg:mg) der täglichen Gesamtdosis umgestellt werden und die Envarsus-Erhaltungsdosis sollte daher 30% weniger als die Prograf- oder Advagraf-Dosis betragen.
Bei stabilen Patienten, die von Tacrolimus-Arzneimitteln mit sofortiger Freisetzung (zweimal täglich) auf Envarsus (einmal täglich) im Verhältnis 1:0,7 (mg:mg) bezogen auf die Gesamttagesdosis umgestellt wurden, war die mittlere systemische Exposition gegenüber Tacrolimus (AUC0-24) ähnlich wie die der Tacrolimus-Arzneimittel mit sofortiger Freisetzung. Das Verhältnis zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC0-24) von Envarsus entspricht dem der Tacrolimus-Arzneimittel mit sofortiger Freisetzung.
Es wurden keine Studien zur Umstellung von mit Advagraf behandelten Patienten auf Envarsus durchgeführt; die Daten von gesunden Probanden lassen darauf schliessen, dass das gleiche Umstellungsverhältnis wie bei der Umstellung von Prograf auf Envarsus verwendet werden kann.
Nach Umstellung von Tacrolimus-Arzneimitteln mit sofortiger Freisetzung (z.B. Prograf Kapseln) oder von Advagraf Retardkapseln auf Envarsus sollten die Tacrolimus-Talspiegel vor der Umstellung und über zwei Wochen nach Umstellung kontrolliert werden. Es sollten Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass nach der Umstellung eine gleiche systemische Exposition aufrechterhalten wird. Bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe muss berücksichtigt werden, dass möglicherweise höhere Dosierungen erforderlich sind, um die Ziel-Talspiegel zu erreichen.
Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus
Besondere Achtsamkeit ist geboten, wenn Patienten von Ciclosporinbasierter auf Tacrolimusbasierte Therapie (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen») umgestellt werden, da unter Tacrolimus die Halbwertszeit von Ciclosporin verlängert ist. Die kombinierte Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus wird nicht empfohlen. Mit der Envarsus-Therapie sollte begonnen werden, nachdem man die Ciclosporin-Blutkonzentrationen und den klinischen Zustand des Patienten berücksichtigt hat. Die Gabe sollte in Gegenwart von erhöhten Ciclosporin-Blutkonzentrationen verzögert werden. In der Praxis wurde die Tacrolimusbasierte Therapie 12 bis 24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin initiiert. Die Überwachung von Ciclosporin Blutkonzentrationen sollte nach der Umstellung fortgesetzt werden, weil die Clearance von Ciclosporin verändert sein könnte.
Behandlung der Transplantatabstossung
Zur Behandlung von Abstossungsreaktionen wurden bereits höhere Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt.
Behandlung der Transplantatabstossung nach Nieren- oder Lebertransplantation
Nach einer Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Envarsus einmal täglich muss die Behandlung mit der jeweils in Nieren- und Lebertransplantation empfohlenen oralen Initialdosis für die Prophylaxe der Transplantatabstossung beginnen.
Therapeutische Arzneimittelüberwachung
Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der Tacrolimus-Konzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit den Werten aus der klinischen Praxis beim Patienten zu vergleichen. In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden überwacht. Es besteht eine gute Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln und systemischer Exposition (AUC0-24), die zwischen den Formulierungen mit sofortiger Freisetzung und Envarsus vergleichbar ist.
Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus im Blut geboten. Die Bestimmung der Tacrolimus-Talspiegel im Blut sollte ca. 24 Stunden nach der Gabe von Envarsus unmittelbar vor der nächsten Dosis erfolgen. Blut-Talspiegel von Tacrolimus sollten auch nach Umstellung von Tacrolimus-Arzneimitteln, Dosisanpassungen, Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, welche die Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändern könnten, eng kontrolliert werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den klinischen Umständen. Da Tacrolimus eine Substanz mit einer niedrigen Clearance ist, können nach Anpassungen des Envarsus-Dosisregimes mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist.
Die Daten von klinischen Studien lassen darauf schliessen, dass eine erfolgreiche Behandlung in den meisten Fällen möglich ist, wenn die Tacrolimus-Talspiegel im Blut 20 ng/ml nicht überschreiten. Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist die klinische Situation des Patienten zu berücksichtigen. In der klinischen Praxis waren die Talspiegel im Vollbut in der ersten Zeit nach einer Nierentransplantation im Bereich von 5-20 ng/ml und im Bereich von 10-20 ng/ml für Lebertransplantationen. Darauffolgend waren die Konzentrationen im Blut während der Erhaltungstherapie im Bereich von 5-15 ng/ml für Leber– und Nierentransplantationen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Zur Aufrechterhaltung der Tacrolimus-Talblutspiegel im angestrebten Zielbereich kann bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen eine Herabsetzung der Dosis erforderlich sein.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus ausübt, kann davon ausgegangen werden (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»), dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Aufgrund des nephrotoxischen Potenzials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (einschliesslich einer regelmässigen Bestimmung der Serumkreatininspiegel, einer Berechnung der Kreatininclearance und einer Überwachung des Harnvolumens) empfohlen.
Ethnische Zugehörigkeit
Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe höhere Tacrolimus-Dosen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen. In klinischen Studien wurden Patienten von zweimal täglich Prograf im Verhältnis von 1:0,85 (mg:mg) auf Envarsus umgestellt.
Geschlecht
Es gibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten andere Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.
Ältere Patienten (>65 Jahre)
Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Envarsus bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
KontraindikationenBekannte Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder Makrolide sowie einen der Hilfsstoffe.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenAnwendungsfehler, einschliesslich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind mit Tacrolimus beobachtet worden. Das hat zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen geführt, einschliesslich Transplantatabstossungen oder anderen unerwünschten Wirkungen, welche infolge von Tacrolimus-Unter- oder Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Envarsus wird aufgrund der begrenzten Datenlage zur Sicherheit und/oder Wirksamkeit nicht für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen.
Zur Behandlung erwachsener Patienten mit Transplantatabstossung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erwiesen, liegen noch keine klinischen Studien für die retardierte Formulierung Envarsus vor.
Zur Prophylaxe der Transplantatabstossung bei erwachsenen Empfängern eines Herz-, Lungen-, Pankreas- oder Darmtransplantats liegen noch keine klinischen Daten für Envarsus vor.
In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemässig zu überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Nüchternwerte des Blutzuckerspiegels, Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktionstests, hämatologische Parameter, Blutgerinnungswerte und Plasmaproteinbestimmung. Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen ist eine Anpassung des immunsuppressiven Regimes zu erwägen.
Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial (siehe Abschnitt «Interaktionen»), insbesondere starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin oder Rifabutin), mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus-Dosis angepasst werden kann, um die entsprechende Exposition von Tacrolimus zu erhalten.
Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimus-Spiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, ist die Einnahme pflanzlicher Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, während einer Behandlung mit Envarsus zu vermeiden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Eine hohe Kaliumeinnahme oder Kaliumsparende Diuretika sollten vermieden werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Substanzen, die bekannte nephrotoxische oder neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
P-Glykoprotein
Vorsicht ist geboten, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die das P-Glykoprotein hemmen, da es zu einem Anstieg der Tacrolimus-Spiegel kommen kann. Die Tacrolimuskonzentration im Vollblut und der klinische Zustand des Patienten sind engmaschig zu überwachen. Möglicherweise ist eine Anpassung der Tacrolimus-Dosis erforderlich (siehe «Interaktionen»).
Gastrointestinale Erkrankungen
Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurden gastrointestinale Perforationen berichtet. Da die gastrointestinale Perforation ein medizinisch bedeutsames Ereignis darstellt, das zu lebensbedrohlichen oder schwerwiegenden gesundheitlichen Konsequenzen führen kann, sollte unmittelbar nach Auftreten entsprechender Symptome oder Anzeichen eine adäquate Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können.
Augenerkrankungen
Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde von Augenerkrankungen berichtet, die manchmal zu Sehverlust führten. In einigen Fällen wurde nach Umstellung auf eine alternative immunsuppressive Therapie von einem Abklingen dieser Symptome berichtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, Veränderungen von Sehschärfe oder Farbensehen, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine sofortige Untersuchung und gegebenenfalls die Überweisung an einen Ophthalmologen empfohlen.
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) (einschliesslich hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) und thrombotische thrombozytopenische Purpura [TTP])
Thrombotische Mikroangiopathien können eine multifaktorielle Ätiologie haben. Zu den Risikofaktoren für TMA, die bei Transplantationspatienten auftreten können, gehören zum Beispiel schwere Infektionen, Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD), eine Fehlanpassung des Humanen Leukozyten-Antigens (HLA), die Verwendung von Calcineurin-Inhibitoren und mTOR-Inhibitoren (Mammalian Target of Rapamycin). Diese Risikofaktoren können entweder allein oder als Kombinationseffekt zum TMA-Risiko beitragen.
Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus und mTOR-Inhibitoren kann zum Risiko einer TMA beitragen.
Herzerkrankungen
In seltenen Fällen war unter Tacrolimus eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten. Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat bei Tacrolimus-Talspiegeln im Blut auf, die weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischen Störungen erhöhen, sind ein bereits bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und Ödem. Dementsprechend sind stark gefährdete Patienten unter einer massiven Immunsuppression z.B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z.B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9-12 Monaten). Bei auffälligen Befunden kommt eine Herabsetzung der Dosierung von Envarsus oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht. Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern. Derzeit liegt kein eindeutiger Nachweis dafür vor, dass Tacrolimus Torsades de Pointes verursacht. Bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales Long-QT-Syndrom ist Vorsicht geboten.
Lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome
Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die Ebstein-Barr Virus (EBV) –assoziierte, lymphoproliferative Erkrankungen entwickelt haben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyten-Antikörpern (z.B. Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von EBVassoziierten, lymphoproliferativen Erkrankungen. Es gibt Berichte über EBV-Viral Capsid Antigen (VCA) negative Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben. Aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Envarsus die EBV-VCA-Serologie untersucht werden. Während der Behandlung ist eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR (Polymerase Chain Reaction) zu empfehlen. Ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen.
Wie bei anderen stark immunsuppressiven Verbindungen ist nicht bekannt, wie gross das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Schutzfaktor eingeschränkt werden.
Infektionen, einschliesslich opportunistischer Infektionen
Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Envarsus, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen, einschliesslich opportunistischer Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen). Dazu gehören CMV Infektion, BK-Virusassoziierte Nephropathie und JC-Virusassoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML).
Zudem haben die Patienten ein erhöhtes Risiko für Hepatitisinfektionen (z.B. Reaktivierung und Neuinfektion mit Hepatitis B und C sowie Infektion mit Hepatitis E, die chronisch werden können).
Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Leber- oder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen.
Prävention und Behandlung sollten mit den entsprechenden klinischen Leitlinien in Einklang stehen.
Nephrotoxizität
Tacrolimus kann bei Transplantationspatienten aufgrund seiner vasokonstriktiven Wirkung auf die Nierengefässe, aufgrund einer toxischen Tubulopathie und aufgrund tubulär-interstitieller Effekte zu einer akuten und chronischen Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Niereninsuffizienz) führen. Eine akute Niereninsuffizienz kann zu erhöhten Serumkreatininwerten, zu Hyperkaliämie, verminderter Harnstoffausscheidung und Hyperurikämie führen und ist normalerweise reversibel. Eine chronische Niereninsuffizienz ist gekennzeichnet durch eine fortschreitende Nierenfunktionsstörung, erhöhten Harnstoff im Blut und Proteinurie. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig überwacht werden, damit die Dosierung von Tacrolimus angepasst werden kann. Möglicherweise muss die Dosis vorübergehend reduziert oder abgesetzt werden. Eine akute Niereninsuffizienz ohne aktive Intervention kann zu einer chronischen Niereninsuffizienz fortschreiten.
Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit anderen bekannten nephrotoxischen Arzneimitteln könnte zu einer Verstärkung der Nephrotoxizität führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit anderen bekanntermassen nephrotoxischen Arzneimitteln erforderlich ist, muss die Nierenfunktion und die Tacrolimus-Blutkonzentration häufig überwacht werden. Dosisanpassungen von Tacrolimus und/oder Begleitmedikamenten sollten zu Beginn, während der gleichzeitigen Behandlung und beim Absetzen solcher Begleitmedikamente erwogen werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderter Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krämpfen und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig, nachdem geeignete Massnahmen ergriffen wurden.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblastopenie)
Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus-B19-Infektion sowie Grunderkrankungen oder begleitende Arzneimittel, die mit einer PRCA assoziiert sind.
Spezielle Patientenpopulationen
Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei nichtkaukasischen Patienten und Patienten mit erhöhtem immunologischem Risiko (z.B. nach Retransplantation, Nachweis Panelreaktiver Antikörper, PRA).
Eine Dosisreduktion kann möglicherweise bei Patienten, die eine schwere Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») aufweisen, erforderlich sein.
Sonstige Bestandteile
Envarsus enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glucose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
InteraktionenSystemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Es gibt auch Hinweise auf eine gastrointestinale Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand. Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflussen und folglich die Blutwerte von Tacrolimus erhöhen oder senken.
Es wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel sowie die Nierenfunktion und andere unerwünschten Wirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern oder auf andere Weise die Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen können, engmaschig zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Exposition entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wirkung anderer Arzneimittel auf Tacrolimus
CYP3A4 Inhibitoren, die potenziell zu erhöhten Tacrolimus-Blutspiegeln führen
Eine Erhöhung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik unter folgenden Substanzen nachgewiesen werden:
Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol und Isavuconazol sowie mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin, HIV-Proteasehemmern (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir), HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Telaprevir, Boceprevir, und der Kombination von Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir [bei Anwendung mit oder ohne Dasabuvir]), dem pharmakokinetischen Verstärker Cobicistat und den Tyrosinkinase-Inhibitoren Nilotinib und Imatinib oder dem gegen CMV gerichteten antiviralen Wirkstoff Letermovir beobachtet. Bei gleichzeitiger Verwendung solcher Substanzen muss die Tacrolimus-Dosis bei nahezu allen Patienten herabgesetzt werden.
Pharmakokinetikstudien ergaben, dass der Anstieg der Blutspiegel hauptsächlich aus der erhöhten oralen Bioverfügbarkeit von Tacrolimus, bedingt durch die Hemmung der gastrointestinalen Verstoffwechselung, resultiert. Die Auswirkung auf die Leber-Clearance ist weniger ausgeprägt.
Schwächer ausgeprägte Wechselwirkungen waren mit Clotrimazol, Clarithromycin, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol und Nefazodon zu verzeichnen.
In vitro konnte gezeigt werden, dass folgende Substanzen potenzielle Hemmstoffe des Tacrolimus-Stoffwechsels sind: Bromocriptin, Kortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethindron, Chinidin, Tamoxifen und (Triacetyl)oleandomycin.
Es wurde berichtet, dass Grapefruitsaft den Tacrolimus-Blutspiegel erhöht und daher sollte Grapefruitsaft vermieden werden.
Lansoprazol und Ciclosporin können potenziell den CYP3A4vermittelten Stoffwechsel von Tacrolimus hemmen und somit die Tacrolimus-Vollblutkonzentration erhöhen.
Andere Interaktionen, die potenziell zu erhöhten Tacrolimus-Blutspiegeln führen
Tacrolimus wird in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden. Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die eine hohe Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen (z.B. nichtsteroidale Antiphlogistika, orale Antikoagulanzien, orale Antidiabetika), sind zu berücksichtigen.
Andere mögliche Wechselwirkungen, die zu erhöhter systemischer Exposition von Tacrolimus führen können, sind Prokinetika (wie Metoclopramid und Cisaprid), Cimetidin und Magnesium-Aluminium-hydroxid.
Andere Interaktionen, die potentiell zu herabgesetzten Tacrolimus Blutspiegeln führen
Caspofungin senkt nachweislich die Tacrolimus-Blutspiegel. Der Wechselwirkungsmechanismus ist unbekannt.
Cannabidiol (P-gp-Inhibitor):
Es gibt Berichte über erhöhte Tacrolimus-Blutspiegel während der gleichzeitigen Anwendung von Tacrolimus mit Cannabidiol vor. Dies kann auf die Hemmung des intestinalen P-Glykoproteins zurückzuführen sein, was zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Tacrolimus führt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und Cannabidiol ist Vorsicht geboten. Es sollte eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen stattfinden. Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen (siehe "Dosierung/Anwendung", Absatz «Medikamentöse Therapieüberwachung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen»).
CYP3A4 Induktoren, die potenziell zu reduzierten Tacrolimus-Blutspiegeln führen
Eine Herabsetzung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik unter folgenden Substanzen nachgewiesen werden:
Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) festgestellt. Hier sind in fast allen Fällen höhere Tacrolimus-Dosen erforderlich. Auch mit Phenobarbital wurden klinisch bedeutsame Wechselwirkungen beobachtet. Unter Erhaltungsdosen von Kortikosteroiden war eine Herabsetzung der Tacrolimus-Blutspiegel zu verzeichnen.
Hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon, wie es bei akuten Abstossungsreaktionen eingesetzt wird, kann die Konzentration von Tacrolimus im Blut erhöhen oder senken.
Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid können die Tacrolimus-Konzentrationen im Blut herabsetzen.
Auswirkung eines direkt wirkenden antiviralen Arzneimittels (DAA): Während einer DAA-Therapie kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus durch eine veränderte Leberfunktion, die im Zusammenhang mit der Clearance des Hepatitis-C-Virus steht, beeinflusst werden. Zur Gewährleistung der kontinuierlichen Wirksamkeit und Sicherheit sind eine engmaschige Überwachung und mögliche Dosisanpassungen von Tacrolimus geboten.
Wirkung von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel
Tacrolimus ist als CYP3A4-Hemmer bekannt; daher kann die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, deren Stoffwechsel beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertzeit von Ciclosporin verlängert. Darüber hinaus kann es auch zu synergistischen/additiven nephrotoxischen Effekten kommen. Aus diesen Gründen wird die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist ebenfalls Vorsicht geboten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus den Phenytoinspiegel im Blut erhöht.
Da Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und damit die Hormonexposition erhöhen kann, ist bei Entscheidungen über empfängnisverhütende Massnahmen besonders vorsichtig vorzugehen.
Über die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegt nur eine beschränkte Anzahl von klinischen Daten vor, die darauf schliessen lassen, dass die Pharmakokinetik der Statine durch die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus kaum beeinflusst wird.
Die Ergebnisse von Tierversuchen haben gezeigt, dass Tacrolimus potenziell die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringern und deren Halbwertzeit verlängern kann.
Mycophenolsäure
Vorsicht ist geboten bei einer Umstellung der Kombinationstherapie von Ciclosporin, das den enterohepatischen Kreislauf der Mycophenolsäure beeinflusst, auf Tacrolimus, das diese Wirkung nicht ausübt, da es hierbei zu Veränderungen der Exposition gegenüber Mycophenolsäure kommen kann. Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf von Mycophenolsäure beeinflussen, können den Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Mycophenolsäure reduzieren. Eine therapeutische Arzneimittelüberwachung von Mycophenolsäure kann bei einer Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus oder umgekehrt angebracht sein.
Andere Wechselwirkungen, die zu klinisch ungünstigen Effekten führen
Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischen oder neurotoxischen Wirkungen können diese Effekte verstärkt werden (z.B. Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin, Cotrimoxazol, nichtsteroidale Antiphlogistika, Ganciclovir oder Aciclovir).
Eine Verstärkung der Nephrotoxizität konnte nach Gabe von Amphotericin B und Ibuprofen in Verbindung mit Tacrolimus beobachtet werden.
Da es unter Tacrolimus zu einer Hyperkaliämie oder zur Verstärkung einer bereits bestehenden Hyperkaliämie kommen kann, ist eine hohe Kaliumzufuhr oder die Verwendung kaliumsparender Diuretika (z.B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) zu vermeiden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Verwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen lassen erkennen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert. Die Resultate einer geringen Zahl von Untersuchungen an Transplantationspatienten liefern keinen Hinweis darauf, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen im Hinblick auf den Verlauf und das Ergebnis der Schwangerschaft besteht. Allerdings wurden Fälle von Fehlgeburten beschrieben. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. Die Gabe von Tacrolimus an Schwangere kommt in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und wenn das potenzielle Risiko für den Fötus durch den wahrgenommenen Nutzen einer solchen Behandlung gerechtfertigt ist. Bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren). Es besteht das Risiko einer Frühgeburt (<37 Wochen) (Inzidenz von 66 von 123 Geburten, d.h. 53,7%, jedoch zeigten die Daten, dass die Mehrheit der Neugeborenen ein normales Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter hatten) und einer Hyperkaliämie des Neugeborenen (Inzidenz von 8 von 111 Neugeborenen, d.h. 7,2%), die sich allerdings spontan wieder normalisiert. Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann, sollte während der Einnahme von Envarsus nicht gestillt werden.
Fertilität
In Ratten wurde ein negativer Effekt von Tacrolimus auf die männliche Fertilität in Form reduzierter Spermienanzahl und -motilität beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEnvarsus kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen. Solche Effekte können bei Anwendung von Envarsus im Zusammenwirken mit Alkohol verstärkt in Erscheinung treten.
Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Wegen vorhandener Grundstörungen und der gleichzeitigen Verabreichung von mehreren anderen Arzneimitteln, ist das Nebenwirkungsprofil der Immunsuppressiva häufig schwierig zu bestimmen. Die häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen unter Tacrolimus (aufgetreten bei >10% der Patienten) sind Tremor, Niereninsuffizienz, hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie, Infektionen, Hypertonie, Schlafstörungen.
Auflistung der Nebenwirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, ist die Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische, protozoale) häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren.
Fälle von CMV Infektion, BK-Virusassoziierter Nephropathie und JC-Virusassoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Tacrolimus, berichtet.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Bei Patienten, welche mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschliesslich EBVassoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und Hauttumoren in Verbindung mit der Behandlung mit Tacrolimus berichtet.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, abnorme Erythrozytenwerte, Leukozytose.
Gelegentlich: Blutgerinnungsstörungen, Panzytopenie, Neutropenie, abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte, thrombotische Mikroangiopathie.
Selten: Thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie.
Nicht bekannt: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische Anämie, febrile Neutropenie .
Erkrankungen des Immunsystems
Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Endokrine Erkrankungen
Selten: Hirsutismus.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Diabetes mellitus, hyperglykämische Zustände, Hyperkaliämie.
Häufig: Anorexie, metabolische Azidose, andere Elektrolytstörungen, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberlastung, Hyperurikämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Hypokalziämie, Appetitverminderung, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypophosphatämie.
Gelegentlich: Dehydratation, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit.
Häufig: Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression, Angstzustände, Halluzinationen, Geisteskrankheiten, depressive Verstimmung, depressive Erkrankungen und Störungen, Alpträume, Halluzinationen.
Gelegentlich: Psychotische Störung.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen, Tremor.
Häufig: Störungen des Nervensystems, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, periphere Neuropathien, Schwindelgefühl, Parästhesien und Dysästhesien, Schreibstörung.
Gelegentlich: Enzephalopathie, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, Koma, Sprachstörungen, Paralyse und Parese, Amnesie.
Selten: Erhöhter Tonus.
Sehr selten: Myasthenie.
Augenerkrankungen
Häufig: Augenerkrankungen, verschwommenes Sehen, Photophobie.
Gelegentlich: Katarak.
Selten: Blindheit.
Nicht bekannt: Neuropathie des Nervus opticus.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Tinnitus.
Gelegentlich: Hörschwäche.
Selten: Neurosensorische Taubheit.
Sehr selten: Eingeschränktes Hörvermögen.
Herzerkrankungen
Häufig: Ischämische Störungen der Herzkranzgefässe, Tachykardie.
Gelegentlich: Herzinsuffizienz, ventrikuläre Arrhythmien und Herzstillstand, supraventrikuläre Arrhythmien, Kardiomyopathie, ventrikuläre Hypertrophie, Palpitationen, Auffälligkeiten bei EKG-Untersuchungen, abnorme Herz- und Pulsfrequenz, Myokardinfarkt.
Selten: Perikarderguss.
Sehr selten: Abnormales Echokardiogramm, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Torsades de Pointes.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie.
Häufig: Thromboembolische und ischämische Ereignisse, hypotensive Gefässerkrankungen, Hämorrhagie, periphere Gefässerkrankungen.
Gelegentlich: Venenthrombose der tiefen Extremitäten, Schock.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Häufig: Erkrankungen des Lungenparenchyms, Dyspnoe, Pleuraerguss, Husten, Pharyngitis, Anschwellen und Entzündung der Nasenschleimhaut.
Gelegentlich: Ateminsuffizienz, Erkrankungen der Atemwege, Asthma.
Selten: akutes Atemnotsyndrom.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö, Übelkeit.
Häufig: Gastrointestinale Zeichen und Symptome, Erbrechen, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen, gastrointestinaler Entzündungszustand, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, Magen-Darm-Geschwür und Perforation, Aszites, Stomatitis und Ulzeration, Obstipation, dyspeptische Zeichen und Symptome, Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, weicher Stuhl.
Gelegentlich: Akute und chronische Pankreatitis, Peritonitis, Ileus paralyticus, gastroösophageale Refluxkrankheit, beeinträchtigte Magenentleerung, erhöhte Amylasewerte.
Selten: Pankreas-pseudo-zyste, Subileus.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Erkrankungen der Gallenwege, hepatozelluläre Schäden und Hepatitis, Cholestase und Ikterus, Anormale Leberfunktionstests.
Selten: Mit Venenverschluss einhergehende Lebererkrankung, Thrombose der Leberarterie.
Sehr selten: Leberversagen, Gallengangstenose.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Exanthem, Pruritus, Alopezie, Akne, vermehrtes Schwitzen.
Gelegentlich: Dermatitis, Photosensibilität.
Selten: Toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen.
Gelegentlich: Gelenkerkrankungen.
Selten: beeinträchtigte Beweglichkeit.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Nierenfunktionsstörung.
Häufig: Niereninsuffizienz, akute Niereninsuffizienz, toxische Nephropathie, Tubulusnekrose, Harnanomalien, Oligurie, Blasen- und Harnröhrensymptome.
Gelegentlich: Hämolytischurämisches Syndrom, Anurie.
Sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Zystitis.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Dysmenorrhö und Gebärmutterblutung.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: fieberhafte Erkrankungen, Schmerzen und Beschwerden, asthenische Zustände, Ödeme, erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur.
Gelegentlich: Gewichtsabnahme, grippeähnliche Erkrankungen, Zittrigkeit, Krankheitsgefühl, multiples Organversagen, Druckgefühl in der Brust, Temperaturunverträglichkeit, erhöhte Laktatdehydrogenasekonzentrationen im Blut.
Selten: Sturz, Ulkus, Beklemmung in der Brust, Durst.
Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig: Primäre Funktionsstörung des Transplantats.
Anwendungsfehler, einschliesslich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Eine Reihe von damit zusammenhängenden Transplantatabstossungen ist berichtet worden.
In klinischen Studien an Nierentransplantationspatienten, die Envarsus erhielten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 2% der Patienten) Tremor, Diabetes mellitus, erhöhte Kreatininwerte im Blut, Harnwegsinfektionen, Bluthochdruck, BK-Virusinfektion, Nierenfunktionsstörungen, Durchfall, Toxizität verschiedener Mittel und toxische Nephropathie, von denen jeweils bekannt ist, dass sie unter immunsuppressiver Therapie in der jeweiligen Patientenpopulation auftreten. Alles in allem scheint es keine signifikanten Unterschiede im Muster der unerwünschten Ereignisse, bei denen ein Zusammenhang mit dem verabreichten Arzneimittel vermutet wird, zwischen einmal täglich Envarsus und Tacrolimus-Kapseln mit sofortiger Freisetzung (Prograf) zu geben.
In klinischen Studien an Lebertransplantationspatienten, die Envarsus erhielten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 2% der Patienten) Tremor, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Hyperkaliämie, Bluthochdruck, Nierenversagen, erhöhte Kreatininwerte im Blut, Schwindel, Hepatitis C, Muskelkrämpfe, Dermaphytosen, Leukopenie, Sinusitis und Infektionen der oberen Atemwege (URTI, upper respiratory tract infections), von denen jeweils bekannt ist, dass sie unter immunsuppressiver Therapie in der jeweiligen Patientenpopulation auftreten. Wie bei den Nierentransplantatempfängern scheint es keine signifikanten Unterschiede im Muster der unerwünschten Arzneimittelwirkungen, bei denen ein Zusammenhang mit dem verabreichten Arzneimittel vermutet wird, zwischen einmal täglich Envarsus und Tacrolimus-Kapseln mit sofortiger Freisetzung (Prograf) zu geben.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
Bisher liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierung vor. Es wurde über mehrere Fälle berichtet, in denen Tacrolimus versehentlich in zu hohen Dosen eingenommen wurde. Dabei wurden unter anderem folgende Symptome beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie und erhöhte Blut-Harnstoff-Stickstoff-, Serumkreatinin- und Alaninaminotransferasespiegel.
Behandlung
Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sind allgemein unterstützende Massnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.
Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Es liegen vereinzelte Erfahrungen über Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Konzentrationen im Plasma vor, bei denen der Einsatz von Hämofiltration bzw. Diafiltration toxische Tacrolimus-Spiegel senken konnte. Im Falle einer oralen Intoxikation können eine Magenspülung und/oder die Einnahme von adsorbierenden Mitteln (z.B. Aktivkohle) von Nutzen sein, wenn sie kurz nach der Überdosierung zum Einsatz kommen.
Es sollte jedoch beachtet werden, dass es keine direkten Erfahrungen mit Überdosierungen von Envarsus gibt.
Eigenschaften/WirkungenPharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Calcineurin-Inhibitoren,
ATC-Code
L04AD02
Wirkungsmechanismus
Pharmakodynamik
Auf molekularer Ebene dürften die Wirkungen von Tacrolimus durch seine Bindung an ein zytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt werden, das für die Anreicherung der Verbindung im Zellinnern verantwortlich ist. Der Komplex aus FKBP12 und Tacrolimus geht mit Calcineurin eine spezifische und kompetitive Bindung ein und inhibiert Calcineurin. Dies führt zu einer calciumabhängigen Hemmung von Signaltransduktionswegen in der T-Zelle und verhindert damit die Transkription einer bestimmten Reihe von Zytokin-Genen.
Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden konnte.
Tacrolimus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die Transplantatabstossung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen und die von den T-Helferzellen abhängige Proliferation der B-Zellen, ferner die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, Interleukin-3 und γ-Interferon) sowie die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.
Klinische Wirksamkeit
Ergebnisse aus klinischen Studien mit einmal täglich angewendetem Tacrolimus, Envarsus:
Nierentransplantation
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Envarsus und Prograf wurde jeweils in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) und Kortikosteroiden und IL-2-Rezeptor-Antagonisten, dem Behandlungsstandard, in einer randomisierten doppelblinden, Doppel Dummy Noninferioritätsstudie zum Vergleich von Envarsus mit Prograf bei 543 de novo Nierentransplantatempfängern verglichen. Die Noninferioritätsschwelle wurde auf 10% festgelegt.
Der Anteil Patienten mit einer oder mehr Episoden von klinisch vermuteten und behandelten Abstossungsreaktionen während der 360 Tage dauernden Studie betrug in der Envarsus-Gruppe (N = 268) 13,8% und 15,6% in der Gruppe, die Prograf erhielt (N = 275). Die Ereignisrate der durch zentral befundete Biopsie-bestätigten akuten Abstossungsreaktionen (BPAR) während der 360 Tage dauernden Studie betrug in der Envarsus-Gruppe (N = 268) 13,1% und 13,5% in der Gruppe, die Prograf erhielt (N = 275). Die Wirksamkeitsversagerrate («efficacy failure rate»), die mit dem kombinierten Endpunkt aus Tod, Transplantatverlust, zentral befundeter BPAR und der Rate der Patienten, die nicht nachverfolgt werden konnten, bestimmt wurde, betrug in der Envarsus-Gruppe 18,3% und der Prograf-Gruppe 19,6%. Die Behandlungsdifferenz (Envarsus - Prograf) betrug -1,35% (95% Konfidenzintervall [-7,94%, 5,27%]). Mit der Behandlung einhergehende tödliche Nebenwirkungen traten bei 1,8% der Envarsus-Patienten und bei 2,5% der Prograf-Patienten auf.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Envarsus und Prograf wurde jeweils in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) oder Mycophenolat-Natrium (MPS) und Kortikosteroiden in einer offenen Noninferioritätsstudie bei 324 stabilen Nierentransplantatempfängern verglichen. Die Noninferioritätsschwelle wurde auf 10% festgelegt. Die Ereignisrate der durch lokal befundete Biopsiebestätigten akuten Abstossungsreaktionen (BPAR) während der 360 Tage dauernden Studie betrug in der Envarsus-Gruppe (N = 162) nach Umstellung von Prograf in einem Dosisverhältnis von 1:0,7(mg: mg) 1,2% und 1,2% in der Gruppe, die weiter Prograf (N = 162) erhielt. Die Wirksamkeitsversagerrate, die mit dem kombinierten Endpunkt aus Tod, Transplantatverlust, lokal befundeter BPAR und der Rate der Patienten, die nicht nachverfolgt werden konnten, definiert wurde, betrug in der Envarsus- und der Prograf-Gruppe jeweils 2,5%. Die Behandlungsdifferenz (Envarsus - Prograf) betrug 0% (95% Konfidenzintervall [-4,21%, 4,21%]). Die Rate des Therapieversagens («treatment failure rate»), die mit dem gleichen kombinierten Endpunkt, jedoch mit zentral befundeter BPAR bestimmt wurde, betrug 1,9% in der Envarsus-Gruppe und 3,7% in der Prograf-Gruppe (95% Konfidenzintervall [-6,51%, 2,31%]). Mit der Behandlung einhergehende tödliche Nebenwirkungen traten bei 1,2% der Envarsus-Patienten und bei 0,6% der Prograf-Patienten auf.
Lebertransplantation
Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit von Envarsus und Kapseln mit Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung (Prograf) wurde, jeweils in Kombination mit Kortikosteroiden, wurde in einer offenen Studie bei 117 Lebertransplantatempfängern untersucht, von denen 88 eine Behandlung mit Envarsus erhielten. In einer offenen de-novo-Lebertransplantationsstudie wurden 29 Teilnehmer mit Envarsus behandelt. Die Studie hatte zwei primäre Endpunkte: 1) pharmakokinetische Parameter und 2) Anteil der Patienten, die während der ersten 14 Tagen nach der Transplantation ausreichende Talspiegel von 5-20 ng/ml erreichten. Die Wirksamkeit war ein sekundärer Endpunkt, der bei Patienten gemessen wurde, welche die Langzeitnachbehandlung abgeschlossen hatten. Die Ereignisrate der durch Biopsie bestätigten akuten Abstossungen während der 360 Tage dauernden Studie unterschied sich nicht signifikant zwischen der Envarsus-Gruppe und der Gruppe, die Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung erhielt. Die Häufigkeit der unter der Behandlung auftretenden tödlichen Nebenwirkungen in der kombinierten Population aus de novo und stabilen Lebertransplantationspatienten unterschied sich nicht zwischen der Envarsus-Gruppe und der Gruppe, die Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung erhielt. Tödliche Nebenwirkungen traten bei 2,3% der Envarsus-Gruppe und bei 2,3% in der Gruppe Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung auf.
PharmakokinetikAbsorption
Die orale Bioverfügbarkeit von Envarsus war verringert, wenn das Arzneimittel nach einer Mahlzeit verabreicht wurde; die Resorption war um 55% verringert und die maximale Plasmakonzentration um 22%, wenn es unmittelbar nach einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde. Daher sollte Envarsus generell auf leeren Magen eingenommen werden, um eine maximale Resorption zu erzielen.
Beim Menschen konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus aus dem gesamten Magen-Darm-Trakt resorbiert wird. Verfügbares Tacrolimus wird im Allgemeinen rasch resorbiert. Envarsus ist eine retardierte Tacrolimus-Formulierung. Dies führt zu einem verlängerten Resorptionsprofil nach oraler Gabe, wobei die maximale Blutkonzentration (Cmax) im Steady State im Durchschnitt nach ca. 6 Stunden (tmax) erreicht wird.
Die Resorption ist unterschiedlich und die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von oral gegebenem Tacrolimus liegt im Bereich von 20%-25% (individueller Schwankungsbereich bei erwachsenen Patienten 6%-43%) nach oraler Gabe. Die orale Bioverfügbarkeit für Envarsus ist bei nierentransplantierten Patienten im Vergleich zu der gleichen Dosis Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung (Prograf) ca. 40% höher.
Im Vergleich zu Tacrolimus mit sofortiger Freisetzung (Prograf) und einer einmal täglichen Tacrolimus-Retardformulierung (Advagraf) wurden für Envarsus höhere Cavg (~ 50%), eine verringerte Fluktuation zwischen Spitzen- und Talspiegeln (Cmax/Cmin) und eine längere Tmax gemessen. Die Mittelwerte für Cmax, die prozentuale Fluktuation und der prozentuale Swing waren bei Verabreichung von Envarsus-Tabletten deutlich niedriger.
Im Steady State ist eine stark ausgeprägte Korrelation zwischen AUC und den Talspiegeln von Envarsus im Vollblut zu beobachten. Aus diesem Grund liefert die Überwachung der Talspiegel im Vollblut gute Schätzwerte für die systemische Exposition.
Invitro-Test-Ergebnisse zeigen, dass sich in vivo durch Alkoholkonsum kein Risiko für eine unkontrollierte Wirkstofffreisetzung (Dose dumping) ergibt.
Distribution
Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach einer intravenösen Infusion durch ein 2-Phasen-Modell beschrieben werden.
Im systemischen Kreislauf wird Tacrolimus in hohem Masse an die Erythrozyten gebunden, sodass das Vollblut- zu Plasma-Konzentrationsverhältnis ca. 20:1 beträgt. Im Plasma wird Tacrolimus grösstenteils (>98,8%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Serumalbumin und α-1saures Glykoprotein.
Tacrolimus wird im Organismus weitgehend verteilt. Im Steady State beträgt das auf die Plasmaspiegel bezogene Verteilungsvolumen ca. 1300 l (bei gesunden Probanden) nach intravenöser Gabe. Das auf der Grundlage von Vollblutkonzentrationen berechnete Verteilungsvolumen beträgt im Durchschnitt 47,6 l.
Metabolismus
Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch das Cytochrom P450-3A4 (CYP3A4) und durch Cytochrom P450-3A5 (CYP3A5). Ferner unterliegt Tacrolimus in der Darmwand einer erheblichen Metabolisierung. Es konnten mehrere Metaboliten nachgewiesen werden, von denen in vitro nur einer eine mit dem Effekt von Tacrolimus vergleichbare immunsuppressive Aktivität aufweist. Die anderen Metaboliten verursachen nur eine schwache oder überhaupt keine Immunsuppression. Im systemischen Kreislauf liegt nur einer der inaktiven Metaboliten in geringen Konzentrationen vor. Demnach leisten die Metaboliten keinen Beitrag zur pharmakologischen Wirkung von Tacrolimus.
Elimination
Tacrolimus ist eine Substanz mit einer niedrigen Clearance. Bei gesunden Probanden beträgt die durchschnittliche Gesamtkörper-Clearance, die über Vollblutkonzentrationen ermittelt wurde, 2,25 l/h. Bei erwachsenen Leber-, Nieren- und Herztransplantationspatienten wurden Werte von 4,1 l/h, 6,7 l/h bzw. 3,9 l/h ermittelt. Faktoren wie ein niedriger Hämatokritwert und geringe Proteinkonzentrationen, die zu einer Zunahme der ungebundenen Fraktion von Tacrolimus führen oder eine durch Behandlung mit Kortikosteroiden herbeigeführte Verstärkung des Metabolismus sollen für die nach der Transplantation beobachteten höheren Clearance-Raten verantwortlich sein.
Tacrolimus hat eine lange und von Fall zu Fall unterschiedliche Halbwertzeit. Bei gesunden Probanden beträgt die durchschnittliche Halbwertzeit nach Gabe von Envarsus im Vollblut ca. 30 Stunden.
Sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Gabe von 14Cmarkiertem Tacrolimus wurde der grösste Teil der Radioaktivität in den Fäzes ausgeschieden. Ca. 2% der Radioaktivität wurden im Urin eliminiert. Der Anteil von unverändertem Tacrolimus im Urin und in den Fäzes lag unter 1%. Dies lässt darauf schliessen, dass Tacrolimus vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert wird, wobei die Ausscheidung hauptsächlich über die Galle erfolgt.
Präklinische DatenBei der Ratte und beim Pavian konnte in Toxizitätsstudien nachgewiesen werden, dass Nieren und Pankreas die wichtigsten toxikologischen Zielorgane von Tacrolimus sind. Bei der Ratte verursachte Tacrolimus toxische Wirkungen auf das Nervensystem und die Augen. Beim Kaninchen kam es nach intravenöser Gabe von Tacrolimus zu reversiblen kardiotoxischen Effekten.
Mutagenität
Die in vitro- und in vivo-Mutagenitätstests zeigen keine Anzeichen einer mutagenen Wirkung von Tacrolimus. Die Toxizitätsversuche über ein Jahr an Ratten und Pavianen sowie die langfristigen Karzinogenitätsstudien über 18 Monate an der Maus und über 24 Monate an der Ratte mit höchst tolerierten Dosen von 2,5–5 mg/kg deuten darauf hin, dass Tacrolimus keinerlei direkte karzinogene Wirkung hat.
Karzinogenität
Die Untersuchungen, die zur systemischen Karzinogenität mit Tacrolimus durchgeführt wurden (Mäuse: 18 Monate, Ratten: 24 Monate), zeigten kein karzinogenes Potenzial.
Reproduktionstoxizität
Bei der Ratte waren Fertilität, embryonale und fetale Entwicklung sowie peri- und postnatale Entwicklung nur verändert, wenn toxische Dosierungen (3,2 mg/kg/Tag) verabreicht wurden. Die einzige Ausnahme war ein reduziertes Geburtsgewicht bei Dosierungen von 0,1 mg/kg/Tag.
Bei Kaninchen wurden toxische Wirkungen auf Embryo und Fötus ausschliesslich bei Dosierungen von 1,0 mg/kg/Tag beobachtet; diese wiesen auch bei den Muttertieren eine signifikante Toxizität auf.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach Öffnen des Aluminiumbeutels Retardtabletten innerhalb von 45 Tagen aufbrauchen.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung (Beutel aus Aluminiumfolie) aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Envarsus Retardtabletten sind unzerteilt und sofort zu schlucken, nachdem sie aus der Blisterpackung entnommen wurden. Der Patient ist darauf aufmerksam zu machen, das in der Aluminiumverpackung enthaltene Trockenmittel nicht zu verschlucken.
Zulassungsnummer66275 (Swissmedic).
PackungenEnvarsus Retardtabletten 0,75 mg: Packungen zu 30 [A]
Envarsus Retardtabletten 1 mg: Packungen zu 30 [A]
Envarsus Retardtabletten 4 mg: Packungen zu 30 [A]
PVC/Alu-Blisterpackungen mit je 10 Retardtabletten. 3 Blisterpackungen sind in einem Beutel aus Aluminiumfolie mit Trockenmittel verpackt.
ZulassungsinhaberinChiesi SA, Villars-sur-Glâne.
Auslieferfirma
OM Pharma Suisse SA, Villars-sur-Glâne.
Stand der InformationJuli 2023.
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