ZusammensetzungWirkstoffe
Tacrolimus.
Hilfsstoffe
0.2 mg Granulat
Hypromellose (E464), Croscarmellose-Natrium (E 468) (Natriumgehalt: 0.02 mg), Lactose-Monohydrat (99.4 mg) ad granulatum.
1 mg Granulat
Hypromellose (E464), Croscarmellose-Natrium (E 468) (Natriumgehalt: 0.09 mg), Lactose-Monohydrat (497.0 mg) ad granulatum.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenProphylaxe der Abstossung allogener Leber-, Nieren- oder Herztransplantate bei Erwachsenen und Kindern.
Behandlung von Transplantatabstossungen, die auf andere immunsuppressive Therapien nicht ansprechen, bei Erwachsenen und Kindern.
Dosierung/AnwendungModigraf ist eine Granulat-Formulierung von Tacrolimus zur zweimal täglichen Anwendung. Die Behandlung mit Modigraf erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen.
Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien gedacht. Modigraf wird normalerweise in der ersten postoperativen Phase in Kombination mit anderen Immunsuppressiva gegeben. Die Dosis richtet sich dabei nach dem gewählten immunsuppressiven Regime. Die Dosierung von Modigraf sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstossung und Verträglichkeit im Einzelfall und auf Blutspiegelbestimmungen beruhen (siehe unten unter «Empfehlungen zu den angestrebten Talspiegeln im Vollblut»). Wenn klinische Zeichen einer Transplantatabstossung auftreten, ist eine Veränderung der immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.
Sorgfältige und wiederholte Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel sind während der ersten zwei Wochen nach Transplantation empfohlen, um eine angemessene Wirkstoff-Exposition in der unmittelbaren Nachtransplantationsphase sicherzustellen. Da Tacrolimus eine Substanz mit niedriger Clearance ist, kann es nach der Einstellung auf die Modigraf-Therapie einige Tage dauern, bis das Steady State erreicht ist (siehe unten unter «Empfehlungen zu den angestrebten Talspiegeln im Vollblut» und «Pharmakokinetik»).
Eine Umstellung zwischen Modigraf und den Kapseln mit retardierter Freisetzung (Advagraf) sollte nicht erfolgen, da klinisch relevante Unterschiede der Bioverfügbarkeit beider Formulierungen nicht ausgeschlossen werden können. Im Allgemeinen ist eine unachtsame, versehentliche oder unbeaufsichtigte Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung gefährlich. Aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen Exposition von Tacrolimus kann dies zu Transplantatabstossungen oder zu einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen, einschliesslich Unter- oder Überimmunsuppression, führen. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Nach einer Umstellung auf eine alternative Formulierung, müssen eine therapeutische Arzneimittelüberwachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition von Tacrolimus erhalten bleibt.
Anwendung
Die Tacrolimus-Therapie wird generell mit oraler Gabe initiiert. Falls erforderlich, kann die Tacrolimusgabe mit Modigraf-Granulat, suspendiert in Wasser, über eine Nasensonde eingeleitet werden.
Es empfiehlt sich, die orale Tagesdosis von Modigraf verteilt auf zwei getrennte Dosen (z.B. morgens und abends) einzunehmen.
Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption sollte Modigraf-Granulat auf nüchternen Magen oder mindestens 1 Stunde vor bzw. 2 bis 3 Stunden nach der Mahlzeit gegeben werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Die benötigte Dosis wird mittels Körpergewicht des Patienten unter Berücksichtigung der kleinstmöglichen Anzahl von Beuteln berechnet. Falls möglich, für die Zubereitung der Suspension Schutzhandschuhe tragen. Die Hände sollten anschliessend gewaschen werden. 2 ml Wasser (mit Raumtemperatur) sollten pro 1 mg Tacrolimus zur Herstellung der Suspension (bis maximal 50 ml, abhängig vom Körpergewicht) in einem Becher verwendet werden. Materialien, die Polyvinylchlorid (PVC) enthalten, dürfen nicht verwendet werden (siehe «Inkompatibilitäten»). Granulat zum Wasser geben und rühren. Es ist nicht empfohlen, Flüssigkeiten oder Gegenstände zu benutzen, um den Beutel zu leeren. Die Suspension kann mit einer Spritze aufgenommen oder vom Patienten direkt geschluckt werden. Danach wird der Becher einmal mit der gleichen Menge Wasser gespült und dieses Wasser vom Patienten eingenommen. Die Suspension sollte sofort nach Zubereitung verwendet werden.
Prophylaxe der Nierentransplantatabstossung
Erwachsene
Die orale Modigraf-Therapie sollte mit 0,20-0,30 mg/kg/Tag in zwei getrennten Dosen (z.B. morgens und abends) beginnen. Die Gabe sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann, sollte eine intravenöse Therapie mit 0,05-0,10 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion eingeleitet werden.
Pädiatrische Patienten
Als orale Initialdosis sollten 0,30 mg/kg/Tag in zwei getrennten Dosen (z.B. morgens und abends) gegeben werden. Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann, sollte eine initiale intravenöse Dosis von 0,075-0,100 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion gegeben werden.
Dosisanpassungen nach Transplantation bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten
Die Tacrolimus-Dosierungen werden nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt und eine Tacrolimus-basierte Dualtherapie fortgesetzt werden. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.
Prophylaxe der Lebertransplantatabstossung
Erwachsene
Die orale Modigraf-Therapie sollte mit 0,10-0,20 mg/kg/Tag in zwei getrennten Dosen (z.B. morgens und abends) beginnen. Die Gabe sollte ca. 12 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann, sollte eine intravenöse Therapie mit 0,01-0,05 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion eingeleitet werden.
Pädiatrische Patienten
Als orale Initialdosis sollten 0,30 mg/kg/Tag in zwei getrennten Dosen (z.B. morgens und abends) gegeben werden. Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann, sollte eine initiale intravenöse Dosis von 0,05 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion gegeben werden.
Dosisanpassungen nach Transplantation bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten
Die Tacrolimus-Dosierungen werden nach Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt und eine Tacrolimus-basierte Monotherapie fortgesetzt werden. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.
Prophylaxe der Herztransplantatabstossung
Erwachsene
Modigraf kann zusammen mit Antikörper-Induktion (erlaubt einen späteren Beginn der Tacrolimus-Therapie) oder alternativ bei klinisch stabilen Patienten ohne Antikörper-Induktion eingesetzt werden.
Nach Antikörper-Induktion sollte die orale Modigraf-Behandlung mit einer Dosis von 0,075 mg/kg/Tag verteilt auf zwei getrennte Dosen (z.B. morgens und abends) beginnen. Die Gabe sollte innerhalb von 5 Tagen nach Abschluss der Operation, sobald sich der klinische Zustand des Patienten stabilisiert hat, beginnen. Wenn die Dosis aufgrund des klinischen Zustandes des Patienten oral nicht gegeben werden kann, sollte eine intravenöse Therapie mit 0,01 bis 0,02 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung) als 24-Stunden-Dauerinfusion eingeleitet werden.
In Veröffentlichungen wurde ein alternatives Verfahren, bei dem die orale Therapie mit Tacrolimus innerhalb von 12 Stunden nach der Transplantation aufgenommen wurde, beschrieben. Dieser Ansatz wurde Patienten ohne Organdysfunktion (z.B. Nierendysfunktion) vorbehalten. In diesem Falle wurde eine Initialdosis von oralem Tacrolimus von 2 bis 4 mg pro Tag in Kombination mit Mycophenolat-Mofetil und Kortikosteroiden oder in Kombination mit Sirolimus und Kortikosteroiden genommen.
Pädiatrische Patienten
Tacrolimus wurde mit oder ohne Antikörper-Induktion nach pädiatrischer Herztransplantation eingesetzt.
Bei Patienten ohne Antikörper-Induktion beträgt die empfohlene Anfangsdosis, falls die Tacrolimustherapie intravenös begonnen wird, 0,03–0,05 mg/kg/Tag (mit Prograf 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung), gegeben als 24 Stunden Dauerinfusion mit Tacrolimus-Vollblutzielspiegel von 15–25 ng/ml. Die Patienten sollten sobald klinisch möglich auf orale Gabe umgestellt werden. Die erste orale Dosis sollte 0,30 mg/kg/Tag betragen und 8 bis 12 Stunden nach Ende der intravenösen Gabe beginnen.
Wenn eine orale Modigraf-Therapie begonnen wird, beträgt nach Antikörper-Induktion die empfohlene Anfangsdosis 0,10–0,30 mg/kg/Tag, verteilt auf zwei getrennte Dosen (z.B. morgens und abends).
Dosisanpassungen nach Transplantation bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten
Normalerweise werden die Tacrolimusdosen nach einer Transplantation reduziert. Eine Besserung des klinischen Zustandes des Patienten nach der Transplantation kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern und kann weitere Dosisanpassungen erforderlich machen.
Umstellung zwischen Modigraf- und Prograf-Tacrolimus-Formulierungen
Bei Gesunden war nach Gabe einer Einzeldosis die systemische Tacrolimus-Exposition (AUC) für Modigraf nahezu 18% höher als für Prograf-Kapseln. Es liegen keine Daten zur Sicherheit von Modigraf-Granulat bei vorübergehender Umstellung von Prograf oder Advagraf bei schwerkranken Patienten vor.
Stabile Transplantatempfänger unter einer Modigraf-Granulat-Therapie sollten, wenn eine Umstellung auf Prograf-Kapseln erforderlich ist, im Verhältnis 1:1 mg:mg bezogen auf die gesamte Tagesdosis umgestellt werden. Wenn gleiche Dosierungen nicht möglich sind, sollte die gesamte Prograf-Tagesdosis auf die nächste mögliche Dosierung aufgerundet werden. Die höhere Dosis sollte am Morgen und die niedrigere Dosis am Abend gegeben werden.
Genauso sollte bei der Umstellung eines Patienten von Prograf-Kapseln auf Modigraf-Granulat die gesamte Tagesdosis von Modigraf vorzugsweise mit der gesamten Prograf-Tagesdosis übereinstimmen. Wenn eine Umstellung auf der Basis gleicher Dosierungen nicht möglich ist, sollte die gesamte Tagesdosis von Modigraf abgerundet werden auf die nächste Tagesdosis, die mit 0,2 und 1 mg Beuteln möglich ist.
Die gesamte Tagesdosis von Modigraf-Granulat sollte in zwei gleichen Dosen gegeben werden. Wenn gleiche Dosierungen nicht möglich sind, sollte die höhere Dosis am Morgen und die niedrigere am Abend gegeben werden. Der Inhalt der Modigraf-Beutel darf nicht geteilt eingenommen werden.
Tacrolimus-Talspiegel sollten vor der Umstellung und innerhalb von 1 Woche nach Umstellung gemessen werden. Dosisanpassungen sollten vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine vergleichbare systemische Exposition aufrechterhalten wird.
Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus
Bei der Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus ist Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Die kombinierte Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus wird nicht empfohlen. Mit der Tacrolimus-Therapie sollte begonnen werden, nachdem die Ciclosporin Blutkonzentrationen und der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt wurden. Die Gabe sollte in Gegenwart von erhöhten Ciclosporin Blutkonzentrationen verzögert werden. In der Praxis wurde die Tacrolimus-basierte Therapie 12–24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin begonnen. Da die Ciclosporin-Clearance beeinträchtigt sein kann, sind die Ciclosporin-Blutspiegel auch nach der Umstellung auf Modigraf zu überwachen.
Behandlung der Transplantatabstossung
Zur Behandlung von Abstossungsreaktionen wurden bereits höhere Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler / polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Anzeichen von Toxizität, wie schwere Nebenwirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), muss die Modigraf-Dosis gegebenenfalls herabgesetzt werden.
Behandlung der Transplantatabstossung nach Nieren- oder Lebertransplantation – Erwachsene und pädiatrische Patienten
Nach einer Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Modigraf zweimal täglich muss die Behandlung mit der jeweils bei Nieren- und Lebertransplantation empfohlenen oralen Initialdosis für die primäre Immunsuppression beginnen.
Behandlung der Transplantatabstossung nach Herztransplantation - Erwachsene und pädiatrische Patienten
Bei erwachsenen Patienten, die auf Modigraf umgestellt werden, ist eine orale Initialdosis von 0,15 mg/kg/Tag verteilt auf zwei getrennte Dosen (z.B. morgens und abends) zu geben.
Bei pädiatrischen Patienten, die auf Modigraf umgestellt wurden, sollte eine orale Dosis von 0,20-0,30 mg/kg/Tag aufgeteilt auf zwei getrennte Dosen (z.B. morgens und abends) gegeben werden.
Empfehlungen zu den angestrebten Talspiegeln im Vollblut
Die Dosis sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstossung und Verträglichkeit im Einzelfall unter Zuhilfenahme von Tacrolimus-Talspiegel-Kontrollen im Vollblut beruhen.
Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit individuellen Werten zu vergleichen. In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden überwacht. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C12) und systemischer Exposition (AUC0-12) ist bei den zwei Formulierungen Modigraf-Granulat und Prograf-Kapseln vergleichbar.
Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus geboten. Die Bestimmung der Tacrolimus-Talspiegel sollte ca. 12 Stunden nach der Gabe von Modigraf-Granulat unmittelbar vor der nächsten Dosis erfolgen. Es wird empfohlen häufige Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel während der ersten 2 Wochen nach Transplantation durchzuführen, gefolgt von periodischen Kontrollen während der Erhaltungstherapie. Bluttalspiegel sollten mindestens zweimal wöchentlich in der frühen Phase nach Transplantation und während der Erhaltungstherapie periodisch gemessen werden. Bluttalspiegel von Tacrolimus sollten auch bei Vorliegen von klinischen Anzeichen von Toxizität oder akuter Abstossung nach Umstellung von Modigraf-Granulat auf Prograf-Kapseln, Dosisanpassungen, Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die die Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändern könnten, eng kontrolliert werden (siehe «Interaktionen»). Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen. Da Tacrolimus eine Substanz mit einer niedrigen Clearance ist, können daher nach Anpassungen an das Modigraf-Dosisregime mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist (siehe «Pharmakokinetik»).
Die Daten von klinischen Studien lassen darauf schliessen, dass eine erfolgreiche Behandlung in den meisten Fällen möglich ist, wenn die Talspiegel im Blut 20 ng/ml nicht überschreiten. Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist die klinische Situation des Patienten zu berücksichtigen. In der klinischen Praxis liegen die Talspiegel im Vollblut in der ersten Zeit nach Lebertransplantationen gewöhnlich im Bereich von 5-20 ng/ml und bei nieren- und herztransplantierten Patienten bei 10-20 ng/ml. Während der darauffolgenden Erhaltungstherapie von Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern lagen die Blutkonzentrationen in der Regel im Bereich von 5-15 ng/ml.
Dosisanpassungen in speziellen Patientenpopulationen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Zur Aufrechterhaltung von Bluttalspiegeln im angestrebten Bereich kann bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen eine Herabsetzung der Dosis erforderlich sein.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus ausübt, kann davon ausgegangen werden (siehe «Pharmakokinetik»), dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Aufgrund des nephrotoxischen Potentials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (einschliesslich einer regelmässigen Bestimmung der Serumkreatininspiegel, einer Berechnung der Kreatininclearance und einer Überwachung des Harnvolumens) empfohlen.
Ethnische Zugehörigkeit
Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe höhere Tacrolimus-Dosen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.
Geschlecht
Es gibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten andere Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.
Ältere Patienten
Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist.
Kinder und Jugendliche
Normalerweise benötigen pädiatrische Patienten 1 ½ bis 2 mal höhere Dosen als Erwachsene, um vergleichbare Blutspiegel zu erreichen.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegen Tacrolimus, Macrolide oder einen der Hilfsstoffe.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenEs liegen keine Daten zur Sicherheit von Modigraf-Granulat bei vorübergehender Umstellung von Prograf oder Advagraf bei schwerkranken Patienten vor.
Modigraf und Advagraf sollten nicht gegenseitig ausgetauscht werden, da ein klinisch relevanter Unterschied in der Bioverfügbarkeit zwischen beiden Formulierungen nicht ausgeschlossen werden kann. Orale Tacrolimus-Formulierungen sind ohne klinische Überwachung nicht austauschbar. Anwendungsfehler, einschliesslich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, oder zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit ähnlicher Freisetzung, sind beobachtet worden. Dies hat zu schwerwiegenden Nebenwirkungen geführt, einschliesslich Transplantatabstossungen oder anderen Nebenwirkungen, welche infolge von Tacrolimus-Unter- oder Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten. Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»). Nach Umstellung auf eine alternative Formulierung müssen eine engmaschige therapeutische Arzneimittelüberwachung durchgeführt und Dosisanpassungen vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine vergleichbare systemische Exposition aufrechterhalten wird.
In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemässig zu überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Nüchternwerte des Blutzuckerspiegels, Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter, Blutgerinnungswerte und Plasmaproteine. Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen ist eine Anpassung des immunsuppressiven Regimes in Erwägung zu ziehen.
Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial– besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin, Rifabutin) – mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus-Dosis angepasst werden kann um eine vergleichbare Blutkonzentration von Tacrolimus zu erhalten. Ausgeprägte Dosisreduktionen von >90% können bei einzelnen Patienten notwendig sein, vor allem bei der Verabreichung von Telaprevir.
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A4-Inhibitoren wird in den ersten Tagen der gemeinsamen Verwendung nachdrücklich eine frühe und häufige, kontinuierliche Überwachung des Tacrolimus-Spiegels im Blut empfohlen. Ebenso wird nachdrücklich empfohlen, die Nierenfunktion zu überwachen sowie den Patienten auf eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm und auf andere Nebenwirkungen hin zu beobachten (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimus-Spiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, oder auch zu einem Anstieg der Tacrolimusspiegel im Blut und einer möglichen Intoxikation mit Tacrolimus führen können, sind pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, oder andere pflanzliche Präparate, während einer Behandlung mit Modigraf zu vermeiden (siehe «Interaktionen»).
Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Eine hohe Kaliumeinnahme oder kaliumsparende Diuretika sollten vermieden werden (siehe «Interaktionen»).
Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die bekanntermassen neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen (siehe «Interaktionen»).
Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
P-Glykoprotein
Vorsicht ist geboten, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die das P-Glykoprotein hemmen, da es zu einem Anstieg der Tacrolimus-Spiegel kommen kann. Die Tacrolimuskonzentration im Vollblut und der klinische Zustand des Patienten sind engmaschig zu überwachen. Möglicherweise ist eine Anpassung der Tacrolimus-Dosis erforderlich (siehe «Interaktionen»).
Gastrointestinale Erkrankungen
Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurden gastrointestinale Perforationen berichtet. Alle berichteten Fälle wurden als Komplikationen des transplantations-chirurgischen Eingriffs erachtet oder beinhalteten zusätzlich Infektionen, Divertikel oder maligne Neoplasien. Da die gastrointestinale Perforation lebensbedrohlich sein kann, sollten unverzüglich angemessene medizinische bzw. chirurgische Massnahmen erfolgen.
Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können.
Herzerkrankungen
In seltenen Fällen war unter Tacrolimus insbesondere bei Kindern eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten. Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat bei Tacrolimus-Talspiegeln im Blut auf, die weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischen Störungen erhöhen, sind ein bereits bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und Ödem. Dementsprechend sind stark gefährdete Patienten, speziell kleine Kinder und diejenigen unter einer massiven Immunsuppression, z.B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z.B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9-12 Monaten). Bei auffälligen Befunden sollte eine Herabsetzung der Modigraf-Dosis oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht gezogen werden. Tacrolimus kann das QT-Intervall verlängern und Torsades de Pointes hervorrufen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, einschliesslich Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Anormalitäten. Vorsicht ist ebenso geboten bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Anomalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus–Exposition erhöhen (siehe «Interaktionen»).
Lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome
Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen entwickelt haben («Unerwünschte Wirkungen»). Eine Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyten-Antikörpern (d.h. Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von EBV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen. Es gibt Berichte über EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben. Aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Modigraf die EBV-VCA-Serologie untersucht werden. Während der Behandlung empfiehlt sich eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR. Ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen.
Wie auch bei anderen immunsuppressiven Substanzen ist nicht bekannt, wie gross das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Lichtschutzfaktor eingeschränkt werden.
Opportunistische Infektionen
Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Modigraf, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen). Dazu gehören CMV Infektion, BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen.
Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krämpfen und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig, nachdem geeignete Massnahmen ergriffen wurden.
Nephrotoxizität
Tacrolimus kann bei Transplantationspatienten aufgrund seiner vasokonstriktiven Wirkung auf die Nierengefässe, aufgrund einer toxischen Tubulopathie und aufgrund tubulär-interstitieller Effekte zu einer akuten und chronischen Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Niereninsuffizienz) führen. Eine akute Niereninsuffizienz kann zu erhöhten Serumkreatininwerten, zu Hyperkaliämie, verminderter Harnstoffausscheidung und Hyperurikämie führen und ist normalerweise reversibel. Eine chronische Niereninsuffizienz ist gekennzeichnet durch eine fortschreitende Nierenfunktionsstörung, erhöhten Harnstoff im Blut und Proteinurie. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig überwacht werden, damit die Dosierung von Tacrolimus angepasst werden kann. Möglicherweise muss die Dosis vorübergehend reduziert oder abgesetzt werden. Eine akute Niereninsuffizienz ohne aktive Intervention kann zu einer chronischen Niereninsuffizienz fortschreiten.
Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit anderen bekannten nephrotoxischen Arzneimitteln könnte zu einer Verstärkung der Nephrotoxizität führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit anderen bekanntermassen nephrotoxischen Arzneimitteln erforderlich ist, muss die Nierenfunktion und die Tacrolimus-Blutkonzentration häufig überwacht werden. Dosisanpassungen von Tacrolimus und/oder Begleitmedikamenten sollten zu Beginn, während der gleichzeitigen Behandlung und beim Absetzen solcher Begleitmedikamente erwogen werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Impfungen
Während der Behandlung mit Tacrolimus können Impfungen weniger wirksam sein und abgeschwächte Lebendvakzine sind gänzlich zu vermeiden.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblastopenie)
Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19- Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind, zu haben.
Augenerkrankungen
Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde von Augenerkrankungen berichtet, die manchmal zu Sehverlust führten. In einigen Fällen wurde nach Umstellung auf eine alternative immunsuppressive Therapie von einem Abklingen dieser Symptome berichtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, Veränderungen von Sehschärfe oder Farbensehen, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine sofortige Untersuchung und gegebenenfalls die Überweisung an einen Ophthalmologen empfohlen.
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) (einschliesslich hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) und thrombotische thrombozytopenische Purpura [TTP])
Thrombotische Mikroangiopathien können eine multifaktorielle Ätiologie haben. Zu den Risikofaktoren für TMA, die bei Transplantationspatienten auftreten können, gehören zum Beispiel schwere Infektionen, Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD), eine Fehlanpassung des Humanen Leukozyten-Antigens (HLA), die Verwendung von Calcineurin-Inhibitoren und mTOR-Inhibitoren (Mammalian Target of Rapamycin). Diese Risikofaktoren können entweder allein oder als Kombinationseffekt zum TMA-Risiko beitragen.
Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus und mTOR-Inhibitoren kann zum Risiko einer TMA beitragen.
Spezielle Populationen
Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei nicht-kaukasischen Patienten und bei Patienten mit erhöhtem immunologischen Risiko (z.B. nach Retransplantation, Nachweis von Panel-reaktiven Antikörpern [PRA]).
Eine Dosisreduktion kann möglicherweise bei Patienten, die eine schwere Leberinsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung») aufweisen, erforderlich sein.
Unverträglichkeit
Modigraf-Granulat enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Dieses Arzneimittel entält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Beutel, d.h. dieses Arzneimittel ist nahezu «natriumfrei».
InteraktionenMetabolische Interaktionen
Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Es gibt auch Hinweise auf eine gastrointestinale Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand. Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflussen und folglich die Blutwerte von Tacrolimus erhöhen oder senken.
Bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern oder auf andere Weise die Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen können, wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel sowie das QT-Intervall im EKG, die Nierenfunktion und Hinweise auf andere Nebenwirkungen engmaschig zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Exposition entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Stoffwechselinhibitoren
Eine Erhöhung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik mit folgenden Substanzen nachgewiesen werden:
Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Antimykotika wie Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol und Isavuconazol, sowie mit den Macrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin, HIV-Proteasehemmern (z.B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir), HCV-Proteaseinhibitoren (z.B. Telaprevir, Boceprevir, und der Kombination von Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir [bei Anwendung mit oder ohne Dasabuvir]), dem CMV Virostatikum Letermovir, dem pharmakokinetischen Verstärker Cobicistat und den Tyrosinkinase-Inhibitoren Nilotinib und Imatinib beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung solcher Substanzen muss die Tacrolimus-Dosis bei nahezu allen Patienten herabgesetzt werden.
Pharmakokinetikstudien ergaben, dass der Anstieg der Blutspiegel hauptsächlich aus der erhöhten oralen Bioverfügbarkeit von Tacrolimus, bedingt durch die Hemmung der gastrointestinalen Verstoffwechselung, resultiert. Die Auswirkung auf die Leber-Clearance ist weniger ausgeprägt.
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A4-Inhibitoren kann es zu einem sehr schnellen Anstieg des Tacrolimus-Spiegels kommen. Es wurde von Fällen mit einem sehr schnellen, starken Anstieg des Tacrolimus-Spiegels bereits innerhalb von 1–3 Tagen nach gleichzeitiger Verwendung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor wie Clarithromycin und trotz sofortiger Reduktion der Tacrolimus-Dosis berichtet. Daher wird nachdrücklich empfohlen früh, also in den ersten Tagen einer gleichzeitigen Verwendung, den Tacrolimus-Spiegel im Blut häufig und kontinuierlich zu überwachen, die Nierenfunktion zu überwachen, sowie den Patienten auf eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm und das Auftreten anderer Nebenwirkungen hin zu beobachten.
Schwächer ausgeprägte Wechselwirkungen waren mit Clotrimazol, Josamycin, Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil, Amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol, Nefazodon und (chinesischen) pflanzlichen Heilmitteln, die Extrakte der Schisandra sphenanthera enthalten, zu beobachten.
In vitro konnte gezeigt werden, dass folgende Substanzen potentielle Hemmstoffe des Tacrolimus-Stoffwechsels sind: Bromocriptin, Kortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Miconazol, Midazolam, Nilvadipin, Norethindron, Chinidin, Tamoxifen und (Triacetyl)oleandomycin.
Es wurde berichtet, dass Grapefruitsaft den Tacrolimus-Blutspiegel erhöht und daher sollte es vermieden werden, Grapefruitsaft zu trinken.
Lansoprazol und Ciclosporin können potentiell den CYP3A4-vermittelten Stoffwechsel von Tacrolimus hemmen und somit die Tacrolimus-Vollblutkonzentration erhöhen.
Andere Interaktionen, die potentiell zu erhöhten Tacrolimus Blutspiegeln führen
Tacrolimus wird in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden. Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen, die eine hohe Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen (z.B. nichtsteroidale Antiphlogistika, orale Antikoagulantien oder orale Antidiabetika), sind zu berücksichtigen.
Weitere Wechselwirkungen, die zu einer erhöhten systemischen Exposition von Tacrolimus führen können, sind mit Prokinetika (wie Metoclopramid und Cisaprid), Cimetidin und Magnesium-Aluminium-Hydroxid möglich.
Andere Interaktionen, die potentiell zu herabgesetzten Tacrolimus Blutspiegeln führen
Caspofungin senkt nachweislich die Tacrolimus-Blutspiegel. Der Wechselwirkungsmechanismus ist unbekannt.
Stoffwechselinduktoren
Eine Herabsetzung der Blutspiegel von Tacrolimus konnte in der Klinik mit folgenden Substanzen nachgewiesen werden:
Eine stark ausgeprägte Wechselwirkung wurde mit Rifampicin, Phenytoin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) festgestellt. Hier sind in fast allen Fällen höhere Tacrolimus-Dosen erforderlich. Auch mit Phenobarbital wurden klinisch bedeutsame Wechselwirkungen beobachtet. Unter Erhaltungsdosen von Kortikosteroiden war eine Herabsetzung der Tacrolimus-Blutspiegel zu verzeichnen.
Hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon, wie es bei akuten Abstossungsreaktionen eingesetzt wird, kann die Tacrolimus-Blutspiegel erhöhen oder senken.
Carbamazepin, Metamizol und Isoniazid können die Tacrolimuskonzentrationen herabsetzen.
Auswirkung eines direkt wirkenden antiviralen Arzneimittels (DAA): Während einer DAA-Therapie kann die Pharmakokinetik von Tacrolimus durch eine veränderte Leberfunktion, die im Zusammenhang mit der Clearance des Hepatitis-C-Virus steht, beeinflusst werden. Zur Gewährleistung der kontinuierlichen Wirksamkeit und Sicherheit sind eine engmaschige Überwachung und mögliche Dosisanpassungen von Tacrolimus geboten.
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Cannabidiol (P-gp-Inhibitor): Es liegen Berichte über erhöhte Tacrolimus-Blutspiegel während der gleichzeitigen Anwendung von Tacrolimus mit Cannabidiol vor. Dies kann auf die Hemmung des intestinalen P-Glykoproteins zurückzuführen sein, was zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Tacrolimus führt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und Cannabidiol ist Vorsicht geboten. Es sollte eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen stattfinden. Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wirkungen von Tacrolimus auf den Stoffwechsel anderer Arzneimittel
Tacrolimus ist als CYP3A4-Hemmer bekannt; daher kann die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, deren Stoffwechsel beeinträchtigen.
Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertzeit von Ciclosporin verlängert. Darüber hinaus kann es auch zu synergistischen/additiven nephrotoxischen Effekten kommen. Aus diesen Gründen wird die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist ebenfalls Vorsicht geboten («Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus den Phenytoinspiegel im Blut erhöht.
Da Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und damit die Hormonexposition erhöhen kann, ist bei Entscheidungen über empfängnisverhütende Massnahmen besonders vorsichtig vorzugehen.
Über die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegt nur eine beschränkte Anzahl von klinischen Daten vor, die darauf schliessen lassen, dass die Pharmakokinetik der Statine durch die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus kaum beeinflusst wird.
Die Ergebnisse aus Tierversuchen haben gezeigt, dass Tacrolimus potentiell die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringern und deren Halbwertzeit verlängern kann.
Mycophenolat-Mofetil. Vorsicht ist geboten bei einer Umstellung der Kombinationstherapie mit Ciclosporin, das den enterohepatischen Kreislauf der Mycophenolsäure beeinflusst, auf Tacrolimus, das diese Wirkung nicht ausübt, da es hierbei zu Veränderungen der Exposition gegenüber Mycophenolsäure kommen kann. Arzneimittel, die den enterohepatischen Kreislauf von Mycophenolsäure beeinflussen, können den Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Mycophenolsäure reduzieren. Eine therapeutische Arzneimittelüberwachung von Mycophenolsäure kann bei einer Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus oder umgekehrt angebracht sein.
Andere Wechselwirkungen, die den klinischen Zustand des Patienten beeinträchtigen können
Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischen oder neurotoxischen Wirkungen können diese Effekte verstärkt werden (z.B. Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin, Sulfamethoxazol+Trimethoprim, nichtsteroidale Antiphlogistika, Ganciclovir oder Aciclovir).
Eine Verstärkung der Nephrotoxizität konnte nach Gabe von Amphotericin B und Ibuprofen in Verbindung mit Tacrolimus beobachtet werden.
Da es unter Tacrolimus zu einer Hyperkaliämie oder zur Verstärkung einer bereits bestehenden Hyperkaliämie kommen kann, ist eine hohe Kaliumzufuhr oder die Verwendung kaliumsparender Diuretika (z.B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Weitere mögliche Interaktionen
Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen lassen erkennen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert. Die Resultate einer geringen Zahl von Untersuchungen an Transplantationspatienten liefern keinen Hinweis darauf, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen im Hinblick auf den Verlauf und das Ergebnis der Schwangerschaft besteht. Allerdings wurden Fälle von spontanen Fehlgeburten berichtet. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. Die Gabe von Tacrolimus an Schwangere kommt nur dann in Betracht, wenn die Behandlung unbedingt notwendig ist, keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt. Bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren). Mit einer Inzidenz 66 von 123 Geburten, d.h. 53,7%, besteht das Risiko einer Frühgeburt (<Woche 37). Die Daten zeigen aber auch, dass die Mehrheit der Neugeborenen ein normales Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter hatten und sich die Hyperkaliämie des Neugeborenen (Inzidenz 8 von 111 Neugeborenen, d.h. 7,2%), spontan wieder normalisierte.
Stillzeit
Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die Muttermilch übergeht. Da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen während der Einnahme von Tacrolimus nicht stillen.
Fertilität
Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität (siehe «Präklinische Daten»). Tacrolimus beeinflusste die Fertilität männlicher Ratten (reduzierte Spermienanzahl und –motilität, siehe «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenTacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen. Solche Effekte können bei Anwendung von Tacrolimus im Zusammenwirken mit Alkohol verstärkt in Erscheinung treten.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Tacrolimus (Modigraf) auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Unerwünschte WirkungenDas Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva lässt sich oft wegen der Grunderkrankung des Patienten und der gleichzeitigen Behandlung mit einer Vielzahl anderer Arzneimittel nicht genau ermitteln.
Die meisten der nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen sind reversibel und/oder sprechen auf eine Herabsetzung der Dosis an. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen werden nachstehend nach abnehmender Häufigkeit gelistet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, ≤1/10), gelegentlich (≥1/1.000, ≤1/100), selten (≥1/10.000, ≤1/1'000), sehr selten (≤1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Wie bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva ist bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische, protozoale) häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren.
Fälle von CMV Infektion, BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoencephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Modigraf berichtet.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Bei Patienten, welche mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschliesslich EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und Hauttumore in Verbindung mit der Behandlung mit Tacrolimus berichtet.
Erkrankungen des Blutes- und Lymphsystems
Häufig: Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Leukozytose, abnorme Erythrozytenwerte.
Gelegentlich: Panzytopenie, Neutropenie, Blutgerinnungsstörungen, thrombotische Mikroangiopathie, abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte.
Selten: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie.
Nicht bekannt: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische Anämie, febrile Neutropenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Endokrine Erkrankungen
Selten: Hirsutismus.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyperglykämische Zustände (15%), Diabetes mellitus (12%), Hyperkaliämie (12%).
Häufig: Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberbelastung, Hyperurikämie, Appetitverminderung, Anorexie, metabolische Azidose, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, andere Elektrolytstörungen.
Gelegentlich: Dehydratation, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie, Hypoglykämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (14%).
Häufig: Angstsymptome, Verwirrung und Desorientiertheit, Depression, depressive Verstimmung, affektive Störungen und Stimmungsstörungen, Alpträume, Halluzinationen, Geisteskrankheiten.
Gelegentlich: Psychotische Störungen.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Tremor (26%), Kopfschmerzen (16%).
Häufig: Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Parästhesien und Dysästhesien, periphere Neuropathien, Schwindelgefühl, Schreibstörung, Störungen des Nervensystems.
Gelegentlich: Koma, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, Paralyse und Parese, Enzephalopathie, Sprach- und Artikulationsstörungen, Amnesie.
Selten: erhöhter Muskeltonus.
Sehr selten: Myasthenie.
Nicht bekannt: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).
Augenerkrankungen
Häufig: verschwommenes Sehen, Photophobie.
Gelegentlich: Katarakt.
Selten: Blindheit.
Nicht bekannt: Optische Neuropathie.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Tinnitus.
Gelegentlich: Hypakusis.
Selten: neurosensorische Taubheit.
Sehr selten: Eingeschränktes Hörvermögen.
Herzerkrankungen
Häufig: Ischämische Störungen der Herzkranzgefässe, Tachykardie.
Gelegentlich: ventrikuläre Arrhythmien und Herzstillstand, Herzversagen, Kardiomyopathien, Ventrikelhypertrophie, supraventrikuläre Arrhythmien, Palpitationen, Auffälligkeiten bei EKG-Untersuchungen, abnorme Herz- und Pulsfrequenz, Myokardinfarkt.
Selten: Perikarderguss.
Sehr selten: Abnormales Echokardiogramm, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Torsades de Pointes.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie (24%).
Häufig: Hämorrhagie, thrombembolische und ischämische Ereignisse, periphere Gefässerkrankungen, hypotensive Gefässerkrankungen.
Gelegentlich: Tiefe Beinvenenthrombose, Schock.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Dyspnoe, Pleuraerguss, Pharyngitis, Husten, Anschwellung und Entzündung der Nasenschleimhaut.
Gelegentlich: Atemversagen, Lungeninfiltrate, Asthma.
Selten: akutes Atemnotsyndrom.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhoe (17%), Übelkeit (11%).
Häufig: Gastrointestinale Zeichen und Symptome, gastrointestinaler Entzündungszustand, gastrointestinale Ulzeration und Perforation, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt, Stomatitis und Ulzeration, Aszites, Erbrechen, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen, dyspeptische Zeichen und Symptome, Obstipation, Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, lockerer Stuhl.
Gelegentlich: Ileus paralyticus, Peritonitis, akute und chronische Pankreatitis, erhöhte Amylasewerte, gastroösophagealer Reflux, beeinträchtigte Magenentleerung.
Selten: Subileus, Pankreaspseudozyste.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Anormale Leberfunktionstests, Cholestase und Ikterus, hepatozelluläre Beschädigung und Hepatitis, Cholangitis.
Selten: Trombose der Leberarterie, Verschlusskrankheit der Lebervenen.
Sehr selten: Leberversagen, Gallengangstenose.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Pruritus, Exanthem, Alopezie, Akne, verstärktes Schwitzen.
Gelegentlich: Dermatitis, Photosensibilität.
Selten: Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom).
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie, Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Rückenschmerzen.
Gelegentlich: Gelenkerkrankungen.
Selten: Abnahme der Beweglichkeit.
Erkrankungen der Nieren- und Harnwege
Sehr häufig: Nierenfunktionsstörung (31%).
Häufig: Oligurie, Niereninsuffizienz, Tubulusnekrose, toxische Nephropathie, akute Niereninsuffizienz, Harnanomalien, Blasen- und Harnröhrensymptome.
Gelegentlich: Anurie, hämolytisch-urämisches Syndrom.
Sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Zystitis.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Dysmenorrhö und Gebärmutterblutung.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie, Fieber, Ödeme, Schmerzen und Beschwerden, erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur, Gewichtszunahme.
Gelegentlich: Multiples Organversagen, grippeartige Erkrankung, Temperaturintoleranz, Zitterigkeit, Krankheitsgefühl, Druckgefühl in der Brust, erhöhte Laktatdehydrogenasekonzentration im Blut, Gewichtsverlust.
Selten: Durst, Sturz, Beklemmung in der Brust, Ulkus.
Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Häufig: Primäre Funktionsstörung des Transplantats.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Schmerz in den Extremitäten wurde in einer Reihe von veröffentlichten Fallberichten als Teil des Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerz-Syndroms (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome/CIPS) beschrieben. Dies stellt sich typischerweise als bilateraler und symmetrischer, schwerer, aufsteigender Schmerz in den unteren Extremitäten dar und kann mit supra-therapeutischen Tacrolimus-Spiegeln in Verbindung gebracht werden. Das Syndrom kann auf eine Reduktion der Dosierung von Tacrolimus ansprechen. In einigen Fällen musste auf eine alternative Immunsuppression umgestellt werden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungBisher liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Es wurde über mehrere Fälle berichtet, in denen Tacrolimus versehentlich in zu hohen Dosen eingenommen wurde. Dabei wurden unter anderem folgende Symptome beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie und erhöhte Blut-Harnstoff-Stickstoff-, Serumkreatinin- und Alaninaminotransferasespiegel.
Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sind allgemein unterstützende Massnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.
Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Bei einzelnen Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Blutkonzentrationen konnten mittels Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration toxische Tacrolimusspiegel gesenkt werden. Im Falle einer oralen Intoxikation können eine Magenspülung und/oder die Einnahme von adsorbierenden Mitteln (z.B. Aktivkohle) von Nutzen sein, wenn sie kurz nach der Überdosierung zum Einsatz kommen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L04AD02
Pharmakotherapeutische Gruppe: Calcineurin-Inhibitoren
Wirkungsmechanismus
Auf molekularer Ebene dürften die Wirkungen von Tacrolimus durch seine Bindung an ein zytosolisches Protein (FKBP12) vermittelt werden, das für die Anreicherung der Substanz im Zellinnern verantwortlich ist. Der Komplex aus FKBP12 und Tacrolimus geht mit Calcineurin eine spezifische und kompetitive Bindung ein und inhibiert Calcineurin. Dies führt zu einer calciumabhängigen Hemmung von Signaltransduktionswegen in der T-Zelle und verhindert damit die Transkription einer bestimmten Reihe von Lymphokin-Genen.
Pharmakodynamik
Tacrolimus hemmt speziell die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, die für die Transplantatabstossung in erster Linie verantwortlich sind. Tacrolimus unterdrückt die Aktivierung der T-Zellen und die von den T-Helferzellen abhängige Proliferation der B-Zellen, ferner die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, Interleukin-3 und γ-Interferon) sowie die Expression des Interleukin-2-Rezeptors.
Klinische Wirksamkeit
Tacrolimus ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, dessen Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden konnte.
PharmakokinetikAbsorption
Studien beim Menschen zeigten, dass Tacrolimus aus dem gesamten Magen-Darm-Trakt resorbiert wird. Verfügbares Tacrolimus wird im Allgemeinen rasch resorbiert.
Modigraf-Granulat ist eine schnellfreisetzende Tacrolimus-Formulierung zur zweimal täglichen Gabe. Nach oraler Gabe von Modigraf-Granulat werden maximale Blutspiegelkonzentrationen (Cmax) von Tacrolimus durchschnittlich nach 2 bis 2,5 Stunden erreicht.
Die Resorption von Tacrolimus ist unterschiedlich. Ergebnisse einer Single-Dose-Bioäquivalenzstudie an gesunden erwachsenen Freiwilligen zeigte, dass Modigraf-Granulat eine ungefähr 20% höhere Bioverfügbarkeit verglichen mit Prograf-Kapseln aufwies. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von oral gegebenem Tacrolimus (untersucht mit der Prograf-Kapsel-Formulierung) liegt im Bereich von 20-25% (individueller Schwankungsbereich bei erwachsenen Patienten 6-43%, bei Kindern nach Nierentransplantation 3-77%). Die orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus war nach Gabe im Anschluss an eine Mahlzeit verringert.
Der Gallefluss hat keinen Einfluss auf die Resorption von Tacrolimus, sodass die Behandlung mit oralem Modigraf-Granulat begonnen werden kann.
Bei einigen Patienten scheint Tacrolimus kontinuierlich über einen verlängerten Zeitraum resorbiert zu werden, woraus ein relativ flaches Resorptionsprofil resultiert.
Rate und Ausmass der Resorption von Tacrolimus ist in nüchternem Zustand am grössten. Die gleichzeitige Nahrungsmittelaufnahme senkt sowohl Rate als auch Ausmass der Resorption von Tacrolimus; dieser Effekt ist besonders ausgeprägt nach einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt. Die Auswirkung eines kohlehydratreichen Essens ist weniger ausgeprägt.
Bei stabilen Lebertransplantationspatienten war die orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus bei Gabe nach einer Mahlzeit mit moderatem Fettgehalt (34% der Kalorien) reduziert. Es ergaben sich im Vollblut Reduktionen bei AUC (27%) und Cmax (50%) sowie ein Anstieg bei tmax (173%).
In einer Studie an stabilen Nierentransplantationspatienten, bei denen Tacrolimus direkt nach einem Standard-Kontinentalfrühstück gegeben wurde, war der Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit weniger ausgeprägt. Es ergaben sich im Vollblut Reduktionen bei AUC (2 bis 12%) und bei Cmax (15 bis 38%) sowie ein Anstieg bei tmax (38 bis 80%).
Im Steady State besteht eine Korrelation zwischen AUC und den Talspiegeln von Modigraf im Vollblut. Daher liefert die Überwachung der Talspiegel im Vollblut gute Schätzwerte für die systemische Exposition.
Distribution
Beim Menschen kann die Disposition von Tacrolimus nach einer intravenösen Infusion durch ein 2-Phasen-Modell beschrieben werden. Im systemischen Kreislauf wird Tacrolimus in hohem Masse an Erythrozyten gebunden, sodass das Vollblut- zu Plasma-Konzentrationsverhältnis ca. 20:1 beträgt. Im Plasma wird Tacrolimus grösstenteils (> 98,8%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Serumalbumin und α-1-saures Glykoprotein.
Tacrolimus wird im Organismus weitgehend verteilt. Im Steady State beträgt das auf die Plasmaspiegel bezogene Verteilungsvolumen ca. 1'300 l (bei gesunden Probanden). Das auf der Grundlage von Vollblutkonzentrationen berechnete Verteilungsvolumen beträgt im Durchschnitt 47,6 l.
Metabolismus
Tacrolimus wird weitgehend in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch Cytochrom P450-3A4 (CYP3A4) und durch Cytochrom P450-3A5 (CYP3A5). Ferner unterliegt Tacrolimus in der Darmwand einer Metabolisierung. Es konnten mehrere Metabolite nachgewiesen werden, von denen in vitro nur einer eine mit dem Effekt von Tacrolimus vergleichbare immunsuppressive Aktivität aufweist. Die anderen Metabolite verursachen nur eine schwache oder keine Immunsuppression. Im systemischen Kreislauf liegt nur ein inaktiver Metabolite in geringen Konzentrationen vor. Demnach leisten die Metabolite keinen Beitrag zur pharmakologischen Wirkung von Tacrolimus.
Elimination
Tacrolimus ist eine Substanz mit einer niedrigen Clearance. Bei gesunden Probanden beträgt die durchschnittliche Gesamtkörper-Clearance, die über Vollblutkonzentrationen ermittelt wurde, 2,25 l/h. Bei erwachsenen Leber-, Nieren- und Herztransplantationspatienten wurden Werte von 4,1 l/h, 6,7 l/h bzw. 3,9 l/h ermittelt. Faktoren wie ein niedriger Hämatokritwert und geringe Proteinkonzentrationen, die zu einer Zunahme der ungebundenen Fraktion von Tacrolimus führen, oder eine durch Behandlung mit Kortikosteroiden herbeigeführte Verstärkung des Metabolismus sollen für die nach der Transplantation beobachteten höheren Clearance-Raten verantwortlich sein.
Tacrolimus hat eine lange und von Fall zu Fall unterschiedliche Halbwertzeit. Bei gesunden Probanden betrug die durchschnittliche Halbwertzeit im Vollblut ca. 43 Stunden. Bei erwachsenen und pädiatrischen Lebertransplantationspatienten lag sie im Durchschnitt bei 11,7 Stunden bzw. 12,4 Stunden, im Vergleich zu 15,6 Stunden bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten. Erhöhte Clearance-Raten tragen zur kürzeren Halbwertzeit bei Transplantatempfängern bei. Sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Gabe von 14C-markiertem Tacrolimus wurde der grösste Teil der Radioaktivität in den Fäzes ausgeschieden. Ca. 2% der Radioaktivität wurden im Urin eliminiert. Der Anteil von unverändertem Tacrolimus im Urin und in den Fäzes lag unter 1%. Dies lässt darauf schliessen, dass Tacrolimus vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert wird, wobei die Ausscheidung hauptsächlich über die Galle erfolgt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Bei pädiatrischen Lebertransplantationspatienten beträgt die durchschnittliche orale Bioverfügbarkeit von Tacrolimus (untersucht an Modigraf-Granulat) 26% ± 23% (individuelle Schwankungsbreite bei pädiatrischen Lebertransplantationspatienten 4–80%). Daten zur oralen Bioverfügbarkeit von Modigraf bei anderen Indikationen sind nicht verfügbar.
Nach oraler Gabe (0,30 mg/kg/Tag) an pädiatrischen Lebertransplantationspatienten wurden Steady-State-Konzentrationen von Tacrolimus innerhalb von 3 Tagen bei der Mehrheit der Patienten erreicht. Bei pädiatrischen Leber- und Nierentransplantationspatienten wurden für die Gesamtkörper-Clearance Werte von 2,3 ± 1,2 ml/min/kg bzw. 2,1 ± 0,6 ml/min/kg gemessen. In wenigen klinischen Untersuchungen an pädiatrischen Patienten, speziell bei Kleinkindern, wurde eine hohe altersabhängige Variabilität von Gesamtkörper-Clearance und Halbwertzeit festgestellt.
Die Halbwertzeit bei pädiatrischen Transplantationspatienten liegt durchschnittlich bei 12 Stunden.
Präklinische DatenSicherheitspharmakologie
Bei der Ratte und beim Pavian konnte in Toxizitätsstudien nachgewiesen werden, dass Nieren und Pankreas die wichtigsten toxikologischen Zielorgane von Tacrolimus sind. Bei der Ratte verursachte Tacrolimus toxische Wirkungen auf das Nervensystem und die Augen. Beim Kaninchen kam es nach intravenöser Gabe von Tacrolimus zu reversiblen kardiotoxischen Effekten.
Wenn Tacrolimus intravenös als schnelle Infusion/Bolus Injektion mit einer Dosis von
0,1-1,0 mg/kg verabreicht wird, wurden QTc-Verlängerungen in einigen Tierarten beobachtet. Spitzen-Blutkonzentrationen, die mit diesen Dosen erreicht wurden, lagen über 150 ng/ml; dies ist mehr als 6 mal höher als die mittleren Spitzenkonzentrationen, die mit Modigraf in der klinischen Transplantation beobachtet wurden.
Mutagenität
Die in vitro- und in vivo-Mutagenitätstests zeigen keine Anzeichen einer mutagenen Wirkung von Tacrolimus.
Karzinogenität
In Untersuchungen zur Karzinogenität zeigten die höchsten tolerierten Dosen von 2,5–5 mg/kg Tacrolimus kein karzinogenes Potenzial.
Reproduktionstoxizität
Bei Ratte und Kaninchen war nur nach Gabe von Dosen, die beim Muttertier eine signifikante Toxizität aufwiesen (3,2 bzw. 1,0 mg/kg/Tag), eine embryofetale Toxizität zu beobachten. Bei diesen Dosen wurde auch die Fortpflanzungsfunktion der weiblichen Tiere einschliesslich der Geburt beeinträchtigt. Geburtsgewicht, Lebensfähigkeit und Wachstum der Jungen war nach Gabe toxischer Dosen verringert.
Die Fertilität männlicher Ratten wurde durch eine verminderte Anzahl und eine verminderte Motilität der Spermien beeinträchtigt.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Tacrolimus ist nicht kompatibel mit PVC (Polyvinylchlorid). Geräte zur Herstellung und Anwendung der Suspension, z.B. Trinkgefässe, Tassen oder Sonden dürfen kein PVC enthalten.
Haltbarkeit
Ungeöffnet darf Modigraf bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichnetem Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach Herstellung sollte die Suspension sofort verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Aufgrund der immunsuppressiven Wirkungen von Tacrolimus sollte während der Zubereitung das Einatmen oder der direkte Kontakt der Haut oder Schleimhäute mit den in Tacrolimus-Produkten enthaltenen Formulierungen zur Injektion, als Pulver oder als Granulat vermieden werden. Im Falle eines solchen Kontakts, sollte die Haut gewaschen und die betroffenen Augen sollten gespült werden.
Zulassungsnummer66276 (Swissmedic).
PackungenMODIGRAF 0,2 mg, Faltschachtel mit 50 Beuteln (A)
MODIGRAF 1 mg, Faltschachtel mit 50 Beuteln (A)
ZulassungsinhaberinAstellas Pharma AG, 8304 Wallisellen
Stand der InformationNovember 2022
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