Zusammensetzung

Wirkstoffe
Carmustinum.
Hilfsstoffe
Lösungsmittel:
Wasserfreies Ethanol (3 ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

BiCNU ist als Einzelsubstanz oder in etablierten Kombinationen mit anderen zugelassenen Chemotherapeutika bei folgenden Erkrankungen indiziert:
·Salvage-Therapie bei rezidivierenden Grad III- und IV-Gliomen wie anaplastischens Oligodendrogliom, Glioblastom, Ependymom und anaplastisches Astrozytom.
·Morbus Hodgkin – als Teil eines myeloablativen Konditionierungsschemas mit nachfolgender autologer Stammzellentransplantation bei Patienten mit rezidivierender, refraktärer Erkrankung.
·Non-Hodgkin-Lymphome – als Teil eines myeloablativen Konditionierungsschemas mit nachfolgender Stammzellentransplantation bei Patienten mit aggressiver, refraktärer Erkrankung.

Dosierung/Anwendung

BiCNU darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Onkologie angewendet werden.
Erwachsene
Hirntumore
Generell hängt die Dosis von der vorangegangenen Chemotherapie und der erwarteten Knochenmarksreserve ab.
Als Monotherapie kann BiCNU wie folgt dosiert werden: 80 mg/m2 intravenös an Tag 1 bis Tag 3 frühestens alle 6 Wochen. Die Therapiedauer darf 4 Zyklen bei Grad III-Gliomen und maximal 6 Zyklen bei Grad IV-Gliomen nicht überschreiten. Die Behandlung sollte abgebrochen werden bei Tumorprogredienz oder bei Auftreten einer protrahierten Myelosuppression.
Eine kumulative Dosis von 1440 mg/m2 sollte nicht überschritten werden wegen des hohen Risikos einer Lungentoxizität.
Für die aktuellen Dosierungschemata bei Erwachsenen soll die Literatur konsultiert werden. Die Carmustindosis ist sowohl bei Mono- als auch bei Kombinationstherapie mit anderen myelosuppressiv wirkenden Arzneimitteln dem individuellen hämatologischen Befund anzupassen.
Der nächste Zyklus mit BiCNU darf erst begonnen werden, wenn sich Blutwerte wieder annähernd normalisiert haben (Thrombozyten >100'000/mm3, Leukozyten >4000/mm3). Dies ist für gewöhnlich nach 4-6 Wochen der Fall. Das Blutbild ist engmaschig zu kontrollieren und weitere Zyklen sollten aufgrund der verzögerten hämatologischen Toxizität frühestens im Abstand von 6 Wochen erfolgen.
Die Dosierung sollte in Abhängigkeit vom Thrombozyten- und Leukozyten-Nadir wie folgt angepasst werden:

Myeloablative Konditionierung
Die empfohlene Dosis von BiCNU im Rahmen von etablierten Kombinationsschemata (wie BEAM oder BEAC oder CBV) zur myeloablativen Konditionierung mit anschliessender Stammzellentransfusion beträgt in der Regel 300 mg/m2 als Einzeldosis. Für die aktuellen Dosierungschemata soll die Literatur konsultiert werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Sicherheit und Wirksamkeit von BiCNU wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Die Anwendung von BiCNU bei Patienten mit Leberinsuffizienz wird nicht empfohlen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Sicherheit und Wirksamkeit von BiCNU wurden bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Da die Carmustin-Metaboliten jedoch primär renal ausgeschieden werden, soll die Dosis in Abhängigkeit von der glomerulären Filtrationsrate reduziert werden. Die Anwendung von BiCNU bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Sicherheit und Wirksamkeit von BiCNU wurden bei älteren Patienten nicht spezifisch untersucht.
Kinder und Jugendliche
Hirntumore
Aufgrund des hohen Risikos einer Lungentoxizität darf BiCNU bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit Hirntumoren nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Myeloablative Konditionierung
Die Dosierung bei Kindern ist mit derjenigen für Erwachsene vergleichbar.
Aufgrund des hohen Risikos einer Lungentoxizität soll BiCNU bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nur unter strengster Indikationsstellung angewendet werden. Die kumulative Dosis darf 300 mg/m2 nicht überschreiten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Art der Anwendung
Nur zur intravenösen Anwendung.
BiCNU wird nach der Rekonstitution mit dem sterilen Lösungsmittel und der Verdünnung mit Wasser für Injektionszwecke als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 1-2 Stunden verabreicht. Eine kürzere Infusionszeit kann zu Brennen und Schmerzen an der Injektionsstelle führen. Die Injektionsstelle ist während der Verabreichung zu überwachen.

Kontraindikationen

·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (Carmustin), anderen Nitrosoharnstoffen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
·Schwere Knochenmarksdepression
·Schwere Nierenfunktionsstörung (Endstadium)
·Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression
Myelosuppression, insbesondere Thrombozytopenie und Leukozytopenie, die zu Blutung und schwerwiegenden Infektionen in bereits gefährdeten Patienten führen kann, ist ein häufiger und schwerwiegender toxischer Effekt von BiCNU. Wiederholte Dosen von BiCNU sollten nicht öfter als alle 6 Wochen gegeben werden.
Die Knochenmarktoxizität von BiCNU ist kumulativ. Der Patient soll engmaschig überwacht werden.
Im Rahmen der Behandlung von Grad III- und Grad IV-Gliomen muss die Dosis anhand der Tiefstwerte (Nadir) des hämatologischen Befunds nach der zuletzt verabreichten Dosis angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Lungentoxizität
Lungentoxizität in Form von Lungeninfiltraten und/oder Lungenfibrose wurde bei bis zu 30% der Patienten beobachtet. Sie kann innerhalb von 3 Jahren der Behandlung auftreten und scheint dosisabhängig zu sein, wobei kumulative Dosen über 300 mg/m2 mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für Lungenfibrose assoziiert werden. Zu den Risikofaktoren zählen Rauchen, Atemwegserkrankungen, bestehende radiographische Anomalitäten, sequenzielle oder gleichzeitige Thoraxbestrahlung sowie die Kombination mit anderen Wirkstoffen, die Lungenschäden hervorrufen können.
Es wurden auch Fälle von sehr verzögerter Lungenfibrose (bis 17 Jahre nach der Behandlung) beschrieben. Ein Langzeit-Follow-up bei 17 Patienten, die in der Kindheit Hirntumore überlebt hatten, zeigte, dass acht von diesen (47%) an Lungenfibrose starben. Zwei von diesen acht Todesfällen traten innerhalb der ersten 3 Jahre der Behandlung und sechs Fälle 8-13 Jahre nach der Behandlung auf. Das mediane Alter der verstorbenen Patienten betrug bei der Behandlung 2,5 Jahre (Spanne: 1-12 Jahre), das mediane Alter der Langzeitüberlebenden betrug bei der Behandlung 10 Jahre (5-16 Jahre). Alle fünf Patienten, die zum Zeitpunkt der Behandlung jünger als 5 Jahre waren, verstarben an Lungenfibrose. In dieser Studie hatten weder die Dosis von BiCNU noch eine zusätzliche Vincristin-Gabe oder spinale Bestrahlung Einfluss auf den tödlichen Ausgang. Bei allen überlebenden Patienten, die für ein Follow-up zur Verfügung standen, wurde Lungenfibrose festgestellt. Die Anwendung von BiCNU bei jungen Patienten mit Hirntumoren wird wegen des extrem hohen Risikos einer Lungentoxizität nicht empfohlen.
Sekundäre Neoplasmen
BiCNU kann aufgrund seines karzinogenen Potentials zu sekundären Neoplasmen wie akute Leukämie oder Knochenmarksdysplasie führen (siehe «unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»).
Weitere Hinweise
Da das emetogene Potential von Carmustin hoch ist (Häufigkeit von Erbrechen ohne antiemetische Prophylaxe: >90% bei Dosen >250 mg/m2, 60-90% bei Dosen ≤250 mg/m2), wird eine adäquate antiemetische Prophylaxe empfohlen. Übelkeit und Erbrechen sind dosisabhängig, treten meist innerhalb von 2 Stunden nach der Infusion ein und klingen gewöhnlich nach 4-6 Stunden ab.
BiCNU enthält Alkohol, welches zu Flushing führen kann (siehe «unerwünschte Wirkungen»).
Lokale Weichteiltoxizität infolge einer Extravasation von Carmustin wurde berichtet. Die Infiltration von Carmustin kann Schwellungen, Schmerzen, Erytheme, Brennen und Hautnekrosen verursachen.
Auch die Leber- und Nierenfunktion sollte vor der Behandlung überprüft und während der Therapie regelmässig überwacht werden (siehe Unerwünschte Wirkungen).
Die direkte Verabreichung von Carmustin in die Halsschlagader wird als experimentell angesehen. Sie steht in Verbindung mit einer Augentoxizität.
Hinweis zum Ethanolgehalt
Dieses Arzneimittel enthält nach Rekonstitution 10 Vol.-% Ethanol (Alkohol), d.h. bis zu 4,170 g pro Dosis entsprechend 106 ml Bier, 44 ml Wein pro Dosis.
Gesundheitliches Risiko für Patienten, die unter Alkoholismus leiden.
Ist bei Kindern und Patienten mit erhöhtem Risiko auf Grund einer Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen.
Durch diesen Alkoholgehalt kann die Wirkung anderer Arzneimittel beeinträchtigt werden.
Durch diesen Alkoholgehalt kann die Fahrtüchtigkeit und Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen beeinträchtigt werden.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien mit BiCNU durchgeführt. BiCNU ist ein Substrat von Cytochrom P450 (CYP). Mit Ausnahme von Cimetidin ist der Einfluss von CYP-Inhibitoren und Induktoren auf die Wirkung von BiCNU und seine Metaboliten unbekannt.
Über folgende Interaktionen wurde berichtet:
·Phenytoin – bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin mit Chemotherapeutika muss mit einer abgeschwächten Wirkung von Antiepileptika gerechnet werden.
·Cimetidin – die myelosuppressive Wirkung von Carmustin kann durch Cimetidin verstärkt werden
·Digoxin – die gleichzeitige Anwendung mit Carmustin kann zu einer verzögerten, mässigen Abschwächung der Wirkung von Digoxin führen.
Durch den Ethanolgehalt in BiCNU kann die Wirkung anderer Arzneimittel beeinträchtigt werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Frauen im gebärfähigen Alter sind darüber zu informieren, dass sie nicht schwanger werden dürfen und dass während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden ist.
Männliche Patienten sind anzuweisen, während und mindestens bis zu 6 Monate nach der Behandlung mit Carmustin eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.
Carmustin kann erbgutschädigend wirken und die Embryonalentwicklung und Entwicklung des Fötus beeinträchtigen (siehe auch «Präklinische Daten»). Carmustin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Carmustin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen durchgeführt. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, dass die Ethanolmenge in BiCNU die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen kann.
BiCNU kann Verwirrung, Sehstörungen, Konvulsionen, Schwindelgefühl, Somnolenz und sonstige neurologische unerwünschte Wirkungen hervorrufen. Die Patienten sind anzuweisen, in diesen Fällen nicht zu fahren und keine Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigste und dosislimitierende unerwünschte Wirkung ist die reversible, verzögert einsetzende Myelosuppression, die gewöhnlich nach 4-6 Wochen eintritt und deren Schweregrad dosisabhängig ist. Die myelosuppressive Wirkung von Carmustin ist kumulativ.
Der Tiefstwert der Thrombozyten wird nach 4-5 Wochen, jener der Leukozyten nach 5-6 Wochen nach Therapiebeginn beobachtet. Die Thrombozytopenie ist im Allgemeinen ausgeprägter als die Leukopenie jedoch können beide unerwünschten Wirkungen dosislimitierend sein. Anämie wird ebenfalls beobachtet, ist jedoch meistens weniger ausgeprägt.
In der folgenden Tabelle sind die unerwünschten Wirkungen von BiCNU, welche spontan gemeldet sowie in der Literatur identifiziert wurden, entsprechend ihrer Häufigkeit angegeben: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Das wichtigste Symptom einer Intoxikation ist die Myelosuppression. Ausserdem können folgende schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auftreten: Lebernekrose, interstitielle Pneumonie, Enzephalomyelitis.
Behandlung
Ein spezielles Antidot steht nicht zur Verfügung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01AD01
Wirkungsmechanismus
Carmustin, ein Nitrosoharnstoff, wirkt antineoplastisch und zytotoxisch. Es alkyliert DNA und RNA sowie einige Enzyme und Proteine und hemmt dadurch den Zellstoffwechsel. Carmustin wirkt zellzyklusunspezifisch und auch auf ruhende Zellen zytotoxisch.
Es wird angenommen, dass die antineoplastischen und toxischen Wirkungen von BiCNU durch seine Metaboliten verursacht werden.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption
Keine Angaben.
Distribution
Intravenös verabreichtes Carmustin wird rasch abgebaut. Nach 15 Minuten ist kein intaktes Arzneimittel mehr nachweisbar. Aufgrund der guten Fettlöslichkeit und der fehlenden Ionisierung bei physiologischem pH-Wert passiert BiCNU sehr gut die Blut-Hirn-Schranke. Die Radioaktivität im Liquor liegt um mindestens 50% über dem gleichzeitig im Plasma gemessenen Wert.
Das Verteilvolumen bei Dosierungen von 30-170 mg/m2 betrug ca. 3.25 L/kg und ca. 5.1 L/kg bei Dosierungen von 300-750 mg/m2. Im Plasma ist Carmustin grösstenteils an Proteine gebunden (ca. 78%).
Metabolismus
In-vitro-Studien zeigten, dass Carmustin sowohl über zytoplasmatische Enzyme wie auch in der Leber via P450-Cytochrom und Glutathion-abhängige Enzyme zum Hauptmetaboliten 1,3-bis(2-chloroethyl)-Harnstoff (BCU) denitriert und so inaktiviert wird. Es wird angenommen, dass die antineoplastischen und toxischen Wirkungen von Carmustin durch seine Metaboliten verursacht werden.
Elimination
Die terminale Halbwertszeit beträgt 0.25-0.75 Stunden, ist nichtlinear und dosisabhängig. Carmustin wird primär in Form von Metaboliten zu 60-70% innerhalb von 96 Stunden renal eliminiert. Ca. 10% werden als CO2 ausgeschieden. Der Verbleib der Restmenge ist ungeklärt. Die Plasmaclearance beträgt ca. 56 ml/kg/min bei einer Dosierung 200 mg/m2 und 78 ml/kg/min bei Dosierungen von 300 bis 750 mg/m2.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es liegen keine Daten vor zur Pharmakokinetik von Carmustin bei Kindern, älteren Patienten und Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz vor.

Präklinische Daten

Karzinogenität
Carmustin wirkt bei Ratten und Mäusen in ähnlichen Dosierungen wie sie in der Klinik verwendet werden kanzerogen.
Reproduktionstoxizität
Die Fertilität männlicher Ratten wird herabgesetzt.
Teratogenität
Carmustin wirkt im Tierexperiment (Ratte, Kaninchen) embryotoxisch und teratogen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Zur Haltbarkeit des rekonstruierten Infusionskonzentrates und der verdünnten Infusionslösungen siehe «Hinweise für die Handhabung, Zubereitung der Infusionslösung».
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
BiCNU muss gekühlt (bei 2-8 °C) transportiert und gelagert werden, um eine Zersetzung bis zu dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum zu verhindern.
Das Lyophilisat enthält keine Konservierungsstoffe und ist nur zur einmaligen Anwendung geeignet. In der ungeöffneten Durchstechflasche können physikalische Erscheinungen von spitzen Flocken bis zu einer starren Masse auftreten, ohne dass dabei eine Zersetzung von Carmustin erfolgt. Bei Lagerung von Carmustin bei 27 °C oder höheren Temperaturen kann es zu einer Verflüssigung der Substanz kommen, da Carmustin einen niedrigen Schmelzpunkt (ca. 30.5 °C-32.0 °C) besitzt. Anzeichen des Zerfalls ist ein Ölfilm auf dem Boden der Durchstechflasche. In diesem Fall darf das Arzneimittel nicht mehr verwendet werden. Wenn bei Erhalt des Produkts nicht klar ist, ob es angemessen gekühlt wurde, sind sofort alle Durchstechflaschen im Karton zu kontrollieren. Zur Überprüfung wird die Durchstechflasche in helles Licht gehalten. Carmustin erscheint in kleinen Mengen von trockenen Flocken oder als trockene, starre Masse.
Hinweise für die Handhabung
Zytostatikahinweis
Bei der Handhabung von BiCNU, der Rekonstitution und Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien «Sicherer Umgang mit Zytostatika» zu befolgen.
Zubereitung der Infusionslösung
Wichtiger Hinweis: BiCNU enthält keine Konservierungsstoffe und ist nur zur einmaligen Entnahme bestimmt. Die Rekonstitution und weitere Verdünnungsschritte sind unter aseptischen Bedingungen durchzuführen.
Zur Herstellung des Infusionskonzentrates wird der Durchstechflasche mit BiCNU das beigepackte, sterile Lösungsmittel (3 ml Ethanolum anhydricum) beigefügt und das Pulver vollständig gelöst. Anschliessend wird mit 27 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke auf 30 ml verdünnt. 1 ml dieser Lösung enthält 3.3 mg Carmustin in 10% Ethanol, der pH-Wert beträgt 4.0 bis 6.8. Bei vorschriftsmässiger Rekonstitution entsteht eine klare, farblose bis gelbliche Lösung, die im Kühlschrank (2-8 °C) in einem Glasbehältnis bis zu 24 Stunden stabil ist. Vor der Anwendung ist das Infusionskonzentrat auf Ausfällungen zu kontrollieren. Sind Ausfällungen entstanden, können diese durch Erwärmung der Durchstechflasche auf Raumtemperatur bei leichtem Schütteln wieder aufgelöst werden.
Für die weitere Verdünnung müssen Glas- oder Polypropylenbehälter verwendet werden, da verdünnte Lösungen in PVC-Behältern nicht stabil sind.
Das Infusionskonzentrat wird mit 500 ml steriler 0.9% Natriumchlorid-Lösung oder 5% Glucose-Lösung weiter verdünnt. Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist vor Licht geschützt für 4 Stunden bei Raumtemperatur bzw. für 24 Stunden bei 2-8 °C und weitere 6 Stunden bei Raumtemperatur oder vor Licht geschützt für 48 Stunden bei 2-8 °C und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur stabil.
Aus mikrobiologischen Gründen muss die verdünnte Lösung sofort angewendet werden und wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 1-2 Stunden verabreicht. Bei der Verabreichung von BiCNU über einen kürzeren Zeitraum können starke Schmerzen und Brennen an der Injektionsstelle auftreten.

Zulassungsnummer

66279 (Swissmedic).

Packungen

Packung zu einer Durchstechflasche mit Pulver (Carmustinum 100 mg) und einer Durchstechflasche mit Lösungsmittel (wasserfreies Ethanol 3 ml) [A].

Zulassungsinhaberin

IDEOGEN AG, Freienbach.

Stand der Information

April 2020.